02-09 Marqueurs-tumoraux PDF

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Marqueurs perspectives

tumoraux

actuels

et 1.

Introduction Molécules mystérieuses ? 20ème siècle : protéine de Bence-Jones : marqueur du myélome multiple des os 1935 : phosphatase acide prostatique : 1er marqueur Biologie cellulaire et molécules « remarquables ». Mise en évidence de molécule de régulation, dérégulation. Fin 20ème siècle : grâce au virus de l’hépatite B découverte des anticorps monoclonaux ; αFT (α foetoprotéine) et cancer du foie Nécessité d’évaluation et établissement de recommandation de prescription

2. Plan Cellule maligne et étapes de développement d'un cancer Notion de marqueur tumoral : - Définition, classification - Localisation tumorale et marqueurs associés, fonctions - Dosage, seuil de décision, cinétique Place des marqueurs au cours de la maladie: dépistage, diagnostic, pronostic, surveillance Prédisposition génétique et nouveaux marqueurs

3. Cellule maligne Perte des capacités de régulation, immortelle, multiplication anarchique, « monoclonale » : tumeur à partir d’une seule cellule Hétérogénéité tumorale +++ : morphologie, marqueurs, caryotype, sensibilité au traitement… Malignité croissante : ex : cancer du colon → on part d’une cellule anormale non maligne. Dépistage du cancer du colon : présence de sang dans les selles. Angiogenèse et dissémination : métastases dans d’autres organes.

4. Marqueur tumoral circulant Définition - Molécule exprimée par la tumeur et libérée dans un liquide biologique où sa concentration peut être mesurée. - Marqueur idéal: produit par la seule cellule cancéreuse, détectable avant toute autre méthode (imagerie …) dans un liquide biologique accessible, permettant localisation, évolution, suivi et dépistage. Mais il n'existe pas… - sauf hCG chez l'homme (cancer des testicules), CT (calcitonine) pour cancer thyroïde donc marqueur "associé" au cancer relargué dans un milieu accessible Concentration ≈ reflet de la masse tumorale Dosage par compétition : anticorps anti marqueur + marqueur radioactif, par radio-immunodosage Dosage sandwich: Ac/Ag/Ac → attention à l'effet crochet = trop d'Ac ou trop d'Ag Variabilité biologique : intra individuelle (PSA pou les hommes) ou inter individuelle: CA (carbohydrate) 19-9 Variabilité analytique: - différentes techniques sur le marché: problème du suivi du patient - immun dosages sandwich: écueils (effet crochet, auto AC) - hétérogénéité moléculaire des marqueurs et Ac de dosage - ex: hCG, PSA, CA Réactifs commercialisé Choix du/des marqueur(s) pour une aide au diagnostic Seuil de décision : test discriminant ou non Seuil = compromis

V. Annaix

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Stratégie/ but recherché (voir courbe diapo 7) Sensibilité = aptitude du dosage à détecter tous les malades VP ( vrai positif) Spécificité = aptitude du dosage à ne diagnostiquer que les sujets malades = pourcentage de VN (vrai négatif) chez les sujets sains. Sensibilité Se= % test (+) chez sujet malade

VP (VP+FN)

Se=

Dosage discriminant = 1 Spécificité Sp = % de test (-) chez sujet sain

VN (VN + FP)

Sp=

Construction de la courbe ROC = receiver operating characteristics curve Courbe ROC= Se en fonction (1-Sp) (Voir courbe diapo 8) Classification chimique/ structurale : - Glycoprotéines : sécrétées ou membranaires (et libérées) o Mucines : CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 242, CA 72-4… o Molécules d’adhésion : ACE (protéines embryonnaires [antigène onco-foetaux] / marqueur de cellules matures) (antigène carcino-embryonnaire, production par un gène fœtal réprimé chez l’adulte sain) o Transporteurs : AFP (protéines embryonnaires [antigène onco-foetaux] / marqueur de cellules matures) (α-foetoprotéine, produite par les hépatocytes, les cellules du sac vitelin et du tractus gastro-intestinal fœtaux) - Enzymes o PAP (phosphatase acide prostatique) o PSA (antigène spécifique de prostate = protéase kalicréine hK3) o NSE (Neuron Specific Enolase, produite par les tissus à potentialité neuro-endocrine) o SCC (Squamous Cell Carcinoma antigen) - Hormones ou derives o hCG et chaînes β libres, thyroglobuline, calcitonine, PTH… o Hormones digestives et pancréatiques : gastrine, glucagon, insuline, somatostatine o Hormones hypophysaires et hypothalamiques : LH, GH, ATCH… o Catécholamines et dérivés, 5HIA - Molécules du cytosquelette : Cyfra 21-1… - Marqueurs tumoraux témoignant d’une réaction de l’hôte à l’envahissement tumoral o Enzymes : LDH, γGT, PAL o Ferritine, protéines de l’inflammation, β2 microglobuline o Marqueurs viraux associés - Immunoglobulines monoclonales (myélome) - Glycosaminoglycanes : acide hyaluronique Localisation tumorale et marqueurs associés - Tumeurs digestives

Foie Œsophage Estomac Voies biliaires Pancréas Colon-rectum -

Carcinome Métastase Adénocarcinome Adénocarcinome Adénocarcinome Adénocarcinome Endocrine Adénocarcinome

AFP (ACE) ACE, αFP, CA 19-9, CA 15-3 ACE (SCC) CA 72-4 (CA 19-9) ACE (CA 19-9) CA 19-9 (ACE) Hormones digestives, NSE ACE, CA 19-9

Tumeurs urologiques (Pas de marqueur pour le carcinome rénal, uniquement par imagerie)

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Marqueurs perspectives Prostate Testicule -

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Adénocarcinome Séminome ou non

PSA (PAP) hCG et chaîne β (αFP, ACE)

Adénocarcinome Mucineux Séreux Adénocarcinome Epidermoïde Trophoblastique

CA 15-3, ACE CA 125, (CA 72-4) CA 19-9 (ACE) CA 125, CA 19-9 SCC (ACE) hCG et chaîne β

Adénocarcinome Epidermoïde à petites cellules Epidermoïde Médullaire Différencié

ACE SCC ou Cyfra 21-1 NSE (ACE) SCC ou Cyfra 21-1 Calcitonine Thyroglobuline

Tumeurs gynécologiques

Sein Ovaire Endomètre Utérus (col) Placenta -

tumoraux

Autres

Poumon

Sphère ORL Thyroïde

Marqueur : aussi acteur de la maladie. Exemple de fonctions : - ACE : dérèglement de l’expression et métastase - CA 19-9 : ligand de la E-sélectine - CA 15-3 : gène MUC1, activant oncogènes Ras - Famille HER (ErbB → rôle dans les tumeurs cutanées) : récepteur épidermique humain

5. Place des marqueurs au cours de la maladie Conférences de consensus et recommandations : SOR standards, Option et recommandations de FNCLCC. Dépistage : - Critère OMS : maladi fréquente, problème de santé publique, détectable à un stade préclinique, traitement efficace, test Se-Sp, coût pas trop important. C’est le cas pour le cancer colorectal. - Population générale : illusoire et non justifié - Population à risque : CT pour un cancer familial de la thyroïde, αFP pour une cirrhose post virale. - Dépistage individual : prostate ? Diagnostic : - Diagnostic histologique avec arguments cliniques et para-cliniques - Certains marqueurs tumoraux permettent une indication précise de localisation : catécholamines et neuroblastome, PSA et cancer prostate - D’autres marqueurs tumoraux permettent d’établir un diagnostic : o Thyroïde et calcitonine o Testicule et hCG o αFP et hépatocarcinome chez patient cirrhotique Pronostic : - bilan d’extension (imagerie (très importante) et biologie) - valeur initiale du marqueur (pour le suivi quand il y a le diagnostic)

Localisation Colon/rectum Sein Prostate

Marqueur ACE CA 15-3 PSA

Indication diagnostic Clinique pronostic 0 + 0 + 0 +

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Surveillance ++ ++ +++

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Marqueurs perspectives Ovaire Foie Testicule Thyroïde médullaire

CA 125 AFP hCG Calcitonine

tumoraux 0 + ++ ++

actuels ++ ++ ++ ++

et +++ +++ +++ +++

Cinétique des marqueurs durant le traitement : - modèle mono-compartimental ou bi compartimental - libération résiduelle dépendant de divers facteurs : o type de marqueur o nature du traitement - calendrier des dosages : Nadir (point le plus bas dans le suivi du patient), temps de demi-vie Voir Evaluation biologique sous traitement Cas des cancers de prostate, thyroïde - augmentation = progression, échappement - diminution de +50% = rémission partielle - réponse rapide = meilleur pronostic - dosages mensuels la 1ère année puis tous les 3 à 6 mois Surveillance post thérapeutique = dépistage des récidives + examen clinique - récidive biologique = augmentation réguière (exponentielle) sur 3 dosages consécutifs

6. Conclusion = règles de bonne pratique Concernant les marqueurs tumoraux circulants, faut il : - Doser les marqueurs tumoraux avant traitement ? Oui, valeur de référence - Associer plusieurs marqueurs tumoraux ? Oui (tumeur hétérogène mais généralement non (1 ou 2) - Interpréter isolément un résultant ? NON - Etre suivi dans différents labos ? NON + même technique - Constituer une sérothèque ? Oui (obligation réglementaire, un an) - Un rappel des valeurs antérieures ? Oui

7. Nouveaux et futurs marqueurs Actuellement marqueurs tumoraux = suivi thérapeutique et partiellement détection précoce Futur : pronostic (agressivité de la tumeur) et prédiction de la réponse à une thérapie Donc outre les protéines libérées par la tumeur et les ARN messagers, penser aux auto-anticorps et ADN circulant Marqueur prédictif du processus d’angiogenèse (VEGF) dans le carcinome rénal

8. Marqueurs moléculaires 50% des cancers actuellement curables Découverte de gènes de susceptibilité au cancer : (à ce jour, plus de 70 gènes de prédisposition et pathologies associées) - Syndrome Sein-Ovaire et BRCA1 et BRCA2 : risque à 70 ans de 50-60% au lieu de 12000 ; MMR > 500 Développement de plateformes hospitalières de génétique moléculaire : 29 pour équité d’accès Centres de référence et compétence

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Quels tests ? - Marqueurs d’accès à une thérapie ciblée - Mutations orientant le processus diagnostic : ex : Mutation JAK2 et syndrome myéloprolifératif - Marqueurs de complémentarité de diagnostic : ex : del 1p/19p et tumeurs cérébrales ; clonalité B/T et lymphomes

9. Marqueurs d’accès à une thérapie ciblée Marqueur Translocation de BCR ABL Amplification de HER 2 Mutation de voie KRAS

Maladie LMC/LAL Cancer du sein Cancer colorectal

Mutation de TK de EGFR

Cancer du poumon

Thérapie ciblée (Ac monoclonaux) Imatinib Glivec® Trastuzumab Herceptin® Panitumumab Vectibix® et Cétuximab Erbitux® Gefitinib Iressa®

10. Conclusion Développement de la génomique : carte d’identité des tumeurs à l’aide de puces cytogénétiques à ADN permettant d’identifier des gènes de signature en relation avec le type, le grade et l’évolution. Ex : cancer sein HER2+ et carcinomes hépatocellulaires

Transfert sur quelques cibles bien identifiées.

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