7. Ciclo DE Krebs PDF

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del libro blanco...

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CICLO DE KREBS También llamado ciclo de ácido cítrico o de ácidos tricarboxílicos Acetil coenzima A o acetato activo: Coenzima A – S – Acetilo AcetilCoa -

Intermediario “clave” en el metabolismo oxidativo y en la síntesis de constituyentes de la célula Se forma por descarboxilación del piruvato, o también por oxidación de ácidos grasos y de la cadena carbonada de aminoácidos Es un resto de 2 carbonos utilizado para síntesis de colesterol, ácidos grasos, etc El resto acetilo es oxidado en las células hasta CO2 y H2O a través del ciclo de Krebs, el cual ocurre íntegramente dentro de las mitocondrias Serie de reacciones en la cual se produce oxidación total de restos de acetato

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Actúa como “alimentador” del ciclo e inicia las reacciones combinándose con oxaloacetato, que finalmente se va a recuperar Funciona catalíticamente en la oxidación del resto acetilo a 2 moléculas de CO2

Reacciones del ciclo Formación de ácido cítrico: -

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La condensación del resto de 2 carbonos de acetil coenzima A con oxaloacetato (intermediario dicarboxílico de 4 carbonos) da como resultado citratoes la forma iónica de ácido cítrico, presenta 6 carbonos y 3 grupos carboxilo Enzima: Citrato sintasa Reacción irreversible Citrato sintasa

Oxaloacetato + Acetil-Coa

CITRATO H2O

Formación de isocitrato: -

-

Por isomerización, el citrato se convierte en isocitrato en 2 pasos: 1º se deshidrata a cisaconitato 2º recupera agua y forma isocitrato Enzima: Aconitasa (también actúa como modulador de la actividad génica)

Oxidación de isocitrato: -

El isocitrato se deshidrogena y se convierte en oxalosuccinato Enzima: isocitrato deshidrogenasaes alostérica, y oxidorreductasa que utiliza NAD como coenzima Esta etapa es el principal sitio de regulación del ciclo Hasta aquí los intermediarios formados son compuestos con 3 carboxilos en su molécula Isocitrato deshidrogenasa

Isocitrato

Oxalosuccinato

NADH + H+

NAD+

Descarboxilación de oxalosuccinato: -

Para dar lugar a α-cetoglutarato (+ CO2) Enzima: Isocitrato deshidrogenasa En esta etapa se libera la primera molécula de CO2 y se origina un intermediario dicarboxílico de 5 carbonosVÍA ANFIBÓLICA

Descarboxilación oxidativa de α-cetoglutarato: -

Catalizada por un sistema multienzimático: complejo a α-cetoglutarato deshidrogenasa Productos de la reacción: CO2, NADH, H+, Succinil-CoA Es un resto carboxílico de 4 carbonos unido a coenzima A por enlace de alta energía

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Reacción exergónica y prácticamente irreversible α-cetoglutarato deshidrogenasa

α-cetoglutarato

Succinil-CoA

NAD

NADH + H+

Formación de succinato: -

La Succinil-CoA es convertida en succinato y CoA libres Enzima: Succinato tioquinasa Se requiere GDP (y se obtiene GTP)

GTP + ADP

GDP + ATP Nucleósido difosfato quinasa

Deshidrogenación de succinato: -

El succinato es oxidado a fumarato Enzima: Succinato deshidrogenasa:  Es una flavo proteína con FAD  Es inhibida por oxaloacetato  Está firmemente unida a la membrana de la mitocondria, mientras que el resto de las enzimas que participan en éste ciclo están en la matriz mitocondrial Succinato deshidrogenasa

Succinato

Fumarato

FAD

FADH2

Hidratación de fumarato: -

Por adición de agua, el fumarato se convierte en malato Enzima: Fumarato hidratasa o fumarasa

Oxidación de malato: -

El malato pierde 2 H+ y se transforma en oxaloacetato Enzima: Malato deshidrogenasa, dependiente de NAD Reacción endergónica, aunque la continua utilización de oxaloacetato la impulsa hacia la derecha

Oxaloacetato: compuesto inicial y final de la serie de reacciones En una vuelta completa se liberan: 2 moléculas de CO2 y 8 átomos de H+ Pertenecen al oxaloacetato

3 pares son cedidos a NAD+ y 1 par al FAD. En CR éstos 4 pares de H+ forman 4 moléculas de H2O

Ecuación global resultante: Acetil-CoA + 3 NAD+ +FAD + 2 H2O + GDP +Pi2 CO2 + 3 NADH + 3 H+ + FADH2 + CoA + GTP Consideraciones generales: -

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Como los intermediarios del ciclo se regeneran en cada vuelta, esta vía es autocatalítica, ya que provee sus propios sustratos, aunque participan algunos compuestos no intermediarios Las coenzimas NAD+ y FAD que hayan sido reducidas, deben ser reoxidadas. NADH y FADH2 ceden sus equivalentes de reducción a la cadena respiratoria Es una vía metabólica netamente aeróbica

Papel funcional del ciclo de Krebs: -

En este ciclo se degradan hasta CO2 y H2O todos los restos de 2 carbonos del Acetil-Coa Es una vía final común para la oxidación de acetatos activos, así como la cadena respiratoria es vía final común de todos los equivalentes de reducción Existen vías y reacciones encargadas de reponer los intermediarios utilizados con fines anabólicos. Una reacción es:

Piruvato

Piruvato carboxilasa

ATP -

Oxaloacetato

ADP + Pi

La piruvato carboxilasa es activada alostéricamente por Acetil-CoA La acumulación de acetato activo promueve la formación de oxaloacetato y estimula la operación del ciclo A todas estas vías alimentadoras se las llama anapleróticas, y hay reacciones catapleróticas, por ej: la catalizada por fosfoenol piruvato carboxiquinasa que sustrae el oxaloacetato del ciclo

Balance energético del ciclo de Krebs: -

Cada par de H+ transferidos a partir de NAD genera 3 moléculas de ATP, y los que ingresan desde flavoproteínas (FAD) producen 2 ATP Balance total del ciclo por mol de acetato metabolizado:

IsocitratoOxalosuccinato

NADH

3 ATP

αcetoglutaratoSuccinil CoA

NADH

3 ATP

Succinil CoASuccinato

GTP

1 ATP

SuccinatoFumarato

FADH2

2 ATP

MalatoOxaloacetato

NADH

3 ATP

Total por mol de acetato



12 ATP...