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Ácido nicotínico (Niacina) (4-6) Otros sinónimos son Ácido nicotínico y nicotinamida (o niacinamida). Fórmula química: C₆H₅NO₂ Descripción: Es una vitamina hidrosoluble, que actúa en el metabolismo celular como grupo prostético de coenzimas o precursora de ellas. Los precursores dietarios del nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), incluyendo el ácido nicotínico, la nicotinamida, y la nicotinamida ribósido, son colectivamente referidos como niacina o vitamina B3. Estas coenzimas permiten tanto la conversión de carbohidratos en energía, así como el metabolismo de las proteínas y las grasas. Niacina se utiliza para denominar al ácido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico) y a la nicotinamida. En su actividad biológica estos dos compuestos son equivalentes desde el punto de vista cuantitativo y cualitativo porque el organismo puede convertir una sustancia en otra. Ácido nicotínico ↔ Nicotinamida Derivados: Sus derivados, NADH y NAD+, y NADPH y NADP+, son esenciales en el metabolismo energético de la célula y en la reparación del ADN. (6-) Fuentes Fuentes alimenticias. •

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En los alimentos de origen animal la niacinamida (o nicotinamida) se presenta predominantemente como NAD o NADP. o Parte de la NAD ingerida puede almacenarse en el hígado, por lo que el hígado de ternera, de novillo y de cerdo representa una fuente adecuada de esta vitamina y contiene alrededor de 15 mg/100 g. o La carne muscular magra-en particular el músculo cardiaco- posee una concentración elevada de niacina (5-7 mg/100 g). Los cereales enteros contienen 5 mg/100 g pero la mayor parte se elimina durante el refinamiento junto con la capa aleurona. En consecuencia el pan blanco no enriquecido contiene contiene menos de 1 mg de niacina por cada 100 g. o En algunos cereales la niacina se encuentra unida con un complejo de hidratos de carbono (niacina) que a las enzimas les resulta difícil degradar. →El tostado o el tratamiento con soluciones alcalinas libera el NA (ácido nicotínico) de estos complejos. Lo que tiene importancia particular en países en los que el maíz es alimento de consumo generalizado. o En México y en otros países, el maíz es tratado con una solución alcalina de cal, la que libera la niacina y ayuda a prevenir la pelagra; el maíz tratado con cal se usa para la producción de tortillas, un alimento importante en México y América Central. El grano de cereal o cariópside consta de tres grandes partes, cuya proporción varia, según la especie: -Pericarpio 7 a 10%. -Endospermo 80 a 85%.

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-Germen 3 a 8%. ENDOSPERMO. Es el depósito de alimento para la nueva planta. Está compuesto principalmente por carbohidratos y en menos escala por proteínas. Conformado por: *Capa de aleurona. Compuesta por una sola capa de células, a excepción de la avena con dos capas celulares, la cebada que tiene de dos a cuatro capas y el arroz que tiene seis. *Endospermo corneo, constituido por proteínas y gránulos de almidón. *Endospermo vítreo. Compuesto por paredes celulares, gránulos de almidón y proteínas. *Endospermo harinoso. Se encuentra en la parte central del grano, su constitución es similar al endospermo vítreo, con gránulos de almidón más grandes. Granos de café: contienen una concentración elevada de ácido metilnicotínico (trigonelina) y a partir de él se libera NA (ácido nicotínico) durante el tostado, por lo que una taza de café proporciona entre 1 y 2 mg de niacina.

Estructura y morfología de los cereales: http://olimpia.cuautitlan2.unam.mx/semillas/index.php?option=com_content&view=article&id=14&Itemid=18 Cereales: http://www.fao.org/3/w0073s/w0073s0u.htm

Metabolismo La coenzima NAD es sintetizada en el cuerpo a partir de cuatro precursores que son proporcionados en la dieta Ácido nicotínico NA • Nicotinamida (o niacinamida) • Nicotinamida ribósido • Triptófano • y las coenzimas metabólicamente activas: o Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) o Nicotinamida adenina dinucléotido fosfato (NADP)

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Absorción. La absorción del NA y la nicotinamida a concentraciones fisiológicas, se realiza en el intestino delgado por un proceso de difusión facilitada pH dependiente, mediada por un transportador de alta afinidad, independiente de sodio. Intestino delgado • El NAD y el NADP, que son las principales formas de niacina en los alimentos, son previamente hidrolizadas por glucohidrolasas en la mucosa intestinal, para liberar nicotinamida. • Bacterias → separan las coenzimas y convierten parcialmente la nicotinamida en ácido nicotínico. • Células de la mucosa → absorben ácido nicotínico y parte de la nicotinamida en forma activa y cuando las concentraciones aumentan se observa cierto grado de difusión pasiva. • La niacina se transporta en el plasma como ácido nicotínico y nicotinamida, ambas moléculas entran a los tejidos por difusión pasiva. Tejidos: los tejidos activan al ácido nicotínico y nicotinamida, transformándolos en las coenzimas NAD+ (nicotín adenín dinucleótido, forma oxidada) y NADP+ (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma oxidada), que pueden ser alternativamente reducidas a NADH (nicotin adenin dinucleótido, forma reducida) y NADPH (niacín adenosín dinucleótido fosfato, forma reducida).

Hígado En el hígado, además de la síntesis de NAD a partir de ácido nicotínico (NA) y triptófano, se produce una degradación constante de nicotinamida y una resíntesis continua de ácido nicotínico mononucléotido (NMN). Cuando las dosis son bajas casi toda la niacina se convierte de inmediato en NAD en el hígado (efecto de primer paso, o sea conversión cuantitativa durante el pasaje inicial a través del hígado). El hígado regula el metabolismo de NAD a través de su degradación para transformarlo en nicotinamida, que se vierte en la corriente sanguínea para que la puedan utilizar los tejidos o para inactivarse y excretarse sobre todo por vía renal como metilnicotinamida. Los seres humanos pueden almacenar una concentración suficiente de niacina que dura entre 2 y 6 semanas. Biotransformación La siguiente figura ilustra las distintas rutas biosintéticas que conducen a la producción de Nicotinamida adenina dinucleótido NAD+ proveniente de varios precursores dietarios. Rutas: Hay tres vías que conducen a la síntesis de NAD. 1. Nicotinamida y Nicotinamida ribósido → sintetizan NAD+ a través de dos reacciones enzimáticas, requiere 5fosforribosil-1-difosfato (PRPP) y ATP. (ÓRGANOS PERIFÉRICOS). 1. Ácido nicotínico → sintetiza NAD+ por la ruta de Preiss-Handler (que incluye tres pasos). requiere 5fosforribosil-1-difosfato (PRPP), glutamina y ATP. 2. La tercera vía es independiente de la niacina. Triptófano → sintetiza NAD+ a través de la vía de quinurenina (es la ruta biosintética más larga del NAD+), el catabolismo del triptófano a través de la quinurenina produce ácido quinolínico, el cual es convertido a ácido nicotínico mononucleótido (NMN), un intermedio en el metabolismo del NAD+. Y entonces el Ácido Nicotínico Mononucleótido se va a la ruta de Preiss-Handler para sintetizar NAD+, cuando reacciona con glutamato y ATP. Esta vía solo es importante en el hígado y los riñones, mientras que los órganos periférifos utilizan nicotinamida de manera preferencial para esta síntesis.

La síntesis de niacina a partir de triptófano depende de enzimas que requieren de Piridoxina o vitamina B6 y riboflavina o vitamina B2, así como de una enzima que contiene un grupo hemo (hierro). Se ha determinado que un consumo bajo de las vitaminas B6 y B1, y alto de proteínas, puede afectar negativamente la conversión de triptófano a niacina. En promedio 60 mg de L-triptófano pueden convertirse en la misma cantidad de NAD (que equivale a 1 mg de nicotinamida). Esta es la razón por la que se comenzó a utilizar el término equivalentes de niacina. Si se tiene en cuenta esta equivalencia, la niacina podría no considerarse una vitamina en forma obligatoria. Sin embargo, solo se vuelve no esencial cuando aumenta la concentración de triptófano en el organismo. Funciones bioquímicas. NAD como una coenzima en las reacciones de transferencia de electrones

Los organismos vivos derivan la mayoría de su energía de reacciones redox, procesos que involucran la transferencia de electrones. Mas de 400 enzimas requieren las coenzimas de niacina, NAD y NADP, principalmente para aceptar o donar electrones para las reacciones redox. NAD funciona más frecuentemente en reacciones productoras de energía que involucran la degradación (catabolismo) de carbohidratos, grasas, proteínas, y alcohol. Mientras que NADP generalmente sirve en las reacciones biosintéticas (anabolismo), como en la síntesis de ácidos grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol, ácidos biliares y hormonas esteroides), y como bloques de construcción de otras macromoléculas. NADP es también esencial para la regeneración de componentes de la detoxificación y de sistemas antioxidantes. Para soportar estas funciones, la célula mantiene NAD en un estado ampliamente oxidado (NAD+) para que sirva como un agente oxidante en las reacciones catabólicas, mientras que NADP se mantiene en gran medida en un estado reducido (NADPH) para donar fácilmente electrones para los procesos celulares reductivos. Requerimiento La ingesta proteica mínima recomendada de 60 g en una dieta de 200 g de calorías proporciona casi 10 mg de niacina. Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Niacina Etapa de la Vida Infantes

Edad 0-6 meses

Machos (mg EN*/día) 2 (IA)

Hembras (mg EN/día) 2 (IA)

7-12 meses

4 (IA)

4 (IA)

Niños

1-3 años

6

6

Niños

4-8 años

8

8

Niños

9-13 años

12

12

Adolescentes

14-18 años

16

14

19 años y más

16

14

Embarazo

Todas las edades

-

18

Período de lactancia

Todas las edades

-

17

Infantes

Adultos

*EN, equivalentes de niacina: 1 mg de EN = 60 mg de triptófano = 1 mg de niacina Tratamiento Pelagra: 50-100 mg/dosis 3 veces al día. USO CLÍNICO: Suplemento nutricional en situaciones carenciales (ie: Pelagra) de vitaminas en mayores de 12-14 años (dependiendo del complejo polivitamínico empleado). Suplementos: los suplementos de niacina están disponibles como nicotinamida o ácido nicotínico. • •

La nicotinamida es la forma de la niacina típicamente usada en suplementos nutricionales y en la fortificación de alimentos. El ácido nicotínico está disponible sin receta y con una prescripción como un agente reductor del colesterol. o El NA para su uso anti-hiperlipidémico existe en tres formulaciones:

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Ácido nicotínico de liberación inmediata (cristalino), tiempo de absorción de 1-2 hrs. Ácido nicotínico de liberación extendida, tiempo de absorción de 8-12 hrs. Ácido nicotínico de liberación sostenida, tiempo de absorción de >12 hrs.

Tratamiento Hiperlipidemia •

Se han descrito en la bibliografía dosis de 100-250 mg/día dividido en 3 tomas junto con alimentos; aumentar semanalmente en 100 mg/día o cada 2-3 semanas en 250 mg/día según tolerancia individual. Dosis máxima: 10 mg/Kg/día.

En el tratamiento de la hiperlipidemia debido a que reduce las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) la niacina puede usarse en combinación con lovastatina o quelantes de sales biliares en el tratamiento de hiperlipidemias en pacientes que no responden a la monoterapia (E: off-abel) Este medicamento está disponible en formas de liberación inmediata (Cristalino) y en formas de liberación sostenida (Niacor® y Niaspan®). Su mecanismo de acción consiste en inhibir la producción hepática de VLDL y por ende de su metabolito LDL (fase de metabolismo endógeno), además incrementa el HDL hasta en un 30-35% ya que reduce la transferencia de colesterol del HDL al VDLD y disminuye el aclaramiento de HDL (disminuye el catabolismo hepático de la Apo A1). El incremento en HDL provoca que aumente el transporte inverso del colesterol (3,5). Estos fármacos también inhiben la síntesis y esterificación de ácidos grasos con lo cual se disminuye la producción de triglicéridos, además estimulan la LPL (lipoprotein-lipasa) con lo que aumenta el aclaramiento de triglicéridos desde los quilomicrones y las VLDL de tal forma que modifican el metabolismo endógeno y exógeno de los lípidos (3). De todos los hipolipemiantes este es el que más aumenta el HLD (5), además disminuye el VLDL en 20% y el LDL en 10-15%. El efecto de aumento de HDL se obtiene a dosis bajas de 1-1.5 g/día, mientras que para obtener el efecto reductor de LDL se necesitan dosis de hasta 3 g/día. El uso del Ácido Nicotínico es frecuentemente limitado por pobre tolerabilidad, aproximadamente un 40 % suspende el medicamento a causa de los efectos adversos; puede provocar enrojecimiento súbito de cara y cuello (principalmente con el Ácido Nicotínico Cristalino) (20) que puede disminuir con el uso de aspirina o ibuprofeno concomitantemente (síntomas mediados por prostaglandinas), además puede producir elevación de transaminasas (es mandatorio chequearlas periódicamente) náuseas, prurito y parestesias. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la niacina, enfermedad hepática grave, úlcera péptica, hipotensión PRECAUCIONES: • • •

Su administración puede elevar los niveles de ácido úrico por lo que no se recomienda administrar a pacientes con gota. Administrar con precaución a pacientes con enfermedades de la vesícula biliar, diabetes, isquemia miocárdica o insuficiencia renal. Puede alargar el tiempo de protrombina, monitorizar coagulación

EFECTOS SECUNDARIOS: No hay información de pacientes pediátricos. La información disponible corresponde a adultos. •Rubor, hipotensión,taquicardia, reacciones vasovagales, arritmia, edema. •Sensación vertiginosa, cefaleas, insomnio. •Prurito, acantosis nigricans (reversible) , xerodermia, exantema, urticaria. •Naúseas, vómitos, pirosis, diarrea, anorexia. •Hiperuricemia, hiperglucemia. •Alteraciones de la función hepática. •Astenia, mialgias. •Visión borrosa.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Inhibe los efectos uricosúricos del probenecid y la sulfinpirazona. Puede incrementar el efecto vasodilatador e hipotensión postural asociado a fármacos hipotensores. Su uso junto a inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede provocar rabdomiolisis y miopatías. Deficiencia Exceso de Niacina: La ingesta de altas dosis de niacina, produce un bloqueo o disminución de la lipólisis en el tejido adiposo, alterando así los niveles de lípidos en sangre. Pelagra: A la última etapa de la deficiencia severa de niacina se conoce como pelagra. La pelagra clásica solo se desarrolla cuando la deficiencia de niacina se combina con una deficiencia de triptófano, sobre todo como consecuencia de una desnutrición calórico-proteica generalizada. El consumo excesivo de maíz exacerba esta enfermedad debido al patrón de aminoácidos que componen este alimento. Causas Los primeros registros de pelagra ocurrieron luego del cultivo generalizado de maíz en Europa en 1700. •

La enfermedad es generalmente asociada con las clases sociales más pobres en la cuales el alimento básico principal consistía en cereales como el maíz o el sorgo.

La pelagra también fue común en el sur de los Estados Unidos durante los inicios del año 1900, donde el ingreso era bajo y los productos de maíz eran un alimento básico importante. •

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Curiosamente, la pelagra no era conocida en México, donde el maíz era también un alimento básico importante y mucha de la población era también pobre. De hecho, si el maíz contiene cantidades considerables de niacina, esta se encuentra presente en una forma ligada que no está nutricionalmente disponible para los seres humanos. La preparación tradicional de tortillas de maíz en México involucra remojar el maíz en una solución de cal (óxido de calcio) antes de cocinarlo. Calentar el maíz en una solución alcalina produce la liberación de la niacina ligada, aumentando así su biodisponibilidad. La epidemia de pelagra fue también desconocida por los nativos americanos quienes consumían maíz inmaduro que contiene predominantemente niacina desligada (biodisponible).

La deficiencia de niacina o pelagra pueden resultar de la ingesta dietaría inadecuada de precursores de NAD, incluyendo triptófano. •

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La deficiencia de niacina — frecuentemente asociada con la malnutrición — se observa en la población sin hogar, en individuos que sufren de anorexia nerviosa u obesidad, y en consumidores de dietas altas en maíz y pobres en proteína animal. Deficiencias de otras vitaminas del complejo B (piridoxina y riboflavina) y algunos minerales traza pueden agravar la deficiencia de niacina. Trastornos de malabsorción que pueden conducir a la pelagra incluyen la enfermedad de Crohn y megaduodeno. Pacientes con la enfermedad de Hartnup, que es un trastorno hereditario que resulta en una absorción defectuosa de triptófano, han desarrollado pelagra (véase Trastornos genéticos sensibles a la niacina). El síndrome carcinoide, una condición de aumento de la secreción de serotonina y otras catecolaminas por tumores carcinoides, puede también resultar en pelagra debido al incremento en la utilización de triptófano para la serotonina en lugar de la síntesis de niacina. Además, el tratamiento prolongado con el fármaco anti-tuberculosis isoniacida ha resultado en deficiencia de niacina. Otros agentes farmacéuticos, incluyendo las drogas inmunosupresoras azatioprina (Imuran) y 6mercaptopurina, el fármaco contra el cáncer 5-fluorouracilo (5-FU, Adrucil), y levodopa/carbidopa (Sinemet; dos

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fármacos dados a personas con la enfermedad de Parkinson) son conocidos por incrementar la dependencia en la niacina dietaría al interferir con la vía triptófano-quinurenina-niacina (35). Finalmente, otras poblaciones en riesgo de una deficiencia de niacina incluyen pacientes en diálisis, pacientes con cáncer, individuos que sufren de alcoholismo crónico, y personas con VIH (véase VIH/SIDA abajo). Además, la ingesta crónica de alcohol puede llevar a una deficiencia de niacina severa a través de la reducción de la ingesta de niacina dietaría y al interferir con la conversión de triptófano-a-NAD.

Síntomas de la deficiencia Los síntomas más comunes de la deficiencia de niacina involucran a la piel, al sistema digestivo, y al sistema nervioso. Los síntomas de pelagra son comúnmente referidos como a las tres D: dermatitis sensible al sol, diarrea, y demencia. Una cuarta D, deceso, ocurre si la pelagra no es tratada. •

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En la piel, un sarpullido de pigmentación oscura, grueso y escamoso, se desarrolla simétricamente en las áreas expuestas a la luz del sol. De hecho, la palabra "pelagra" deriva de "pelle agra" la expresión italiana para la piel áspera. Los síntomas relacionados al sistema digestivo incluyen inflamación de la boca y lengua ("lengua roja brillante"), vómitos, constipación, dolor abdominal y por último diarrea. Los trastornos gastrointestinales y la diarrea contribuyen a la desnutrición continua de los pacientes. Los síntomas neurológicos incluyen dolor de cabeza, apatía, fatiga, depresión, desorientación, y pérdida de memoria y son más consistentes con delirio que con la demencia descrita históricamente. La presentación de la enfermedad varía en apariencia ya que la triada clásica raramente se presenta en su totalidad. La ausencia de la dermatitis, por ejemplo, es conocida como pelagra sinusoidal pelagra.

Tratamiento Para tratar la pelagra, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda administrar nicotinamida para prevenir el enrojecimiento comúnmente causado por el ácido nicotínico (véase Seguridad). Los lineamientos del tratamiento sugieren usar 300 mg/día de nicotinamida oral en dosis divididas, o 100 mg/día administrados parenteralmente en dosis divididas, por tres a cuatro semanas. Debido a que los pa...