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Resumen Completo de Acondroplasia (Enfoque Diagnostico y Terapéutico, Orientaciones Clínica, Tratamiento, Flujogramas, Metas)...

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ACONDROPLASIA I.

HISTORIA

Se encontró esqueletos acondroplasicos de 7000 y 3000 años de antigüedad en Inglaterra y Estados Unidos. Fue descrita por Jules J. Parrot en 1878 y Pierre Marie en 1900 completo su descripcion. Acondroplasia Proviene del griego a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo. Aunque las personas que padecen de esta anomalía genética si poseen cartílago, Este término se utilizó inicialmente para describir todas las personas con trastornos de enanismo corto con extremidades. Debido a que la acondroplasia es tan común en comparación con otros procesos de estatura pequeña, el t érmino 'enano' se utilizó anteriormente con mayor frecuencia para referirse a una persona con acondroplasia  En la década de los 90 dos grupos descubrieron el gen responsable (Rousseau 1994; Shiang 1994). II.

¿QUÉ ES LA ACONDROPLASIA? La Acondroplasia es un trastorno genético del crecimiento óseo de herencia autosómica dominante. Su incidencia es de 1: 26,000 -1: 28,000 nacimientos por año, este trastorno es causado por una mutación en el gen que codifica al receptor tipo 3 del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR3) en el cromosoma 4, el cual se expresa en los condrocitos de la placa de crecimiento de los huesos; de esta manera afecta la osificación endocondral. En 80% de los pacientes la enfermedad resulta de una manifestación de novo. Los individuos afectados tienen brazos y piernas cortos , una cabeza grande, y rasgos faciales característicos con abombamiento frontal y retrusión del tercio medio facial (anteriormente conocida como hipoplasia del tercio medio facial). La inteligencia y la duración de la vida son por lo general cerca de lo normal, aunque la compresión unión craneocervical aumenta el riesgo de muerte en la infancia. Es la causa más común de Enanismo (baja estatura desproporcionada).

III.

MUTACIÓN La acondroplasia es causada, en el 97% de los casos, por una mutación puntual debida a la sustitución de la Glicina 380 por Arginina en el fragmento transmembranal del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3), aun cuando una mutación menos frecuente que también causa la acondroplasia es la sustitución de la Glicina 375 por Cisteína  El Gen FGFR3 es el único gen en el que se conocen las mutaciones para causar la acondroplasia.

Resumen “ACONDROPLASIA” Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.

Gene

Chromosome Locus

Protein

Locus Specific

HGMD

FGFR3

4p16.3

Fibroblast growth factor receptor 3

FGFR3 @ LOVD

FGFR3

DNA Nucleotide Change

Protein Amino Acid Change

Reference Sequences

c.1138G>A

p.Gly380Arg

NM_000142.4 NP_000133.1

c.1138G>C p.Gly375Cys

IV.

MUTACIÓN DEL NOVÓ

80% de los pacientes resulta de una manifestación de Novo (mutación del Novo). mutaciones nuevas, originadas en uno de los progenitores. (no se relaciona con la herencia de los abuelos y ancestros. Adenina (98%) Guanina

Nucleótido 1138 Citocina (2%)

1138

Sustitución de una arginina por una glicina en la posición 380 de la proteína, Rara mutación que da lugar a una sustitución de la glicina 375 por una cisteína.

Resumen “ACONDROPLASIA” Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.

V.

FGFR3 ‘Fibroblast Growth Factor Receptor 3’

FGFR3 pertenece a una familia de receptores estructuralmente relacionados de quinasas dependientes de tirosina, y codificadas por cuatro genes diferentes que originan múltiples variantes del receptor. VI.

CAUSA DE LA ENFERMEDAD

El resultado de la mutación es una elevada actividad en las señales producidas por el receptor, originando una placa de crecimiento defectuosa, en la cual las células no mantienen su patrón organizado y, finalmente, no completan el proceso de diferenciación, lo que causa un bloqueo en el crecimiento de los huesos. (La mutación p.Gly380Arg resultante en la acondroplasia provoca la activación constitutiva de FGFR3, que es, a través de su inhibición de la proliferación de condrocitos y la diferenciación, un regulador negativo del crecimiento) Las Mu Mutaciones taciones del FGFR FGFR3 3

Aut Autosómica osómica Domin Dominante ante Mut Mutación ación del Novo

Inhibe de forma inapropiada la proliferación de con condrocitos drocitos en la plac placaa de ccrecimiento recimiento

VII.  

  

Causan la activación del FGFR FGFR3 3 con independencia del ligando. lo que conduce a un acortamiento de los huesos largos y a una diferenciación anómala de los demás

HERENCIA Y PENETRANCIA Originan la A co condroplasia ndroplasia Se hereda de forma autosómica dominante. Alrededor del 80% de los individuos con acondroplasia tienen padres con estatura media y tienen acondroplasia como el resultado de una mutación de novo. (en algunos casos favorecida por la edad del padre). Persona con acondroplasia que tiene una pareja reproductiva con estatura promedio tiene un riesgo del 50% en cada embarazo de tener un niño con acondroplasia. Cuando ambos padres tienen la enfermedad, el riesgo a su descendencia de tener estatura media es del 25%; de tener acondroplasia, 50%; y de tener acondroplasia homocigótica (una condición letal), 25%. La penetrancia (Genética) es 100%, lo que significa que todas las personas que tienen una sola copia de una de las mutaciones de FGFR3 que dan lugar a la acondroplasia tienen las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

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Homocigoto Dominante (AA)

Causa la Enfermedad, Forma Letal

Heterocigoto

Causa la Enfermedad, (Forma Común de la Enf)

(Aa) Homocigoto (aa)

VIII.

Recesivo

No Causa la Enfermedad, Individuo no Portador

ACONDROPLASIA HOMOCIGOTA

La Acondroplasia homocigótica, causada por la presencia de dos alelos mutantes en el nucleótido 1138 de FGFR3, es un trastorno grave con los cambios radiológicos cualitativamente diferentes de los de la acondroplasia. Resultados de muerte temprana debido a insuficiencia respiratoria. Causado por el pequeño déficit neurológico y la estenosis cervicomedula. IX.        

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Baja estatura causada por el acortamiento de las extremidades (rizomélico). Facies característica con abombamiento frontal y retrusión del tercio medio facial. Lordosis lumbar exagerada Limitación de la extensión del codo y la rotación. Genu varo, braquidactilia, y el aspecto de las Manos el Tridente La altura media de adultos para los hombres con acondroplasia es de 131 ± 5,6 cm Y en mujeres, 124 ± 5,9 cm. Hipotonía Muscular La inteligencia es normal a menos que se producen hidrocefalia u otras complicaciones del sistema nervioso central.

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La apnea obstructiva del sueño, común tanto en niños mayores y adultos Macrocefalia, disfunción del oído medio Arqueamiento de las extremidades inferiores es muy común en las personas con acondroplasia La cifosis en la unión toracolumbar está presente en el 90% 95% de los niños con acondroplasia La queja médica más común en la edad adulta es la estenosis espinal (sintomática implica) L1-L4

    

X.      

COMPLICACIONES MÁS FRECUENTES DE LA ACONDROPLASIA Compresión Cérvico-Medular Brusca Compresión Cérvico-Medular Tardía Disfunción Respiratoria (se presentan en 10 a 85% de las personas con acondroplasiaI). Manifestaciones Neurológicas (se identifican en 50% de los pacientes con AC) Problemas ortopédicos (la presencia de cifosis rígida fue de 58%); Obesidad (La presencia de obesidad en pacientes con acondroplasia es de 16%) Compresión Cérvico-Medular Brusca

Caracterizada por una pará lisis flácida con abolición absoluta de los reflejos, hipotonía muscular, anestesia total hasta el nivel de la lesión, trastornos esfinterianos y fenómenos tróficos de aparición precoz.

Resumen “ACONDROPLASIA” Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.

Compresión Cérvico-Medular Tardía

Disfunción Respiratoria

Manifestaciones Neurológicas

Obesidad

XI.

dolores de distribución radicular según el segmento afectado; posteriormente, aparecen los trastornos más característicos: arreflexia, atrofia y flacidez en los segmentos afectados y espasticidad por debajo, retención de orina e incontinencia. El líquido cefalorraquídeo puede demostrar disociación albúmino-citológica. (Los pacientes con lesiones medulares altas de las vértebras C1 a C3 son siempre dependientes, tanto en su mecánica ventilatoria como en el manejo de sus secreciones.) se presentan en 10 a 85% de las personas con acondroplasia. Las manifestaciones incluyen apnea, taquipnea, ronquido excesivo, cor pulmonale, entre otras. Estos síntomas pueden resultar de problemas por la obstrucción de vías respiratorias, la compresión neurológica o una combinación de factores. Los síntomas pueden ser sutiles y no específicos, incluso en los casos de compresión severa. Los bebés pueden sufrir hipotonía, problemas para la alimentación y en el control del sostén cefálico. Debido a la hipotonía y al retraso motor, es importante determinar cuándo estos signos pueden indicar compresión cérvico-medular. esta condición aumenta la morbilidad en los pacientes con estenosis lumbar debido al aumento de complicaciones cardiovasculares y en las lesiones articulares (rodillas).

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Tanto las características clínicas y radiológicas de la acondroplasia se han definido bien, aunque no se han publicado algoritmos diagnósticos formales. Las características clínicas de la acondroplasia se incluyen los siguientes: •

Baja estatura

•

Rizomélico (proximal) el acortamiento de los brazos y las piernas con piel redundante se pliega en las extremidades

•

Limitación de la extensión del codo

•

Dedos cortos

•

Configuración de las manos en Tridente

•

Genu varo (piernas arqueadas)

•

Cifosis toracolumbar en la infancia

•

Lordosis lumbar exagerada, que se desarrolla cuando comienza a caminar

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XII.

•

Cabeza grande con abombamiento frontal

•

Retrusión del tercio medio facial y el puente nasal deprimido

DIAGNOSTICO RADIOLÓGICO  Huesos Tubulares gruesos y cortos  Estrechamiento de la distancia intertpedicular de la espina caudal  Ileon redondeado y acetábulo hotizontal  Muesca sacroisquiatica estrecha  Radiolucencia femoral proximal  Cambios metafisiarios leves generalizados

XIII.

ESTUDIO GENÉTICO MOLECULAR Estos métodos deben utilizarse sólo cuando la sospecha de acondroplasia por motivos clínicos y radiográficos es alta y no se encuentran las dos mutaciones comunes. Por lo general, el análisis de secuencias de los exones seleccionados está diseñado para detectar las pocas mutaciones reportadas se sabe que causan la acondroplasia. Análisis de secuencias de la región codificante entera detecta estas mutaciones conocidas y también tiene el potencial de detectar nuevas variantes de secuencia, cuyo significado clínico puede ser desconocido.

XIV.

Gen

Método de prueba

Mutaciones detectadas

Frecuencia de detección de la mutación por el Método de Ensayo

FGFR3

Análisis de la mutación

c.1138G>A (p.Gly380Arg)

~98%

c.1138G>C (p.Gly380Arg)

~1%

Análisis de secuencias de los exones seleccionados

Análisis de secuencias de los exones seleccionados

Incluye las dos mutaciones detectadas por Análisis de la mutación

Secuencia de análisis

secuencia variantes en el gen

>99%

PARA CONFIRMAR / ESTABLECER EL DIAGNÓSTICO EN UN INDIVIDUO AFECTADO.

Un individuo con hallazgos clínicos y radiográficos típicos de la acondroplasia generalmente no necesita la confirmación molecular del diagnóstico. En aquellos en los que existe alguna duda:  Análisis de las dos mutaciones comunes.  El análisis de secuencias se puede realizar cuando la sospecha de acondroplasia por motivos clínicos y radiográficos es el análisis de alta y específica de mutación de las dos mutaciones comunes es negativo.

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 El diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para los embarazos de alto riesgo requieren identificación previa de la mutación causante de la enfermedad en la familia. XV. DIAGNOSTICO EN EMBARAZO  Rutina ecografía prenatal: puede identificar las extremidades fetales cortas y plantear la posibilidad de acondroplasia en un feto.  Ecografía 3D: en los embarazos de gestación de 16 a 28 semanas para mejorar la apreciación de los rasgos faciales y las proporciones relativas del esqueleto apendicular y las extremidades.  ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis puede ser analizado en busca de mutaciones FGFR3 si se sospecha la acondroplasia. La evidencia preliminar sugiere que el diagnóstico también puede ser posible mediante la detección de la mutación de FGFR3 en el ADN fetal en el suero materno. Medición de miembros por ultrasonido o ecografia (26 sem)

Bajo riesgo (progenitores con estatura normal)

Presencia de polihidramnios

Prenatal Estudio ADN del feto a partir de vellosidades coriónicas (10-12 sem)

Alto riesgo (progenitores acondroplásicos)

Amniocentesis (16-18 sem)

Macrocefalia (a veces acompañado de hidrocefalia) Examen físico

Postnatal

Miembros cortos

Radiografía

XVI.

Manos en tridente

Epífisis de huesos largos (placa metafisiaria)

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico para la acondroplastia. Se deben tratar las anomalías subyacentes, como la estenosis raquídea y la compresión de la médula espinal, cuando causan problemas. Un tratamiento alternativo es el alargamiento óseo (30-35 cm).

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 Baja estatura: terapia de hormona de crecimiento (GH) posible tratamiento para la baja estatura de la acondroplasia.  El alargamiento de extremidades extendido el uso de diversas técnicas sigue siendo una opción para algunos  Obesidad: Medidas para evitar la obesidad debe comenzar en la primera infancia.  La hidrocefalia: Si surge aumento de la presión intracraneal, es necesaria la derivación mediante una cirugía por un neurocirujano.  Constricción unión craneocervical: Si hay una clara indicación de la compresión sintomática, de urgencia a un neurocirujano pediátrico para la cirugía de descompresión debe iniciarse  La disfunción del oído medio: manejo rutinario de las infecciones frecuentes del oído medio  Apnea obstructiva del sueño: El tratamiento puede incluir lo siguiente: 1. Adenoamigdalectomía 2. Reducción de peso 3. Presión positiva continua en la vía aérea 4. Traqueotomía para casos extremos  Deformidad en varo: Presencia de inclinación progresiva, sintomática debe impulsar la derivación a un ortopedista  La cifosis: Un protocolo para ayudar a prevenir el desarrollo de una cifosis angular fija está disponible  Grupos de Apoyo – Vivencia Normal Si una cifosis severa persiste, cirugía de la columna puede ser necesario para evitar complicaciones neurológicas. XVII.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Las afecciones que pueden confundirse con acondroplasia se incluyen los siguientes:  Hypocondroplasia o Hipocondroplasia (también por lo general causada por mutaciones en FGFR3).  Thanatophoric displasia (DisplasiaTanatofórica)  Cartilage-hair hipoplasia (Hipoplasia cartílago-cabello)  Pseudoachondroplasia (Pseudoacondroplasia)

Si bien se reconocen más de 100 displasias esqueléticas que causan baja estatura, muchos son extremadamente raros; y prácticamente todos tienen características clínicas y radiológicas que distinguen fácilmente desde la acondroplasia. XVIII.

CASO CLÍNICO

Se trata de un paciente femenino de 5 años de edad con diagnóstico de acondroplasia, desnutrición crónica, vesicostomía por vejiga neurogénica e hipertensión arterial pulmonar (HAP). Ingresó a este centro hospitalario con el diagnóstico de enfermedad tipo influenza (ETI). Durante su ingreso presentó clonus, hiperreflexia y

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dificultad para poder sentarse por sí misma. Al quinto día de tratamiento presentó apnea y paro respiratorio, por lo que ameritó intubación orotraqueal; se intentó extubarla en varias ocasiones sin resultados satisfactorios debido a la ausencia de un esfuerzo respiratorio adecuado, por lo que se le realizó la traqueostomía. Por la presencia de clonus, hiperreflexia y disminución del tono y fuerza de sus extremidades, se le realizaron tomografía de cráneo (TC) e imagen de resonancia magnética (IRM) cérvico-medular; se encontró la compresión del canal cérvicomedular, por lo que se sometió a la descompresión quirúrgica de la misma. Mejoraron, levemente, el movimiento y la sensibilidad de las extremidades; sin embargo, debido a la intubación prolongada y a la compresión medular crónica, no presentó automatismo respiratorio adecuado y ameritó soporte ventilatorio. XIX.

DISCUSIÓN La paciente presentó complicaciones neurológicas como la abolición absoluta de los reflejos, hipotonía muscular, pérdida de la sensibilidad a nivel de la lesión, relajación de esfínteres y fase tardía con reaparición de los reflejos profundos abolidos y aparición de hiperreflexia. El signo de Babinski positivo, acompañado de clonus persistiendo la parálisis y los trastornos tróficos de aparición precoz. Debido a la gran disfunción respiratoria por la afectación de las vértebras C1-C3 ameritó soporte ventilatorio. Las complicaciones respiratorias por el mal manejo de secreciones contribuyeron a la compresión de las motoneuronas inferiores que inervan el diafragma, acompañadas de la falta de respuesta de los músculos respiratorios, los cuales se volvieron débiles e ineficaces. La decisión de la intervención quirúrgica se tomó inmediatamente al presentarse estas complicaciones. Los estudios de imagen (TC e IRM cráneo-cervical) contribuyeron para llevar a cabo la intervención. De no haber realizado este procedimiento quirúrgico, la apnea central presente pudo haber ocasionado la muerte súbita de la paciente. Se le realizó la cirugía de descompresión quirúrgica pero, debido al tiempo prolongado de la compresión medular, su mejoría clínica no fue total, por lo que se tuvo que recurrir al soporte con ventilación mecánica asistida. El pronóstico fue reservado debido al riesgo de una nueva compresión medular posterior, lo que dificultaría la vida del paciente y la recuperación total de su función muscular.

XX.

PRONOSTICO DE LOS PACIENTES CON ACONDROPLASIA Algunos pacientes presentan mejoría espontánea de la función motora y del desarrollo neurológico durante los 2-3 años posteriores a la descompresión quirúrgica. Sin embargo, el estrechamiento permanente de la médula puede persistir después de la descompresión quirúrgica. Otros pacientes presentan compresió...