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La dimetilarginina asimmetrica (ADMA) è una sostanza chimica presente in natura nel plasma sanguigno . È un sottoprodotto metabolico dei processi di modificazione continua delle proteine nel citoplasma di tutte le cellule umane. È strettamente correlato alla L - arginina , un amminoacido condizionatamente essenziale . ADMA interferisce con L -arginina nella produzione di ossido nitrico (NO), un prodotto chimico chiave coinvolto nella normale endoteliale funzione e, per estensione, cardiovascolare salute. La dimetilarginina asimmetrica viene creata nella metilazione delle proteine , un meccanismo comune di modificazione della proteina post-traduzionale. Questa reazione è catalizzata da un set di enzimi chiamato proteina S- antenosilmetionina N- metiltransferasi (proteina metilasi I e II). [2] I gruppi metilici trasferiti per creare ADMA derivano dal gruppo metilico donatore S- adenosilmetionina , un intermedio nel metabolismo dell'omocisteina . (L'omocisteina è un importante prodotto chimico del sangue perché è anche un marker di malattie cardiovascolari). Dopo la sintesi , ADMA migra nelspazio extracellulare e quindi nel plasma sanguigno. La dimetilarginina asimmetrica viene misurata mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni. Le concentrazioni di ADMA sono sostanzialmente elevate da colesterolo LDL nativo o ossidato . [3] Quindi un effetto a spirale si verifica con alti livelli di LDL endoteliali che causano maggiori valori di ADMA, che a loro volta inibiscono la produzione di NO necessaria per promuovere la vasodilatazione . L'eliminazione dell'ADMA avviene attraverso l'escrezione delle urine e il metabolismo dell'enzima dimetilarginina dimetilaminoidrolasi (DDAH). Si suggerisce che il ruolo dell'omocisteina come fattore di rischio per le malattie cardiovascolari sia mediato dalla produzione down-regulation dell'omocisteina di DDAH nel corpo. Gli antiossidanti polifenoli svolgono anche un ruolo nell'omocisteina down-regulation. Con livelli elevati di ADMA apparentemente associati a conseguenze avverse per la salute umana per malattie cardiovascolari, malattie metaboliche e anche una vasta gamma di malattie degli anziani, il possibile abbassamento dei livelli di ADMA può avere importanti effetti terapeutici. Tuttavia, non è ancora stato stabilito se i livelli di ADMA possono essere manipolati e, cosa più importante, se ciò si traduce in benefici clinici utili. L'associazione di ADMA con anomalie del regolamento lipidico ha suggerito che gli integratori di acidi grassi liberi potrebbero manipolare i livelli di ADMA. Tuttavia, la ricerca non è riuscita a dimostrare che questi hanno un effetto. [4] [5] Il ruolo dell'ADMA è stato collegato a livelli elevati di omocisteina . [6] [7] [8] Mentre gli approcci per modificare questi ultimi con integratori orali di acido folico sono stati fortemente suggeriti, gli studi hanno dimostrato che questo non fornisce alcun beneficio clinico e ha suggerito che le vitamine B potrebbero invece aumentare alcuni rischi cardiovascolari. [9] [10] [11] È stata suggerita un'alterazione diretta dei livelli di ADMA con integratori di L- arginina. [12] [13] La speranza è che tale intervento possa non solo migliorare la funzione endoteliale, ma anche ridurre i sintomi clinici di una malattia cardiovascolare conclamata. [14] [15] Tuttavia, gli studi dimostrano incongruenze nei risultati in un contesto clinico [16] e i recenti risultati con la manipolazione dei livelli di omocisteina garantiscono un'estrema cura con quali esiti clinici potrebbero derivare da questo approccio. Le statine, oltre a influenzare i livelli circolanti di colesterolo, aumentano anche i livelli di ossido nitrico e quindi hanno un effetto diretto sul rifornimento di sangue al cuore. Livelli elevati di ADMA sembrano modificare questo effetto e quindi possono avere conseguenze sulla reattività dei pazienti all'assunzione di statine.

Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is a naturally occurring chemical found in blood plasma. It is a metabolic by-product of continual protein modification processes in the cytoplasm of all human cells. It is closely related to L-arginine, a conditionally essential amino acid. ADMA interferes with L-arginine in the production of nitric oxide (NO), a key chemical involved in normal endothelial function and, by extension, cardiovascular health. Asymmetric dimethylarginine is created in protein methylation, a common mechanism of post-translational protein modification. This reaction is catalyzed by an enzyme set called S-adenosylmethionine protein Nmethyltransferases (protein methylases I and II).[2] The methyl groups transferred to create ADMA are derived from the methyl group donor S-adenosylmethionine, an intermediate in the metabolism of homocysteine. (Homocysteine is an important blood chemical because it is also a marker of cardiovascular disease). After synthesis, ADMA migrates into the extracellular space and thence into blood plasma. Asymmetric dimethylarginine is measured using high-performance liquid chromatography. ADMA concentrations are substantially elevated by native or oxidized LDL cholesterol.[3] Thus a spiralling effect occurs with high endothelial LDL levels causing greater ADMA values, which in turn inhibit NO production needed to promote vasodilation. The elimination of ADMA occurs through urine excretion and metabolism by the enzyme dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH). The role of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease is suggested to be mediated by homocysteine down-regulating production of DDAH in the body. Polyphenol antioxidants also play a role in down-regulating homocysteine. With raised levels of ADMA seemingly to be associated with adverse human health consequences for cardiovascular disease, metabolic diseases, and also a wide range of diseases of the elderly, the possible lowering of ADMA levels may have important therapeutic effects. However, it has yet to be established whether ADMA levels can be manipulated and, more important, if this results in useful clinical benefits. The association of ADMA with abnormalities of lipid regulation suggested that supplements of free fatty acids might manipulate ADMA levels. However, research has failed to show that these have an effect.[4][5] ADMA's role has been linked with elevated levels of homocysteine.[6][7][8] Whilst approaches at modifying the latter with oral supplements of folic acid were strongly suggested, studies have shown this fails to give any clinical benefit and suggested that B vitamins might instead increase some cardiovascular risks.[9][10] [11] Direct alteration of ADMA levels with supplements of L-arginine have been suggested.[12][13] The hope is that such intervention might not only improve endothelial function but also reduce clinical symptoms of overt cardiovascular disease.[14][15] However studies show inconsistency in results in a clinical context,[16] and the recent results with manipulating homocysteine levels warrant extreme care with what clinical outcomes might arise from this approach. Statins, as well as affecting circulating cholesterol levels, also increase nitric oxide levels and so have a direct effect on blood supply to the heart. Elevated levels of ADMA seems to modify this effect and so may have consequences for patients' responsiveness to taking statins.

L'evidenza ha accumulato che la dimetilarginina asimmetrica (ADMA) è un inibitore competitivo endogeno della sintesi di ossido nitrico (NO). L'ADMA inibisce la produzione di NO vascolare a concentrazioni trovate in condizioni patofisiologiche; provoca anche vasocostrizione locale quando viene infusa per via arteriosa. L'ADMA è aumentata nel plasma degli esseri umani con ipercolesterolemia, aterosclerosi, ipertensione, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca cronica e altre condizioni cliniche. L'aumento dei livelli di ADMA è associato a una ridotta sintesi di NO come valutato da una vasodilatazione endotelio-dipendente compromessa o da una riduzione dei livelli di metaboliti di NO. In diversi studi prospettici e trasversali, l'ADMA si è evoluta come marker di rischio cardiovascolare. Inoltre, studi clinici prospettici hanno suggerito che potrebbe svolgere un ruolo come nuovo fattore di rischio cardiovascolare. Zoccali e colleghi sono stati i primi a dimostrare che l'ADMA elevato è associato a un rischio triplo aumentato di futuri eventi cardiovascolari gravi e di mortalità nei pazienti sottoposti ad emodialisi. Valkonen e collaboratori hanno dimostrato in uno studio caso-controllo annidato che l'aumento dell'ADMA era associato a un rischio aumentato di quattro volte per gli eventi coronarici acuti in uomini clinicamente sani e non fumatori. Nei pazienti con angina pectoris stabile, l'ADMA pre-intervento indica il rischio di sviluppare una ristenosi o eventi clinici gravi dopo l'intervento coronarico. Inoltre, negli esseri umani senza malattie cardiovascolari sottostanti sottoposti a terapia intensiva, l'ADMA è un marker del rischio di mortalità. Un certo numero di ulteriori studi clinici prospettici sono attualmente in corso in diverse popolazioni di pazienti, tra questi individui con insufficienza cardiaca congestizia, pazienti con trapianto cardiaco e pazienti con ipertensione polmonare. In sintesi, un numero crescente di studi clinici prospettici ha dimostrato che l'associazione tra elevati livelli di ADMA e eventi cardiovascolari maggiori e la mortalità totale è robusta e si estende a diverse popolazioni di pazienti. Tuttavia, è necessario definire in modo più chiaro in futuro chi trarrà profitto dalla determinazione dell'ADMA, al fine di utilizzare questo nuovo marker di rischio come uno strumento diagnostico più specifico.

Evidence has accumulated that asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an endogenous competitive inhibitor of nitric oxide (NO) synthase. ADMA inhibits vascular NO production at concentrations found in pathophysiological conditions; it also causes local vasoconstriction when infused intra-arterially. ADMA is increased in the plasma of humans with hypercholesterolemia, atherosclerosis, hypertension, chronic renal failure, chronic heart failure, and other clinical conditions. Increased ADMA levels are associated with reduced NO synthesis as assessed by impaired endothelium-dependent vasodilation or reduced NO metabolite levels. In several prospective and cross-sectional studies, ADMA has evolved as a marker of cardiovascular risk. Moreover, prospective clinical studies have suggested that it may play a role as a novel cardiovascular risk factor. Zoccali and coworkers were the first to show that elevated ADMA is associated with a three-fold increased risk of future severe cardiovascular events and mortality in patients undergoing hemodialysis. Valkonen and coworkers demonstrated in a nested case-control study that elevated ADMA was associated with a four-fold increased risk for acute coronary events in clinically healthy, nonsmoking men. In patients with stable angina pectoris, preinterventional ADMA indicates the risk of developing restenosis or severe clinical events after coronary intervention. Furthermore, in humans with no underlying cardiovascular disease who are undergoing intensive care unit treatment, ADMA is a marker of the mortality risk. A number of additional prospective clinical trials are currently under way in diverse patient populations, among them individuals with congestive heart failure, cardiac transplantation patients, and patients with pulmonary hypertension. In summary, an increasing number of prospective clinical trials have shown that the association between elevated ADMA levels and major cardiovascular events and total mortality is robust and extends to diverse patient populations. However, we need to define more clearly in the future who will profit from ADMA determination, in order to use this novel risk marker as a more specific diagnostic tool.

Dimethylarginine asimmetrica (ADMA) nelle malattie cardiovascolari e renali Mette in risalto: • L'ADMA si forma quando i residui di arginina intracellulare sono metilati dagli enzimi metiltransferasi. • ADMA compete con NOS e compromette la sintesi di NO. • La letteratura suggerisce che l'alta ADMA può avere un ruolo nelle malattie cardiovascolari / renali. • Chiarire questo problema è essenziale per migliorare la gestione di queste malattie.

Astratto: Sfondo: La dimetilarginina asimmetrica (ADMA) è un amminoacido modificato formatosi quando l'arginina intracellulare viene metilata dalle metiltransferasi che sono ampiamente distribuite in tutto il corpo. L'ossido nitrico (NO) è prodotto dal l -arginina in una reazione catalizzata da tre distinte isoforme di NO sintasi (NOS). NO è emerso come mediatore coinvolto nel mantenimento del tono vascolare, regolazione della pressione sanguigna, inibizione dell'aggregazione piastrinica, interazione dei leucociti e delle cellule endoteliali e permeabilità vascolare. L'ADMA è un inibitore importante che compete con la NOS e compromette la sintesi di NO. Obbiettivo: Questa revisione si propone di compilare articoli che coinvolgono malattie renali e cardiovascolari in cui è stata valutata l'ADMA plasmatica al fine di chiarire il suo ruolo in queste malattie. Conclusione: Sebbene le attuali conoscenze suggeriscano che l'ADMA abbia un ruolo nell'insorgenza delle malattie cardiovascolari e renali, le sue azioni sono poco conosciute. Chiarire i suoi meccanismi biochimici è essenziale per migliorare la gestione della malattia e promuovere una migliore qualità della vita per questi pazienti.

Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in cardiovascular and renal disease Highlights •ADMA is formed when intracellular arginine residues are methylated by methyltransferase enzymes. •ADMA competes with NOS and compromises NO synthesis. •The literature suggests that high ADMA may have a role in cardiovascular/renal diseases. •Clarifying this issue is essential for improving the management of these diseases.

Abstract: Background: Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) is a modified amino acid formed when intracellular arginine is methylated by methyltransferases that are widely distributed throughout the body. Nitric oxide (NO) is produced from l-arginine in a reaction catalyzed by three distinct isoforms of NO synthase (NOS). NO has emerged as a mediator involved in maintenance of vascular tonus, blood pressure regulation, inhibition of platelet aggregation, leukocyte and endothelial cell interaction and vascular permeability. ADMA is an important inhibitor that competes with NOS and compromises NO synthesis. Objective: This review aims to compile articles involving renal and cardiovascular diseases in which plasma ADMA was assessed in order to clarify its role in these diseases. Conclusion: Although current knoledge suggests that ADMA has a role in the onset of cardiovascular and renal diseases, its actions are poorly understood. Clarifying its biochemical mechanisms is essential for improving disease management and promoting better quality of life for these patients.

Utile per Un complemento ad altri marcatori di rischio per valutare la probabilità di un individuo di futuri eventi coronarici, in pazienti con malattia coronarica, diabete mellito di tipo II o malattia renale Informazioni cliniche La dimetilarginina asimmetrica (ADMA) è un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia coronarica. (1) L'ADMA inibisce la sintesi di ossido nitrico (NO) ed è elevata nelle malattie legate alla disfunzione endoteliale compresa l'ipertensione, iperlipidemia e diabete mellito di tipo II. L'innalzamento dell'ADMA e la successiva inibizione della sintesi dell'NO porta a vasocostrizione, riduzione del flusso sanguigno periferico e riduzione della gittata cardiaca. L'ADMA plasmatico elevato determina un rischio aumentato da 4 a 6 volte di eventi cardiovascolari successivi o mortalità tra i pazienti con sindrome coronarica acuta (2), angina instabile (3), diabete mellito di tipo II (4), malattia renale allo stadio terminale ( 5) e malattia coronarica (6) Tra i pazienti con malattia coronarica, l'ADMA al basale è rimasto un fattore di rischio significativo di eventi avversi anche dopo aggiustamento per LDL-C, HDL-C, trigliceridi, creatinina e proteina C-reattiva ad alta sensibilità . Le concentrazioni plasmatiche di ADMA sono diminuite da rosuvastatina e atorvastatina, ma non da simvastatina in pazienti con ipercolesterolemia. (7) L'aggiunta di vildagliptin (Galvus) a metformina ha ridotto significativamente le concentrazioni di ADMA tra i pazienti con diabete mellito di tipo II (8). Valori di riferimento o = 18 anni: 63-137 ng / mL Interpretazione Nei pazienti con preesistenti condizioni coronariche o ad alto rischio di eventi coronarici (diabete, insufficienza renale), livelli di dimetilarginina (ADMA) asimmetrici nel terzile superiore,> 112 ng / mL, conferiscono un aumento del rischio di eventi coronarici futuri. Non è noto che le riduzioni dell'ADMA siano predittive della riduzione del rischio di futuri effetti coronarici. Precauzioni Il test non ha valore nei pazienti che fumano. Valori elevati non dovrebbero essere usati per diagnosticare la presenza di malattie o eventi.

Useful For An adjunct to other risk markers for assessing an individual's likelihood of future coronary events, in patients with coronary heart disease, type-II diabetes mellitus, or kidney disease Clinical Information Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an independent risk factor for coronary heart disease.(1) ADMA inhibits nitric oxide (NO) synthesis and is elevated in diseases related to endothelial dysfunction including hypertension, hyperlipidemia, and type-II diabetes mellitus. Elevation in ADMA and subsequent NO synthesis inhibition leads to vasoconstriction, reduced peripheral blood flow, and reduced cardiac output. Elevated plasma ADMA confers a 4- to 6-fold increased risk of subsequent cardiovascular events or mortality among patients with acute coronary syndrome (2), unstable angina (3), type-II diabetes mellitus (4), end-stage renal disease (5), and coronary heart disease.(6) Among patients with coronary heart disease, baseline ADMA remained a significant risk factor of adverse events even after adjusting for LDL-C, HDL-C, triglycerides, creatinine and high sensitivity C– reactive protein.

Plasma ADMA concentrations are lowered by rosuvastatin and atorvastatin, but not simvastatin in patients with hypercholesterolemia.(7) Addition of vildagliptin (Galvus) to metformin significantly reduced ADMA concentrations among patients with type-II diabetes mellitus.(8) Reference Values or =18 years: 63-137 ng/mL Interpretation In patients with pre-existing coronary conditions or at high risk for coronary events (diabetes, renal insufficiency), asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels in the upper tertile, >112 ng/mL, confer an increased risk for future coronary events. Reductions in ADMA are not known to be predictive of decreased risk of future coronary effects. Cautions The test has no value in patients who smoke. Elevated values should not be used to diagnose the presence of disease or events.

L'AVE 3085, un nuovo potenziatore endoteliale dell'ossido nitrico sintasi, attenua il rimodellamento cardiaco nei topi attraverso la via di segnalazione Smad. L'AVE 3085 è un nuovo potenziatore endoteliale dell'ossido nitrico sintetasi. Sebbene il trattamento con AVE 3085 abbia dimostrato di essere efficace nel ripristinare spontaneamente la funzione endoteliale nei ratti ipertesi, poco si sa sugli effetti e sui meccanismi dell'AVE 3085 rispetto al rimodellamento cardiaco. Il presente studio è stato progettato per esaminare gli effetti dell'AVE 3085 sul rimodellamento cardiaco e i meccanismi alla base degli effetti di questo composto. I topi sono stati sottoposti a bendaggio aortico per indurre il rimodellamento cardiaco e sono stati quindi somministrati AVE 3085 (10 mg kg al giorno (-1), per via orale) per 4 settimane. Alla fine del trattamento, i topi trattati con bendaggio aortico presentavano aumenti significativi nel rimodellamento cardiaco, caratterizzato da un aumento del peso ventricolare sinistro rispetto al peso corporeo, un aumento dell'area di deposizione di collagene, un aumento del diametro medio del miocita e aumenti delle espressioni ge...