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capitulo de antihipertensivos...

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SECCIÓN III FÁRMACOS CARDIOVASCULARESRENALES

C A

Agentes antihipertensivos Neal L. Benowitz, MD

CASO DE

P Í T

U

L O

11

ESTUDIO

Un hombre de 35 años se presenta con una presión arterial de 150/95 mm Hg. En general ha sido saludable, es sedentario, bebe varios cócteles por día y no fuma cigarrillos. Tiene antecedentes familiares de hipertensión y su padre murió de un infarto de miocardio a los 55 años. El examen físico es notable sólo por la

La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más común. En una Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey) llevada a cabo entre 2011 y 2012, se encontró hipertensión en 29% de los adultos estadounidenses y en 65% de los adultos de 65 años o más. La prevalencia varía con la edad, la raza, la educación y muchas otras variables. Según algunos estudios, entre 60 y 80% de los hombres y las mujeres desarrollarán hipertensión a los 80 años. La hipertensión arterial sostenida daña los vasos sanguíneos en el riñón, el corazón y el cerebro, y conduce a una mayor incidencia de insuficiencia renal, enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, apoplejía y demencia. Se ha demostrado que la reducción farmacológica efectiva de la presión arterial previene el daño a los vasos sanguíneos y reduce sustancialmente las tasas de morbilidad y mortalidad. Sin embargo, NHANES descubrió que, desafortunadamente, sólo la mitad de los estadounidenses con hipertensión tenían un control adecuado de la presión arterial. Muchos medicamentos efectivos están disponibles. El conocimiento de sus mecanismos antihipertensivos y sitios de acción permite una predicción precisa de la eficacia y la

obesidad moderada. El colesterol total es de 220 y el nivel de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) es de 40 mg/ dL. La glucosa en ayunas es de 105 mg/dL. La radiografía de tórax es normal. El electrocardiograma muestra agrandamiento ventricular izquierdo. ¿Cómo tratarías a este paciente?

toxicidad. El uso racional de estos agentes, sólo o en combinación, puede disminuir la presión arterial con un riesgo mínimo de toxicidad grave en la mayoría de los pacientes.

HIPERTENSIÓN Y REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL Diagnóstico El diagnóstico de hipertensión se basa en mediciones repetidas y reproducibles de presión arterial elevada (cuadro 11-1). El diagnóstico sirve principalmente como una predicción de las consecuencias para el paciente; rara vez incluye una declaración sobre la causa de la hipertensión. Los estudios epidemiológicos indican que los riesgos de daño al riñón, corazón y cerebro están directamente relacionados con el grado de elevación de la presión arterial. Incluso la hipertensión leve (presión arterial de 140/90 mm Hg) aumenta el riesgo de un eventual daño a los órganos terminales. A partir de 115/75 mmHg,

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174    SECCIÓN III Fármacos cardiovasculares-renales

CUADRO 11-1 Clasificación de la hipertensión sobre la base de la presión arterial Presión sistólica/diastólica (mm Hg)

Categoría

160/100 mm Hg), esto es inadecuado para prevenir todas las secuelas de la hipertensión, pero los inhibidores de la ECA tienen importantes beneficios a largo plazo para prevenir o reducir la enfermedad renal en personas diabéticas y en la reducción de la insuficiencia cardiaca. Finalmente, la toxicidad de algunos medicamentos efectivos impide su uso a dosis máximas efectivas. En la práctica, cuando la hipertensión no responde de forma adecuada a un régimen de un fármaco, se agrega un segundo medicamento de una clase desigual con un mecanismo de acción y un patrón diferente de toxicidad. Si la respuesta sigue siendo inadecuada y se sabe que el cumplimiento es bueno, se debe agregar un tercer medicamento. Si tres fármacos (por lo general, incluyendo un diurético) son inadecuados, se deben considerar otras causas de hipertensión resistente como el consumo excesivo de sodio en la dieta, el uso de medicamentos estimulantes o antiinflamatorios no esteroideos o la presencia de hipertensión secundaria. En algunos casos, puede ser necesario un fármaco adicional, y se ha encontrado que los antagonistas de mineralocorticoides, como la espironolactona, son en particular útiles. En ocasiones, los pacientes son resistentes a cuatro o más medicamentos, y se han considerado enfoques no farmacológicos. Dos tratamientos prometedores que aún están bajo investigación, en particular para pacientes con enfermedad renal avanzada, son la denervación renal y la baroestimulación carotídea.

Uso de diuréticos

Los diuréticos reducen la presión arterial sobre todo agotando las reservas de sodio en el cuerpo. Inicialmente, los diuréticos reducen la presión arterial al disminuir el volumen sanguíneo y el gasto cardiaco; la resistencia vascular periférica puede aumentar. Después de 6-8 semanas, el gasto cardiaco vuelve a ser normal mientras disminuye la resistencia vascular periférica. Se cree que el sodio contribuye a la resistencia vascular aumentando la rigidez del vaso y la reactividad neuronal, posiblemente relacionada con el intercambio alterado de sodio-calcio con un aumento resultante del calcio intracelular. Estos efectos son revertidos por los diuréticos o la restricción dietética de sodio. Los diuréticos son efectivos para reducir la presión arterial en 10-15 mm Hg en la mayoría de los pacientes, y los diuréticos solos a menudo proporcionan el tratamiento adecuado para la hipertensión esencial leve o moderada. En la hipertensión más severa, los diuréticos se usan en combinación con fármacos simpaticopléjicos y vasodilatadores para controlar la tendencia a la retención de sodio causada por estos agentes. La reactividad vascular, es decir, la capacidad de contraer o dilatar, se ve disminuida por los fármacos simpaticopléjicos y vasodilatadores, de modo que la vasculatura se comporta como un tubo inflexible. Como consecuencia, la presión arterial se vuelve exquisitamente sensible al volumen de sangre. Por tanto, en la hipertensión severa, cuando se usan múltiples medicamentos, la presión arterial puede controlarse bien cuando el volumen sanguíneo es de 95% de lo normal, pero demasiado alto cuando el volumen sanguíneo es 105% de lo normal.

Los sitios de acción dentro del riñón y la farmacocinética de varios diuréticos se analizan en capítulo 15. Los diuréticos tiazídicos son apropiados para la mayoría de los pacientes con hipertensión leve o moderada, y función renal y cardiaca normal. Si bien todas las tiazidas reducen la presión arterial, el uso de la clortalidona en lugar de otros está respaldado por la evidencia de un mejor control de la presión arterial durante 24 horas y la reducción de los eventos cardiovasculares en grandes ensayos clínicos. La clortalidona es probable que sea más efectiva que la hidroclorotiazida porque tiene una mayor duración de acción. Los diuréticos más potentes (p. ej., aquellos que actúan sobre el asa de Henle) como la furosemida son necesarios en la hipertensión grave, cuando se usan múltiples fármacos con propiedades de retención de sodio; en insuficiencia renal, cuando la tasa de filtración glomerular es menor a 30-40 mL/ min, y en insuficiencia cardiaca o cirrosis, en la que es marcada la retención de sodio. Los diuréticos ahorradores de potasio son útiles tanto para evitar la depleción excesiva de potasio como para potenciar los efectos natriuréticos de otros diuréticos. Los antagonistas del receptor de aldosterona en particular también tienen un efecto favorable sobre la función cardiaca en personas con insuficiencia cardiaca. Algunas características farmacocinéticas y las dosis iniciales y habituales de mantenimiento de los diuréticos se enumeran en el cuadro 11-2. Aunque los diuréticos tiazídicos son más natriuréticos a dosis más altas (hasta 100-200 mg de la hidroclorotiazida), cuando se usan como un solo agente, las dosis más bajas (25-50 mg) ejercen tanto efecto antihipertensivo como las dosis más altas. A di-

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178    SECCIÓN III Fármacos cardiovasculares-renales

Fármacos vasodilatadores

Disminución de la resistencia vascular sistémica

1

Disminución de la excreción renal de sodio

Aumento de la salida del sistema nervioso simpático

Disminución de la presión arterial 2

1

Aumento de la liberación de renina 2

Aumento de la aldosterona

Aumento de la angiotensina II

Retención de sodio, aumento del volumen plasmático

Aumento de la resistencia vascular sistémica

Aumento de la presión arterial

Aumento del ritmo cardiaco

2

Aumento de la contractilidad cardiaca

Disminución de la capacitancia venosa

Aumento de las frecuencias cardiacas

FIGURA 11-4 diuréticos.

1

Respuestas compensatorias a los vasodilatadores; base para la terapia de combinación con bloqueadores β y Efecto bloqueado por diuréticos. 2 Efecto bloqueado por bloqueadores β.

ferencia de las tiazidas, la respuesta de la presión sanguínea a los diuréticos de asa continúa aumentando a dosis muchas veces mayores que la dosis terapéutica habitual.

Toxicidad de los diuréticos En el tratamiento de la hipertensión, el efecto adverso más común de los diuréticos (excepto los diuréticos ahorradores de potasio) es la depleción de potasio. Aunque muchos pacientes toleran bien los grados leves de hipopotasemia, ésta puede ser peligrosa en personas que toman digitálicos, aquellos que tienen arritmias crónicas o aquellos con infarto agudo de miocardio o disfunción del ventrículo izquierdo. La pérdida de potasio se combina con la reabsorción de sodio, y la restricción de la ingesta de sodio en la dieta minimiza la pérdida de potasio. Los diuréticos también pueden causar depleción de magnesio, alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar las concentraciones séricas de lípidos. Los diuréticos aumentan las concentraciones de ácido úrico y pueden precipitar la gota. El uso de dosis bajas minimiza estos efectos metabólicos adversos sin afectar la acción antihipertensiva. Los diuréticos ahorradores de potasio pueden producir hipercalcemia, en particular pacientes con insuficiencia renal y aquellos que toman inhibidores de la ACE o blo-

queadores del receptor de angiotensina; espironolactona (un esteroide) se asocia con ginecomastia.

FÁRMACOS QUE ALTERAN LA FUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO En muchos pacientes, la hipertensión se inicia y se mantiene, al menos en parte, por la activación neuronal simpática. En pacientes con hipertensión moderada a severa, los regímenes de medicamentos más efectivos incluyen un agente que inhibe la función del sistema nervioso simpático. Los fármacos en este grupo se clasifican de acuerdo con el sitio en el que afectan el arco reflejo simpático (figura 11-2). Esta clasificación neuroanatómica explica las diferencias prominentes en los efectos cardiovasculares de los medicamentos y permite al clínico predecir las interacciones de estos éntre sí y con otros. Las subclases de fármacos simpaticopléjicos exhiben diferentes patrones de toxicidad potencial. Los medicamentos que bajan la presión sanguínea por acciones en el sistema nervioso central tienden a causar sedación y depresión mental y pueden producir alte-

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CAPÍTULO 11 Agentes antihipertensivos    179

CUADRO 11-2 Características farmacocinéticas y dosificación de fármacos antihipertensivos orales seleccionados

Fármaco

Semivida (h)

Biodisponibilidad (porcentaje)

Dosis inicial sugerida

Rango de dosis de mantenimiento habitual

Reducción de la dosis requerida en insuficiencia renal moderada1

Amlodipino Atenolol

35 6

65 60

2.5 mg/d 50 mg/d

5-10 mg/d 50-100 mg/d

No Sí

Benazepril

0.62

35

5-10 mg/d

20-40 mg/d

Sí

Captopril Clortalidona Clonidina Diltiazem

2.2 40-60 8-12 3.5

65 65 95 40

50-75 mg/d 25 mg/d 0.2 mg/d 120-140 mg/d

75-150 mg/d 25-50 mg/d 0.2-1.2 mg/d 240-360 mg/d

Sí No Sí No

Hidralazina Hidroclorotiazida Lisinopril

1.5-3 12 12

25 70 25

40 mg/d 25 mg/d 10 mg/d

40-200 mg/d 25-50 mg/d 10-80 mg/d

No No Sí

Losartán

1-23

36

50 mg/d

25-100 mg/d

No

Metildopa

2

25

1 g/d

1-2 g/d

No

Metoprolol

3-7

40

50-100 mg/d

200-400 mg/d

No

Minoxidil Nebivolol

4 12

90 Nd4

5-10 mg/d 5 mg/d

40 mg/d 10-40 mg/d

No No

Nifedipino

2

50

30 mg/d

30-60 mg/d

No

Prazosina Propranolol Reserpina

3-4 3-5 24-48

70 25 50

3 mg/d 80 mg/d 0.25 mg/d

10-30 mg/d 80-480 mg/d 0.25 mg/d

No No No

Verapamilo

4-6

22

180 mg/d

240-480 mg/d

No

1

Liberación de creatinina ≥30 mL/min. Muchos de estos medicamentos requieren un ajuste de dosis si el aclaramiento de creatinina cae por debajo de 30 mL/min. El metabolito activo de benazepril tiene una vida media de 10 horas. El metabolito activo de losartán tiene una vida media de 3-4 horas. 4 Nd, no determinado.

2 3

raciones del sueño, incluyendo pesadillas. Los fármacos que actúan inhibiendo la transmisión a través de ganglios autonómicos (bloqueadores ganglionares) producen toxicidad por la inhibición de la regulación parasimpática, además del bloqueo simpático profundo y ya no se usan. Los fármacos que actúan principalmente al reducir la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas provocan efectos similares a los de la simpatectomía quirúrgica, incluida la inhibición de la eyaculación, y la hipotensión aumentada por la postura erguida y después del ejercicio. Los fármacos que bloquean los receptores adrenérgicos postsinápticos producen un espectro de efectos más selectivo dependiendo de la clase de receptor al que se unen. Al final, se debe tener en cuenta que todos los agentes que disminuyen la presión arterial al alterar la función simpática pueden provocar efectos compensatorios a través de mecanismos que no dependen de los nervios adrenérgicos. Por tanto, el efecto antihipertensivo de cualquiera de estos agentes usados sólo puede estar limitado por la retención de sodio en el riñón y la expansión del volumen sanguíneo. Por esta razón, los fármacos antihipertensivos simpaticopléjicos son más efectivos cuando se usan concomitantemente con un diurético.

FÁRMACOS SIMPATICOPLÉJICOS QUE ACTÚAN CENTRALMENTE Los fármacos simpaticopléjicos de acción central alguna vez fueron ampliamente utilizados en el tratamiento de la hipertensión. Con la excepción de la clonidina, estos medicamentos rara vez se usan hoy en día.

Mecanismos y sitios de acción Estos agentes reducen el flujo simpático de los centros vasomotores en el tronco encefálico, pero permiten que estos centros retengan o incluso aumenten su sensibilidad al control barorreceptor. En consecuencia, las acciones antihipertensivas y tóxicas de estos fármacos son por lo general menos dependientes de la postura que los efectos de los fármacos que actúan de forma directa sobre las neuronas simpáticas periféricas. Metildopa (L-α-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un análogo de L-dopa y se convierte en α-metildopamina y α-metilnoradrenalina; esta vía es paralela a la síntesis de noradrenalina de dopa ilustrada en la figura 6-5. La alfametilnoradrenalina se almacena en vesículas nerviosas adrenérgicas, donde estequiométricamente reemplaza a la noradrenalina, y se libera mediante estimulación nerviosa para interactuar con los receptores adrenérgicos postsinápticos. Sin embargo, este reemplazo de la noradrenalina por un transmisor falso en las neuronas periféricas no es responsable del efecto antihipertensivo de la metildopa, porque la α-metilnoradrenalina liberada es un agonista eficaz en los receptores adrenérgicos α que median la constricción simpática periférica de arteriolas y vénulas. De hecho, la acción antihipertensiva de la metildopa parece deberse a la estimulación de los receptores α adrenérgicos centrales por la α-metilnoradrenalina o la α-metildopamina. La acción antihipertensiva de la clonidina, un derivado de la 2-imidazolina, se descubrió en el curso de la prueba del fármaco para su uso como descongestionante nasal. Después de la inyección intravenosa, la clonidina produce un aumento breve de la presión arterial seguido de una hipotensión más prolongada. La res-

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180    SECCIÓN III Fármacos cardiovasculares-renales

puesta presora se debe a la estimulación directa de los receptores adrenérgicos α en las arteriolas. El fármaco se clasifica como un agonista parcial en los receptores α porque también inhibe los efectos presores de otros agonistas α. Una evidencia considerable indica que el efecto hipotensor de la clonidina se ejerce en los receptores adrenérgicos α en la médula del cerebro. En los animales, el efecto hipotensor de la clonidina se previene mediante la administración central de antagonistas α. La clonidina reduce el tono simpático y aumenta el parasimpático, lo que resulta en la disminución de la presión arterial y la bradicardia. La reducción de la presión se acompaña de una disminución en los niveles circulantes de catecolaminas. Estas observaciones sugieren que la clonidina sensibiliza los centros vasomotores del tronco encefálico para la inhibición por los barorreflejos. Por tanto, los estudios de la clonidina y la metildopa sugieren que la regulación normal de la presión arterial implica neuronas adrenérgicas centrales que modulan los reflejos barorreceptores. La clonidina y la α-metilnoradrenalina se unen más estrechamente a los receptores adrenérgicos α2 que a α1. Como se señaló en el capítulo 6, los receptores α2 se encuentran en las neuronas adrenérgicas presinápticas, así como en algunos sitios postsinápticos. Es posible que la clonidina y la α-metilnoradrenalina actúen en el cerebro para reducir la liberación de noradrenalina en los sitios receptores relevantes. Alternativamente, estos fármacos pueden actuar sobre los receptores adrenérgicos α2 postsinápticos para inhibir la actividad de las neuronas apropiadas. Al final, la clonidina también se une a un sitio no receptor adrenérgico, el receptor de la imidazolina también puede mediar los efectos antihipertensivos. La metildopa y la clonidina producen efectos hemodinámicos ligeramente diferentes: la clonidina reduce la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco más que la metildopa. Esta diferencia sugiere que estos dos medicamentos no tienen sitios de acción idénticos. Pueden actuar de forma especial en diferentes poblaciones de neuronas en los centros vasomotores del tronco encefálico. Guanabenz y guanfacina son fármacos antihipertensivos centralmente activos que comparten los efectos estimulantes del receptor adrenérgico α central de la clonidina. No parecen ofrecer ninguna ventaja sobre la clonidina y rara vez se usan.

Farmacocinética y dosificación Las características farmacocinéticas de la metildopa se enumeran en el cuadro 11-2. La metildopa ingresa al cerebro a través de un transportador de aminoácidos aromáticos. La dosis oral habitual...