Artemisinine - Samenvatting artikel PDF

Preview

Summary

Samenvatting artikel...

Description

Artemisinine Heem als trigger en doelwit voor trioxaan bevattende antimalariamiddelen Introductie Heme is niet alleen de actieve plaats voor zuurstofbindende hemoglobine, maar is ook de prothetische groep van veel verschillende heem-bevattende enzymen, cytochromen P450, 3-peroxidasen, 4-catalase, 5 en verschillende heem-bevattende eiwitten die betrokken zijn bij elektronentransfer. Al deze metalloproteïnen of metallo-enzymen hebben hetzelfde platte ijzer-tetrapyrrolische motief, namelijk heem, als de actieve plaats met een snelle interactie met moleculaire zuurstof wanneer het centrale ijzer wordt teruggebracht tot de oxidatietoestand +II. Werkingsmechanisme van artemisinine: belangrijkste hypothesen Artemisinin wordt gewonnen uit de bladeren van Artemisia annua en wordt nu veel gebruikt voor de behandeling van multiresistente-stammen van Plasmodium falciparum in endemische zones. Artemisia-plant is sinds de Ming-dynastie in de traditionele Chinese farmacopee geïdentificeerd voor de behandeling van koorts. Het onderzoek naar antimalariamiddelen werd in China ingegeven door de oorlog in Vietnam. China ondersteunde Noord-Vietnam en malaria verminderde de strijdkracht aanzienlijk. De bepaling van de artemisininestructuur en de vroege klinische ontwikkeling ervan werd uitgevoerd tijdens de 'Culturele Revolutie' met taken die door de autoriteiten werden aangeduid als 'Project 523'. Bij dat antimalariaprogramma zijn veel onbekende onderzoekers betrokken. Artemisinine is een van de weinige voorbeelden van natuurlijk sesquitpeen met een 1,2,4-trioxaan als farmacofoor. Het verwijderen van één O-atoom van de peroxidebrug gaat gepaard met volledig verlies van de antimalaria-activiteit van het medicijn. Na meer dan twee decennia van intensieve studies is het werkingsmechanisme van artemisinine nog steeds controversieel. Er zijn drie belangrijke hypothesen overwogen: (i) generatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) die het niveau van antioxidanten zoals glutathion of specifieke mitochondriale activering verlagen, (ii) remming van PfATP6, een Pf-sarco/endoplasmatisch reticulumcalcium ATPase homoloog aan het zoogdier sarco/endoplasmatisch reticulum ATPase (SERCA1a) en (iii) alkylering van heem door een C-gecentreerde radicaal als gevolg van de reductieve activering van de endoperoxidefunctie. Hoe zijn Trioxane-antimalariamiddelen in staat om alkylaat in vitamine te alkyleren? Alkylerende soorten, gegenereerd door ferro-ijzer-gemedieerde homolytische splitsing van de endoperoxidefunctie van artemisinine, in het bijzonder de alkylgroep gecentreerd op C4 van artemisinin (of verwante 1,2,4-trioxanen), werd al vroeg belangrijk geacht, en de reactiviteit met ijzerzouten werd uitgebreid bestudeerd. Bij pH 7 onder aërobe omstandigheden zouden de "vrije" ijzerionen echter [Fe(OH)3] moeten zijn, wat zeer onoplosbaar is (Ks) 10-39), en de concentratie van "vrij" ijzer in levende cellen is dan bijna nul. Dan is de reactie van artemisinine met heem relevanter dan de reactie met 'vrije' ijzerzouten. Heem als trigger en doelwit voor trioxaan bevattende antimalariamiddelen. Na voorafgaande experimenten met synthetische metalloporfyrines, hebben we gemeld dat ijzer (III)-heem [ijzer (III)-protoporfyrine (IX)] geïncubeerd met artemisinine, in aanwezigheid van een reductiemiddel dat ijzer (II)-heem kan produceren, werd gemakkelijk in hoge opbrengst omgezet in heem-artemineïne-covalente adducten. Deze adducten zijn het resultaat van alkylering van de vier mesoposities van het macrocyclische ligand door de C4-alkylgroep afgeleid van artemisinine.

Is Heme alkylering in vivo waarneembaar? Om deze vraag te beantwoorden, hebben we oraal of intraperitoneaal met Plasmodium vinckei geïnfecteerde muizen behandeld met artemisinine in farmacologische doses. De covalente adducten heem-artemisinine 5 en 6 werden geïdentificeerd in de milt van alle behandelde muizen en de gehydroxyateerde en glucuroconjugaatderivaten van heem-artemisinine-adducten 7 en 8 werden geïdentificeerd in de urine. Deze adducten werden niet gedetecteerd na behandeling van gezonde muizen. Mogelijke correlaties tussen heemalkylering en het werkingsmechanisme van trioxaanantimalaria In vitro polymeriseert heem tot bèta-hematine, een synthetisch analoog van hemozoïne. Heme-artemisinineadducten die in vitro werden behandeld onder bèta-hematinesynthese-omstandigheden, konden niet polymeriseren. Het omvangrijke artemisinineresidu dat op de mesoposities van de porfyrine-ring is gekoppeld, heeft waarschijnlijk de coördinatie van de propionaatzijketen op het ijzeratoom verhinderd, een eerste stap die nodig is voor het polymerisatieproces. Monomere heem-artemisinine-adducten, die de redox behouden activiteit van een heemderivaat in een glutathionrijk medium kan daarom moleculaire zuurstof activeren, wat leidt tot de productie van giftige soorten met gereduceerde zuurstof. In tegenstelling tot artemisinin zelf, waren heem-artemisinine-adducten in staat de polymerisatie van heem in vitro volledig te remmen, wat suggereert dat vrije heem zich ook kan ophopen in parasieten die worden behandeld met artemininine, waardoor de oxidatieve stress toeneemt....