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CAPÍTULO 84

Características clín de la esclerodermia Fredrick M. Wigley • Francesco Boin

PUNTOS CLAVE La esclerosis sistémica es una enfermedad multisistémica del tejido conjuntivo que afecta a la piel y los órganos internos. El proceso patológico se caracteriza por inflamación crónica con grados variables de acumulación de colágeno (fibrosis) en los tejidos afectados y vasculopatía obliterante de la vasculatura periférica y visceral. La esclerodermia se asocia a morbilidad y mortalidad elevadas en ciertos subgrupos, en especial cuando están afectados los pulmones, el corazón, el tubo digestivo y los riñones. Se recomienda el tratamiento eficaz de las manifestaciones de la enfermedad específicas de órganos, aunque todavía no existe un tratamiento modificador de la enfermedad disponible.

Algunas personas creen que Cario Curzio (Nápoles, Italia) fue el primero en describir la esclerosis sistémica (esclerodermia) en 1753.1 Sin embargo, una revisión cuidadosa del caso registrado sugiere que el diagnóstico era realmente de escleredema,

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y la capacidad de controlar por completo el proceso patológico subyacente, se han hecho importantes avances en el tratamiento la enfermedad en órganos específicos. En la década de los setenta, el descubrimiento de que un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) podía revertir la crisis renal esclerodérmica cambió el curso de la enfermedad renal en las personas con esclerodermia y aumentó la supervivencia de los pacientes. Los tratamientos actuales para la enfermedad gastrointestinal, cardíaca, pulmonar, vascular y pulmonar intersticial (EPI) han mejorado la calidad de vida y la supervivencia.

EPIDEMIOLOGÍA Incidencia y prevalencia La esclerodermia es una enfermedad infrecuente, con una incidencia estimada de aproximadamente 18-20 casos por millón de habitantes/año y una prevalencia de 100-300 casos por millón de habitantes. Las tasas registradas varían según el método de determinación, la población de estudio y la definición de la enfermedad. La esclerodermia afecta a todas las razas y se encuentra en diversas áreas geográficas, pero su prevalencia y gravedad varían entre los diferentes grupos raciales y étnicos. La prevalencia de la esclerodermia parece ser mayor en EE. UU., donde se ha estimado que es de 24,2 por 100.000, que en Europa, donde en los estudios recientes realizados en Islandia, Inglaterra, Francia y Grecia se han estimado tasas de entre 7,1 y 15,8 por 100.000.11 En Australia, las estimaciones son similares a las de EE. UU., mientras que en Asia (es decir, Japón y Taiwán) se han registrado prevalencias más bajas (3,8-5,6 por 100.000), similares a las de Europa.12,13 La prevalencia más alta se ha registrado en los nativos americanos choctaw, en los que la enfermedad parece ser más grave que en otras poblaciones.14 En varios estudios estadounidenses se ha observado que los afroamericanos tienen una tasa superior de

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contraste basados en gadolinio) apoyan la idea de que la exposición al entorno puede desencadenar una enfermedad fibrótica. La esclerodermia típica afecta a los mineros del carbón y los trabajadores expuestos a la sílice, en particular a los hombres. En un metaanálisis del riesgo de la exposición a la sílice se registró un estimador combinado del riesgo relativo de 1,03 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,74-1,44) en las mujeres y de 3,02 (IC del 95%, 1,247,35) en los hombres.28 Aunque se ha observado que la exposición laboral a los disolventes (p. ej., diluyentes o decapantes de pintura, alcoholes minerales, tricloroetileno, tricloroetano, percloroetano, gasolina, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados y disolventes BTX que contienen benceno, tolueno o xileno) o al cloruro de polivinilo se asocia a la esclerodermia, la función de estos productos como causa de la enfermedad es controvertida y no se ha demostrado. Del mismo modo, los informes de casos han señalado que la silicona presente en los implantes mamarios produce esclerodermia, pero en estudios epidemiológicos grandes no se ha descubierto una incidencia de esclerodermia mayor de la esperada en las mujeres con implantes mamarios o exposición a la silicona. Los fármacos y drogas considerados causas potenciales de enfermedades similares a la esclerosis sistémica (ES) son la bleomicina, la pentazocina y la cocaína. Curiosamente, el consumo de tabaco no se asocia a un mayor riesgo de esclerodermia. 29 En un estudio realizado en Canadá se observó que, en realidad, el consumo de tabaco se asociaba a una disminución de la gravedad de la enfermedad cutánea esclerodérmica, aunque los mecanismos de este hallazgo no están claros.30

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Criterios diagnósticos En 1980, un subcomité del ACR estableció los criterios diagnósticos «preliminares» teniendo en cuenta el consenso de l t l t di lti é t i l

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CARACTERÍST

Tabla 84-2 Criterios de clasificación de la esclerosis sistémica del American Against Rheumatism Ítem

Subítem

Engrosamiento de la piel de los dedos de ambas manos que se extiende proximal a las articulaciones metacarpofalángicas (criterio suficiente)

—

Engrosamiento de la piel de los dedos (solo se cuenta la puntuación más alta)

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Lesiones en la punta de los dedos (solo se cuenta la puntuación más alta)

Úlceras en

Telangiectasia

—

Anomalías de los capilares del pliegue ungueal

—

Hipertensión en la arteria pulmonar y/o enfermedad pulmonar intersticial (puntuación máxima 2)

Hipertens

Fenómeno de Raynaud

—

Autoanticuerpos relacionados con la ES (la puntuación máxima es 3)

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*La puntuación total se determina sumando el peso máximo (puntuación) de cada categ con ES definida. ACA, anticentrómero; ARN Pol, anti-ARN polimerasa III; ES, esclerosis sistémica; MCF, art Modificado de van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al: 2013 classification criteria League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 65:2737-2747, 2013.

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cutánea limitada. Otros creen que el síndrome de CREST es un subtipo único dentro del grupo más amplio de enfermedades cutáneas limitadas con una evolución patológica distinta. Otro sistema de clasificación menos popular divide a los pacientes en tres grupos según los cambios cutáneos: limitado (solo los dedos), intermedio (piel de los codos o las rodillas) y difuso (piel por encima de los codos y/o las rodillas y/o el tronco). En los estudios en los que se ha utilizado esta clasificación se ha descubierto que el grupo intermedio presenta resultados clínicos diferenciados, incluida una estadística de supervivencia intermedia entre la del grupo limitado (mejor) y difuso (peor).36 Se ha reconocido un subtipo de la enfermedad con ausencia de fibrosis cutánea que se ha denominado esclerodermia sine esclerodermia. Los estudios serológicos han demostrado que la presencia de autoanticuerpos específicos predice las características clínicas de la enfermedad, lo que indica que la clasificación puede basarse en el tipo de autoanticuerpos (v. «Evolución natural de la enfermedad»). En los pacientes con expresión temprana o parcial de la enfermedad (p. ej., FR solo con anomalías del asa capilar del pliegue ungueal) suele diagnosticarse una enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo. Aproximadamente en el 20% de estos pacientes se desarrollarán características claras de la esclerodermia, por lo general en los 2-4 años siguientes. 34 Los pacientes con esclerodermia suelen presentar características de otra enfermedad reumática o autoinmune. Se considera que estos pacientes tienen un síndrome de superposición. Los síndromes de superposición más frecuentes son la poliartritis, la miositis, el complejo seco y el hipotiroidismo. Menos frecuentes son la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, la vasculitis, la artritis reumatoide y la glomerulonefritis pauciinmune asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). La enfermedad mixta del tejido conjuntivo es un síndrome de superposición con características de esclerodermia, polimiositis, exantema similar al lupus y poliartritis de tipo reumatoide.

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GI de leve a grave.40 Las herramientas para evaluar la gravedad y los resultados de la HAP relacionada con la esclerodermia son la presión en la arteria pulmonar y la función cardíaca medida mediante cateterismo del corazón derecho y ecocardiografía, la prueba de esfuerzo midiendo la saturación de oxígeno después de una marcha de 6 min, la clase funcional según la New York Heart Association, la gravedad de la disnea en una EVA, y las medidas de la calidad de vida y la función obtenidas mediante el Short Form-36 y el Health Assessment Questionnaire and Disability Index (HAQ-DI) y la escala global del médico. Otras medidas del resultado que se consideran válidas son la puntuación del estado físico de Raynaud para la gravedad del fenómeno de Raynaud, la capacidad vital forzada y el índice de disnea de Mahler para hacer el seguimiento de la EPI, la creatinina sérica, la presión arterial y el hemograma completo durante una crisis renal esclerodérmica, así como la creatina fosfocinasa sérica para controlar la enfermedad muscular. Medsger et al. 41 han desarrollado una escala para evaluar la gravedad de la enfermedad en pacientes individuales, tanto en un momento determinado como longitudinalmente (tabla 84-3). Esta escala se basa en una puntuación que va de 0 (normal) a 4 (fase terminal) para cada sistema orgánico afectado en la esclerodermia, y comprende una medida general, junto con medidas del sistema vascular periférico, la piel, las articulaciones y los tendones, el tubo digestivo, los pulmones, el corazón y los riñones. Muchos expertos utilizan ahora esta escala de la gravedad para definir el estado de un paciente en estudios clínicos y en estudios en los que se investiga el riesgo para los resultados clínicos. Tabla 84-3

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Escala de la gravedad de la esclerosis sistémica de Medsger*

Sistema orgánico

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General

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Pérdida de peso 5%-10%;

Pérdida de

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simple tiene alguna ventaja, pero está influenciada, además de por la actividad de la enfermedad, por la gravedad del órgano y la lesión irreversible. 44 Un grupo de estudio europeo desarrolló el índice de actividad de la enfermedad de Valentini, que se utiliza actualmente en estudios clínicos. 45 Este índice proporciona más una evaluación específica de órgano que una medida de la actividad global. Con la escala de gravedad de la enfermedad de Medsger puede medirse la actividad de la enfermedad si se usa en estudios con observaciones en serie, donde las escalas de los órganos individuales pueden combinarse en una puntuación compuesta. Un cuerpo significativo de investigación se ha dedicado a definir medidas más precisas de la actividad de la enfermedad y el pronóstico, que comprenden la cuantificación de los marcadores serológicos de la inflamación, la activación inmunitaria y los subgrupos celulares circulantes, pero ninguna se ha convertido en una herramienta clínicamente útil y ampliamente aceptada. En estos momentos no existe una «prueba de referencia» para medir la actividad de la esclerodermia, y la definición de biomarcadores u otras medidas de la actividad de la enfermedad sigue siendo un desafío importante.

Autoanticuerpos La medida de los autoanticuerpos presentes en la esclerodermia puede ser útil para determinar las características clínicas y el pronóstico de la enfermedad, ya que se ha establecido que los autoanticuerpos específicos relacionados con la esclerodermia son sólidos factores predictivos de la evolución de la enfermedad y del patrón de las complicaciones orgánicas (tabla 84-4).46 Los tres tipos de autoanticuerpos específicos de la esclerodermia que se observan con más frecuencia son los anticuerpos anticentrómero, antitopoisomerasa I y anti-ARN polimerasa III. Los pacientes con anticuerpos anticentrómero tienden a ser mujeres de raza blanca de edad avanzada. La enfermedad cutánea

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señala la importancia del cribado apropiado de las enfermedades neoplásicas subyacentes en este subgrupo de pacientes. En algunos enfermos con esclerodermia se han encontrado otros anticuerpos antinucleolares, que se relacionan con fenotipos y resultados clínicos específicos. De estos, los anticuerpos antiTh/To y anti-PM/Scl se asocian a enfermedad cutánea limitada, mientras que los anticuerpos anti-U3-RNP (fibrilarina) se asocian a la enfermedad difusa. Los pacientes con anticuerpos anti-Th/To tienen más riesgo de desarrollar EPI grave e hipertensión pulmonar. Los anti-U3-RNP son otro factor predictivo de un pronóstico menos favorable con una mayor frecuencia de afectación de órganos internos, como EPI, HAP y crisis renal. Suelen estar presentes en los afroamericanos y se asocian a enfermedad cutánea difusa y un mal pronóstico. Los cambios cutáneos de hiperpigmentación e hipopigmentación son frecuentes, y las contracturas de las articulaciones grandes asociadas a miopatía inflamatoria o fibrótica causan una morbilidad significativa. La cardiopatía suele ser subclínica hasta las fases avanzadas de la enfermedad, cuando puede producirse insuficiencia cardíaca derecha e izquierda. Los anticuerpos anti-PM/Scl, anti-Ku y anti-U1-RNP se observan principalmente en pacientes con síndromes de superposición. La presencia de anti-PM/Scl se asocia a inicio agudo de debilidad como resultado de la miopatía inflamatoria y a un mayor riesgo de EPI. La positividad de anti-Ku está muy asociada a la afectación muscular y articular. Los anti-U1-RNP se observan en pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo y son frecuentes en los afroamericanos con esclerodermia limitada. La poliartritis, la miositis y el lupus con afectación cutánea o renal son complicaciones habituales. Un subconjunto puede experimentar enfermedad cutánea difusa, y el riesgo general de inicio tardío de HAP aumenta. Aunque son poco frecuentes, los autoanticuerpos anti-B23 se asocian a HAP. La prueba de anticuerpos antinucleares (ANA) puede ser negativa hasta en el 11% de los pacientes con esclerodermia.

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palidez refleja el vasoespasmo de la arteria digital, y la cianosis se produce debido a la desoxigenación del flujo sanguíneo venoso lento. A continuación puede aparecer algo de rubor (enrojecimiento) cutáneo debido a la hiperemia reactiva que se produce una vez que se restaura el flujo sanguíneo normal. El FR afecta al 3-15% de la población general. Es más frecuente en las mujeres (3-4:1) y suele aparecer antes de los 20 años. Durante la exposición al frío (en especial durante los cambios de temperatura y en los meses de invierno) aumentan la frecuencia y la intensidad de los ataques de FR. Clínicamente, el FR puede clasificarse en las formas primaria y secundaria (fig. 84-3). La forma primaria se produce cuando el proceso patológico no se asocia a acontecimientos vasoespásticos recidivantes. Suele ser difícil diferenciar la forma primaria de la asociada a un trastorno subyacente. El inicio en una edad temprana (< 20 años), las manifestaciones simétricas de los síntomas, la gravedad de leve a moderada, la ausencia de asociación

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más pruebas sobre la utilidad de la evaluación de los patrones de las anomalías capilares del pliegue ungueal para controlar la progresión hacia manifestaciones más graves de la enfermedad. El método de detección más simple consiste en recubrir la piel del pliegue ungueal con aceite de inmersión y después observar la zona con un microscopio de disección bifocal o con un dispositivo portátil, como un oftalmoscopio fijado en 20 o 40 dioptrías. También pueden utilizarse dermatoscopios portátiles para realizar una exploración rápida y eficaz de esta zona.57 En centros especializados se ha utilizado una técnica de videocapilaroscopia computarizada del pliegue ungueal que proporciona imágenes digitales mejoradas con las que puede evaluarse el flujo sanguíneo local y hacer el seguimiento del curso de la enfermedad. 58 Aunque en los pacientes con FR primario las asas capilares del pliegue ungueal pueden ser normales, finas y en empalizada (fig. 84-4), en el FR secundario la dilatación/extensión y la pérdida de las asas capilares representan las características más destacadas. Parece que los patrones de las anomalías capilares se relacionan con el curso de las manifestaciones de la enfermedad sistémica. La dilatación capilar (capilares gigantes), las microhemorragias y cierta desorganización de la red capilar son típicas de la enfermedad temprana; en las últimas fases de la esclerodermia se observan zonas avasculares, vacías, y signos de neoangiogenia con distorsión estructural extraña. 59,60 Aproximadamente en el 20-30% de los pacientes con FR se desarrollarán las características clínicas de la esclerodermia y cambios anormales en los capilares del pliegue ungueal, generalmente en un período de 2-3 años.34 Los pacientes que se presentan con FR, cambios capilares en el pliegue ungueal y presencia de autoanticuerpos relacionados con la esclerodermia tienen una probabilidad del 70-80% de desarrollar esclerodermia en los 2-3 años siguientes

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Figura 84-5 La esclerodermia y el fenómeno de Raynaud pueden asociarse a ulceracio sobre las articulaciones interfalángicas proximales B y C. Úlceras digitales isquémicas cau

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