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Appunti sui curari e la loro funzione in Anestesiologia...

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CURARI (BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI) o

I curari sono farmaci miorilassanti che agiscono sul recettore nicotinico della placca neuromuscolare. Il loro nome deriva dal “curaro”, un termine generico per indicare veleni da freccia usati per paralizzare le prede (da parte dei nativi americani?), con la finalità di consentirne il trasporto (se il tragitto era lungo, si rischiava la putrefazione del cadavere in caso di sua uccisione);

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Fisiologia: o

La placca neuromuscolare è una struttura specializzata della muscolatura scheletrica che contiene i recettori nicotinici dell’acetilcolina;

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L’acetilcolina è un neurotrasmettitore adoperato dalle fibre pre-gangliari del sistema simpatico e parasimpatico e da quelle post-gangliari del parasimpatico; agisce inoltre come neutrosmettitore centrale del SNC ed è il neurotrasmettitore della placca neuromusolare, liberato dagli assoni motori del midollo spinale;

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L’acetilcolinaderiva dalla colina e dall’acetil-COA per azione dell’enzima acetil-colinesterasi;

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I recettori a cui si lega sono detti “recettori colinergici” e sono di due tipi: nicotinici (sono ionotropici, cioè canali ionici) e muscarinici (sono metabotropici):

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Nicotinici (ionotropici)  sono presenti nel SNC, nei gangli del sistema autonomo (gangli simpatici e parasimpatici, nonché midollare del surrene) e nella placca neuromuscolare. La loro apertura determina in particolare l’ingresso nella cellula del sodio, con depolarizzazione della membrana. Sono detti “nicotinici” perché legano la nicotina e sono suddivisibili in due tipologie: recettori nicotinici di tipo N (neuroni, gangli) ed M (quelli della placca neuromuscolare). Sono recettori pentamerici con diverse subunità. L’acetilcolina si lega a quella alfa;

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Muscarinici (metabotropici)  sono recettori monomerici accoppiati a proteine G. Legano la muscarina e sono di 5 tipi: 

M1  SNC, occhi, muscolatura liscia GI e renale;

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M2  cuore (effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativo); bronchi; gastrointestinale; vasi;

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M3  ghiandole (lacrimali, salivari, sudoripare), cellule parietali gastriche, muscolatura liscia;

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M4-M5  SNC. Funzioni superiori, come memoria (ridotta trasmissione colinergica in Alzheimer) e ciclo sonno veglia. La stimolazione eccessiva (ad esempio da inibitori dell’acetilcolinesterasi) provoca sonnolenza, crisi convulsive, depressione generale del SNC;

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Sono necessarie due molecole per attivare i recettori nicotinici negli adulti. L’acetilcolina si lega alla subunità alfa; nei bambini si lega una sola molecola ed è presente una subunità epsilon (meno affinità, più curaro?);

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A livello della placca neuromuscolare, l’acetilcolina lega i recettori nicotinici muscolari (M) sono recettori ionotropici pentamerici (spesso 2alfa, beta, gamma, delta) che consentono passaggio di Na e K  depolarizzazione  apertura dei canali del Calcio voltaggio dipendenti (recettori di-idropiridini)  apertura canali della Rianodina del reticolo sarcoplasmatico, accoppiati a quelle della di-idropiridina  calcio nel citosol  interazione con troponina C  legame actina-miosina  contrazione muscolare;

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La liberazione dell’acetilcolna è quantale  vengono liberate quantità discrete, che provocano un potenziale di placca quantale. In altri termini, il potenziale di placca non può assumere tutti i valori possibili, perché l’acetilcolina viene liberata in vescicole e le vescicole hanno un tot di neurotrasmettitori;

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L’azione dell’acetilcolina è terminata dall’azione dell’acetil-colinesterasi, che scinde l’acetilcolina. Esistono altri enzimi che agiscono sull’acetilcolina, quale le pseudocolinesterasi (o butirril-colinesterasi) plasmatiche;

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Nella placca neuromuscolare sono rinvenibili diversi tipi di recettori, non sono quelli nicotinici, e possono essere sia pre-sinaptici che post-sinaptici che extra-giunzionali: 

Pre-sinaptici: 

Nicotinici  i recettori presinaptici nicotinici facilitano il rilascio dell’Ach;

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Adrenergici  facilitano il rilascio dell’Ach. Noradrenalina ed adrenalina hanno pertanto un parziale effetto anti-curari, in quanto stimolano la liberazione di acetilcolina. Se un soggetto adoperati alfaagonisti, può essere difficile curarizzazione il paziente: saranno necessarie dosi maggiori);

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Muscarinici  inibiscono il rilascio dell’acetilcolina. Ciò significa che l’atropina, che BLOCCA i recettori muscarinici e quindi inibisce l’inibizione, può facilitarne il rilascio, almeno a piccole dosi. A livello cardiaco infatti a basse dosi (0,5 mg) può determinare bradicardia invece che tachicardia;

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Post-sinaptici  

Nicotinici  sono i recettori a cui normalmente si lega l’acetilcolina nella placca neuromuscolare;

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Extra-giunzionali  

A livello extra-giunzionale sono presenti recettori nicotinici simili agli altri, ma con una subunità epsilon (o sigma??), detta fetale, al posto di quella gamma. Ruolo oscuro, forse legati ad insorgenza di clonie e rigidità da denervazione.

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Ruolo in anestesia dei curari:

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Facilitare l’intubazione oro-tracheale  per una corretta intubazione le corde vocali devono essere abdotte (divaricate), la mandibola rilassata, non devono esserci movimenti degli arti o tosse (criteri per ottimale intubazione). Rispettati i criteri, c’è minore incidenza di sequele alle corde vocali evidenziate dalla laringoscopia (come edema, ematoma, granuloma, ecc.) e di raucedine postoperatoria. Ricorda: prima della somministrazione del curaro va utilizzato l’anestetico/ipnoinducente (rischio: curarizzo ma non riesco ad intubare?). E’ fondamentale inoltre evitare che il paziente si risvegli dall’anestesia prima del ripristino della funzione muscolare (si parla di curarizzazione residua post-operatoria, che oltre a provocare ansia ed agitazione, può determinare, se il ripristino è solo parziale, disurbi ventilatori e disturbi deglutitori col rischio di polmonite ad ingestis. L’efficacia della curarizzazione e della decurarizzazione si effettua tramite il “train of four” (vedi sotto);

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Facilitare ventilazione a pressione positiva  se il tono muscolare fosse valido, ciò ostacolerebbe la ventilazione artificiale;

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Facilitare intervento chirurgico  la curarizzazione impedisce il movimento durante l’intervento chirurgico (ma questo anche l’anestesia potrebbe determinarlo, abolendo la coscienza ed i riflessi) e, rilassando i muscoli, facilita l’accesso chirurgico, ad esempio alla cavità addominale: se l’addome fosse teso, la pressione intra-addominale potrebbe essere elevata ed i visceri “schizzare fuori”; inoltre le suture chirurgiche “tirerebbero” per il tono muscolare valido.

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Le dosi da adoperare? Da ciò che ho capito, è importante il monitoraggio neuromuscolare (vedi sotto) per stabilirle. La prof. poi dice qualcosa sul fatto che per ottenere gli stessi effetti della succinilcolina (molto

rapida, entro 30-60 secondi curarizza), ritengo effetti in in fatto di rapidità (?), dovrei utilizzare dei dosaggi ad esempio 4 volte la ED95 (vedi sotto), ma questo significherebbe che al contempo la durata d’azione sarebbe troppo prolungata: devo revertirla allora, se voglio una rapida induzione, con farmaci come inibitori dell’acetilcolinesterasi (questo mi pare d’aver capito);

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L’azione miorilassante è caratteristica non solo dei curari, ma anche degli anestetici e delle benzodiazepine. I curari vengono adoperati nell’ottica di una anestesia bilanciata: ad esempio, gli anestetici inalatori potrebbero determinare miorisoluzione, ma sarebbero necessarie dosi elevate, tali da poter potenzialmente determinare una soppressione del tronco encefalico e dunque della funzione cardiovascolare. Ad ogni modo, curari, benzodiazepine ed anestetici inalatori esercitano tutte un effetto sinergico sul miorilassamento in quanto sono tutte in grado di modulare la liberazione di calcio (sono tutti ca-antagonisti)  il calcio è necessario per la liberazione di ACH da neuroni presinaptici. Anche altri farmaci interferiscono con la funzione muscolare, come ad esempio gli aminoglicosidi, che inibiscono il rilascio di acetilcolina;

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Esistono diverse patologie della giunzione muscolare, come la Miastenia gravis, il botulismo e la sindrome di Lambert Eaton (frequentemente da cancro polmonare  liberano autoanticorpi che inibiscono il canale del calcio pre-sinaptico. Diversamente dalla miastenia gravis in cui l’efficacia della contrazione si riduce con la stimolazione ripetuta, nella sindrome di Lambert Eaton l’efficienza aumenta con le ripetute contrazionie);

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CLASSIFICAZIONE  I curari (bloccanti neuromuscolari) sono suddivisibili in:

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DEPOLARIZZANTI E NON DEPOLARIZZANTI:

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Depolarizzanti  sono agonisti del recettore nicotinico M della placca neuromuscolare. La prolungata azione di stimolo (causata dalla assenza di inibizione da parte dell’acetilcolinesterasi sinaptica) determina il blocco neuromuscolare, rendendo la fibra muscolare non responsiva alle stimolazioni. Un esempio è la succinilcolina;

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Non depolarizzanti sono antagonisti del recettore nicotinico della placca neuromuscolare. Si legano al recettore ma sono privi di attività intrinseca: impediscono all’acetilcolina di legarsi e stimolare il recettore.

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Chimicamente, in AMINE MONO-QUATERNARIE ED AMINE BIS-QUATERNARIE:

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AMINE-MONO-QUATERNARIE  un solo atomo di azoto lega quattro atomi (amina quaternaria) Esempi sono la D-Tubocurarina (non depolarizzante), Rocuronio, Vecuronio [T-R-V];

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AMINE-BIS-QUATERNARIE  due atomi di azoto legano quattro atomi (amina quaternaria) Atracurio, Cisatracurio; Mivacurio [tutti i Benzil-iso-chinolinici] + Pancuronio e Succinilcolina; Attenzione  la presenza di azoto quaternario, comune a TUTTI I CURARI, determina rischi di reazione anafilattica. Le ammine quaternarie sono presenti ovunque, ad esempio in prodotti di bellezza, creme  chiedere sempre di reazioni ad altre anestesie e più in generale la presenza di reazioni di tipo allergico;

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AMINOSTEROIDI e BENZIL-ISOCHINOLINICI (o isochinolonici? Boh):

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AMINOSTEROIDI  Pancuronio, Rocuronio, Vecuronio (come amino-mono-quaternarie, ma con Pancuronio al posto della D-tubocurarina). Presentano una struttura steroidea (steroidi sono sostanze organiche con 4 anelli) con azoto come sostituente. Il loro metabolismo è epatico e/o renale (alcuni metaboliti sono attivi)  fare attenzione/evitare in insufficienza epatica e renale;

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BENZIL-ISO-CHINOLINICI  Atracurio, Cisatracurio, Mivacurio. Il loro metabolismo è plasmatico non enzimatico secondo Hoffman  il loro metabolismo (detto secondo Hoffman) dipende da temperatura e dal pH. Se da un lato il loro utilizzo non aggrava fegato e rene, bisogna porre attenzione in casi di perdita di sangue (causa acidosi) o comunque nelle operazioni dove si prospetta sanguinamento, così come per interventi, come la neurochirurgia, dove si necessita di ipotermia, perché il metabolismo può essere alterato dalle modificazioni di temperatura e di pH;

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Parametri farmaco-dinamici:

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ED-95%  è la dose efficace per ottenere la depressione del 95% dell’altezza di una singola scossa (twitch) registrata stimolando il muscolo adduttore del pollice (è un muscolo resistente, dice la prof: se è curarizzato, allora anche gli altri lo saranno. L’ED-95 è, più precisamente, la dose che determina la riduzione del 95% dell’altezza del twitch NEL 50% DEGLI INDIVIDUI (sarebbe la ED50 della riduzione del 95%). Può anche descriversi come la dose necessaria per determinare il blocco del 95% dei recettori;

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Onset time  tempo che intercorre tra la somministrazione del farmaco ed il massimo effetto raggiungibile;

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Durata clinica  tempo che intercorre tra la somministrazione ed il recupero, dopo stimolazione, del 25% dell’altezza del twitch (o recupero del 25% dei recettori);

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Indice di recupero 25-75%  tempo necessario per passare dal 25% al 75% dell’altezza del twitch (tempo per passare dal 25% al 75% di recettori liberati) dopo stimolazione;

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Monitoraggio della funzione neuromuscolare Il grado di curarizzazione e decurarizzazione viene evidenziato tramite il “train of four”. Ciò consente, ad esempio, di svegliare il paziente quando è ristabilita la normale funzione neuromuscolare, per evitare una curarizzazione residua poster-operatoria (con fame d’aria, polmonite ad ingestis da deficit deglutitorio, ad es.)  bisogna considerare l’effetto sinergico che anche altri

farmaci hanno sulla funzione muscolare (anestetici, benzodiazepine, ecc. agiscono da calcio-antagonisti inibendo liberazione di ACH presinaptica). Ovviamente non può chiedersi al pz di contrarre per valutare la corretta curarizzazione, perché il soggetto è anestetizzato (prima l’anestesia, poi la curarizzazione), così come non si valuta la corretta de-curarizzazione risvegliando il paziente e facendolo contrarre, perché si rischia di risvegliare un paziente con funzione muscolare non ripristinata, con tutto ciò che questo comporta. Come si fa? Si pongono degli elettrodi su un nervo periferico (in genere il nervo ulnare) e viene applicato un treno di 4 impulsi alla frequenza di 2 Hertz (cioè 2 al secondo) ogni 15 secondi. Si valuta poi la risposta del muscolo, che in genere è il muscolo adduttore del pollice, molto resistente alla curarizzazione (se esso è curarizzato, lo saranno verosimilmente anche gli altri meno resistenti). “Non potendo misurare direttamente la forza contrattile, funzione diretta della contrattilità, in ragione della macchinosità della rilevazione, si rileva l'accelerazione mediante un accelerometro: in accordo con la seconda legge di Newton (la forza F è uguale alla massa M per il tempo di accelerazione a), l'accelerazione di un muscolo ha una correlazione lineare con la sua forza contrattile. Nella configurazione più frequente, quella ulnare, l'accelerometro viene posizionato sul pollice a rilevare la contrazione del muscolo adduttore del pollice.” Come si valuta l’efficacia della curarizzazione e quella della de-curarizzazione? Innanzitutto, in condizioni di normale funzione muscolare i quattro impulsi somministrati danno vita ad una stessa risposta in ampiezza da parte del muscolo adduttore del pollice (stessa accelerazione tra T1,T2, T3 e T4?). In altri termini, il rapporto tra le ampiezze delle risposte T4 e T1 (T4/T1 ratio) è pari ad uno. In caso di curarizzazione (blocco della funzione muscolare), nel caso dei curari non depolarizzanti si osserva come la risposta al treno di quattro impulsi non sia più della stessa entità per ogni singolo impulso, ma sia presente invece un andamento decrescente, nel senso che la risposta in ampiezza sarà progressivamente di minore entità: l’ampiezza in conseguenza del primo impulso è maggiore del secondo, quella del secondo è maggiore del terzo, e quella del terzo è maggiore di quella del quarto (vedi immagine sotto).

E’considerata recuperata la funzione muscolare (decurarizzazione) quando il rapporto T4/T1 è >0,9. In condizione di normale funzionale muscolare, in particolare, come si è detto, tutti gli impulsi (1,2,3 e 4) daranno lo stesso risultato in ampiezza, per cui il rapporto T4/T1 è pari ad 1. Il blocco muscolare è considerato invece efficace quando il valore di T4 è molto minore di T1. In particolare il rapporto T4/T1 deve essere 0,15-0,25

“Quando i quattro stimoli sono di eguale ampiezza ed il rapporto tra il primo e l’ultimo è uguale ad 1, le ipotesi sono due: O il paziente è decurarizzato oppure ho usato SuccinilColina (poiché è un depolarizzante)” Dalle immagini sotto, pare che per la succinilcolina (curaro depolarizzante) nella fase I (stimolante) il train of four sia di uguale ampiezza (ma l’ampiezza è ridotta rispetto al normale), mentre nella fase II si presenti lo

stesso andamento decrescente dei non depolarizzanti (vedi immagine sotto e distinzione sotto tra fase 1 e fase 2).

Il train of four lo utilizzo per:

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Valutare la curarizzazione, per vedere quando siamo pronti per intubare  i curari sono fondamentali per una corretta intubazione oro-tracheale;

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Misurare la curarizzazione durante l’intervento chirurgico;

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Valutare la de-curarizzazione, in quanto è necessario risvegliare il paziente solo quando la funzione muscolare è ripistinata  altrimenti, si rischierebbe una curarizzazione residua post-operatoria con ansia, difficoltà respiratoria/fame d’aria per blocco muscoli respiratori, disturbi della deglutizione con polmonite ab ingestis;

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Nel post-operatorio, il train of four si usa anche per valutare la capacità di mantenere la contrazione tetanica  può aversi tale incapacità, nota come FADE (leggi “FAID”), ed è indicativa di fatica muscolare (nell’immagine sopra c’è la contrazione tetania). “Il fade si caratterizza per la tipica forma del tracciato elettromiografico, dove la prima risposta del potenziale evocato è sempre più grande della quarta e tendenzialmente i quattro impulsi avranno intensità progressivamente decrescente con inclinazione del tracciato. La comparsa di faticabilità è facilitata dal freddo, poiché questo rallenta la decurarizzazione. E’fondamentale quindi riscaldare il paziente durante i lunghi interventi chirurgici. La presenza di questa FADE predispone all’insorgenza di PORC, cioè curarizzazione residua poster-operatoria”.

CURARI NON DEPOLARIZZANTI (ANTAGONISTI) o

I curari non depolarizzanti sono antagonisti competitivi del recettore nicotinico neuromuscolare  paralizzano i muscoli impedendo all’Ach di legarsi al recettore. Sono bloccanti post-sinaptici (esempi di bloccanti pre-sinaptici della liberazione di acetilcolina è la tossina botulinica);

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Vengono somministrati per via EV (in alcuni casi anche IM, dice Lippincott);

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I curari NON hanno effetti sui recettori muscarinici dell’acetilcolina e, non attraversando la BEE, non hanno alcun effetto neanche su quelli nicotinici del SNC;

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Il loro effetto è reversibile con l’utilizzo di inibitori dell’acetil-colinesterasi. L’utilizzo di questi inibitori è necessario quando, ad esempio, si vuole velocizzare la decurarizzazione del paziente.

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi impediscono il normale funzionamento dell’acetil-colinesterasi (che scinde l’acetilcolina) ed aumentano così la concentrazione di Ach nel vallo sinaptico: l’acetilcolina potrà competere, spiazzandoli, con i curari non depolarizzanti per il legame al recettore nicotinico della placca neuromuscolare.

Il problema degli inibitori dell’Ach-E è che non aumentano soltanto l’ACH nella placca neuromuscolare (recettori nicotinici), ma anche in altre siti: ne consegue la stimolazione eccessiva anche dei recettori muscarinici, che normalmente NON sono bloccati dai curari (i curari agiscono soltanto sui recettori nicotinici della placca neuromuscolare). Ne possono conseguire una serie di effetti da stimolazione dei recettori muscarinici (effetti parasimpatico-mimetici): 

bradicardia;

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ipotensione;

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salivazione;

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lacrimazione;

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broncocostrizione;

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diarrea;

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crampi muscolari;