Dermatofibroma PDF

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traduzione del capitolo sull'istiocitoma fibroso benigno (Dermatofibroma) tratto da uno dei libri più completi di anatomia patologica....

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2. Istiocitoma fibroso benigno / Dermatofibroma 2.1 Generalità delle neoplasie Fibroistiocitarie Il concetto di neoplasie fibroistiocitarie è stato in gran parte messo in discussione in quanto le forme maligne appartenenti a questo gruppo(come l'Istiocitoma fibroso maligno) mancano costantemente di caratteristiche istiocitiche e poiché alcune, se attentamente studiate, mostrano solo un leggero grado di differenziazione cellulare. Ciononostante, molte forme benigne sono derivate realmente dagli istiociti (ad es. lo Xantogranuloma solitario, lo Xantoma), ragion per cui si è deciso, nonostante i dubbi sollevati, di mantenere invariata tale denominazione, in quanto descrittiva e caratterizzante semplicemente una lesione composta da cellule che ricordano istiociti e fibroblasti normali. I tumori fibroistiocitici benigni, tuttavia, sono un gruppo di lesioni a carattere patogenetico diverso. Lo xantoma, ad esempio, è uno pseudotumore che di solito si verifica in risposta a un disturbo dei lipidi sierici. La preponderanza delle prove, invece suggerisce che l'istiocitoma fibroso è una neoplasia vera caratterizzata da un potenziale di crescita definito ma da limitata capacità di avere un comportamento aggressivo. Tra questi vi sono anche lesioni di natura indeterminata, come lo xantogranuloma solitario. Sebbene lo xantogranuloma solitario assomigli morfologicamente ad un tumore, di solito tende a regredire nel tempo, sollevando così la questione della sua corretta definizione, se considerarlo quindi un’iperplasia o una neoplasia.

2.2 Definizione e Caratteristiche Generali L'istiocitoma fibroso benigno (IFB) è una lesione neoplastica o quasi-neoplastica, composta da un eterogeneo gruppo di cellule, per lo più di natura fibroblastica e istiocitica, disposte in fogli o corti fasci e accompagnate da un numero variabile di cellule infiammatorie, cellule schiumose e siderofagi. Più comunemente, questo tumore si manifesta nel derma e nel sottocute superficiale e raramente nei tessuti molli profondi. Quando localizzato a livello cutaneo, l'istiocitoma fibroso viene anche definito Dermatofibroma (DF) (2,3). È ancora dibattuto se l’origine sia di natura reattiva o neoplastica. Gli argomenti più frequentemente citati a favore di una condizione reattiva includono la frequenza con cui un trauma minore antecede le lesioni, l'accompagnamento della componente infiammatoria e gli stadi evolutivi di questa malattia. D'altra parte, ci sono prove crescenti e ragionevolmente convincenti che almeno un sottoinsieme è invece di natura neoplastica. In generale, è dimostrato che gli istiocitomi non tendono alla regressione e, di fatto, sono associati a un tasso definibile di recidiva locale, in casi eccezionali, le metastasi. La clonalità, inoltre, è stata documentata dal 30% al 100% dei casi esaminati (26-29). Considerando che l'incidenza della clonalità varia da studio a studio e forse anche tra i vari tipi di lesione, si dà credito all'idea che vi possano essere gruppi eterogenei di istiociti fibrosi benigni, solo alcuni dei quali di natura neoplastica. Meno del 5% degli istiocitomi fibrosi cutanei si ripresenta in seguito all'escissione locale (2,18) ed il tasso complessivo di recidiva è di circa il 10% dopo terapia conservativa. La variante “deep penetreting”, invece presenta un tasso di recidiva un

po’ più alto, probabilmente per le dimensioni maggiori e per l’inadeguatezza dell'asportazione chirurgica.

2.3 Aspetti Clinici Il Dermatofibroma (istiocitoma fibroso cutaneo) si presenta come un nodulo solitario a lenta crescita, il quale compare solitamente tra la terza e la quarta decade di vita, con distribuzione di genere che varia tra le diverse popolazioni (IARC). Alcuni sembrano essere associati a traumi minori, punture di insetti o follicolite, suggerendo quasi un’eziologia di tipo infiammatoria. Sebbene qualsiasi parte della superficie cutanea possa essere interessata, generalmente dà manifestazione di se’ a livello delle estremità (3). Circa un terzo di questi tumori si presentano multipli, in modo metacrono. Lo sviluppo sincrono, invece, sembra si verifichi nel contesto di un'immunopressione, in particolare associata al Lupus Eritematoso Sistemico (5), ma non sembra mostrare connessioni con HHV8 (6), diversamente da come è stato dimostrato per altri tumori multifocali, primo tra tutti il sarcoma di Kaposi. I DF sono lesioni sopraelevate o peduncolate, di diametro variabili da pochi millimetri a pochi centimetri.

Red nodular appearance of a benign fibrous histiocytoma. (Case courtesy of Dr. John T. Headington.)

Raramente, possono manifestarsi come aree depresse sulla cute (dermatofibroma atrofico) (7). La cute che li sovrasta tende ad acquisire un colore che va da rosso a rosso-marrone, a blu-nero. Sebbene in passato si tendeva a collegare la presenza di emosiderina all'iperpigmentazione epidermica, questa è stata recentemente attribuita all'espressione del fattore delle cellule staminali a livello lesionale e ad un aumento di melanociti positivi alla tirosinasi (8). Tali lesioni potrebbero quindi essere confuse clinicamente con un melanoma maligno; la presenza di una fossetta centrale alla compressione laterale, ottenuta mediante digitopressione effettuata con due dita (“segno della fossetta o di Fitzpatrick”) è considerata un segno clinico utile alla

diagnosi differenziale con il melanoma (9). Il dermatofibroma deep penetreting (DPDF) è meno comune rispetto a quelli cutanei. L'incidenza relativa è difficile da determinare perché questi ultimi hanno meno probabilità di essere sottoposti a biopsia e/o ad escissione rispetto al primo. Come le loro controparti cutanee, i DPDF si presentano come masse indolori, di solito a livello di un’estremità, solo raramente nel tessuto retroperitoneale, mediastinico e pelvico (11). Sebbene si sviluppino a qualsiasi età, la maggior parte di essi si verifica tra i 20 e i 40 anni. In particolare, queste forme tendono ad essere più grandi dei tumori cutanei. Quelli che coinvolgono i muscoli scheletrici e viscerali sono spesso larghi, misurando 5 cm o più di diametro, in contrasto con le varianti cutanee e sottocutanee, che di solito misurano 3 cm o meno (11). Macroscopicamente , si presentano come masse circoscritte, giallobianche, che possono presentare aree focali di emorragia.

Gross appearance of a pedunculated cutaneous fibrous histiocytoma. The light color of the lesion is a result of the presence of large amounts of lipid. Focal cyst formation is also present.

2.4 Aspetti Microscopici Il Dermatofibroma consiste di una proliferazione cellulare nodulare che coinvolge il derma e occasionalmente il sottocute. La massa non si presenta nettamente definita lateralmente e tipicamente interdigita con il collagene dermico (“trappola di collagene”). L'epidermide sovrastante mostra frequentemente un certo grado di iperplasia, tra cui l’acantosi e l’allungamento e l’allargamento delle creste interpapillari (?). L’iperplasia si manifesta anche a carico di altre strutture annessiali, portando a volte alla formazione di cisti epiteliali intralesionali. È variabilmente

riscontrabile la presenza di un bordo di derma normale tra l'epidermide e il tumore. In profondità, il tumore emette nel sottocute piccole estroflessioni simili a tentacoli o, meno comunemente, presenta un margine uniformemente sagomato.

Smoothly contoured deep border of a fibrous histiocytoma.

Entrambi i pattern, tuttavia, contrastano con i margini infiltranti del Dermatofibrosarcoma Protuberans. La maggior parte dei DF è costituita da corti fasci intrecciati di cellule fibroblastiche leggermente eosinofile. Questi, di solito, formano un pattern storiforme. Ad accompagnare le cellule fusate, è possibile osservare la presenza di sporadiche cellule istiocitarie rotonde, ma raramente queste predominano. Caratteristica tipica di questa forma tumorale sono le cellule giganti multinucleate da corpo estraneo (o tipo Touton) , le quali contengono lipidi fagocitati e emosiderina.

Le cellule infiammatorie, in particolare i linfociti e le cellule xantomatose, sono casualmente disposte in tutti i tumori, variando notevolmente nel numero. Lo stroma consiste invece di una delicata rete di fibre collagene che circonda le singole cellule. In un piccolo numero di casi, inoltre, vasi e stroma mostrano un'imponente ialinizzazione.

Fibrous histiocytoma with interstitial and perivascular hyalinization.

Comune è pure il riscontro di aree cistiche di emorragia che, quando prominenti, portano alla formazione grandi accumuli di emosiderina all’interno delle cellule tumorali. Quando questa caratteristica risulta essere predominante, alcuni autori usano definire questo tipo di lesioni con il termine “Istiocitoma fibroso aneurismatico” (12-14). Recentemente è stato indicato che gli istiocitomi fibrosi

possano occasionalmente evocare attorno a loro un'insolita risposta mesenchimale, solitamente sotto forma di proliferazione della muscolatura liscia matura (15). I DPDF sono simili alle loro controparti cutanee, ma, di solito, presentano un pattern storiforme più evidente e un minor numero di elementi secondari. Lo stroma spesso subisce una modificazione di tipo mixoide o una ialinizzazione. In casi insoliti, sono stati anche rilevati fasci densi di collagene (“amianthoid fibers”) ed una possibile metaplasia di tipo osteoide. La natura benigna dell'istiocitoma fibroso è solitamente ben evidenziabile a livello istologico: le cellule sono ben differenziate e presentano un leggero grado di pleomorfismo e di solito poca o nessuna attività mitotica. Le cellule pleomorfe che occasionalmente si riscontrano, caratterizzate da nuclei ipercromatici e citoplasma chiaro ed eosinofilo, sono anche conosciute come “monster cells” (16). Queste sembrano più risultare da fenomeni degenerativi e non sembrano influenzare negativamente la prognosi (16,17). Tuttavia, la presenza di pleomorfismo, nonché di attività mitotica, suggerisce una lesione più aggressiva, come nell'istiocitoma fibroso atipico e nel sarcoma pleomorfo non differenziato. Nonostante la natura benigna di tale lesioni, queste presentano comunque un elevato tasso di recidiva locale.

2.5 Caratteristiche Immunoistochimiche La maggior parte degli istiocitomi fibrosi si dimostrano positivi per il fattore XIIIa in una significativa popolazione di cellule, portando alcuni a concludere che questi

tumori possano derivare dai dendrociti dermici(18).Ciononostante, sembra ancora essere oggetto di dibattito se la positività presente sia a carico degli elementi tumorali o dei dendrociti dermici reattivi che popolano normalmente la lesione. (19)

Factor XIIIa immunostain of a fibrous histiocytoma showing numerous positively staining dendritic cells.

Spesso, però, l’immureattività al fattore XIIIa risulta essere assente nelle cellule neoplastiche degli istiocitomi fibrosi, in particolare nella loro variante cellulare, rendendo quindi l’utilità di questo marker discutibile. Inoltre, essendo lo stesso presente in molte altre lesioni mesenchimali, la sua presenza di per sé non risulta essere diagnostica. È la combinazione del fattore XIIIa e CD34 ad essere comunemente usata per la diagnostica differenziale con il Dermatofibrosarcoma Protuberans. I marker mioidi, come Desmina, Miosina della muscolatura liscia(20),

occasionalmente presenti nel dermatofibroma, sono rilevanti non tanto a fini diagnostici, quanto ad evidenziare che loro presenza sporadica non debba essere interpretata come evidenza certa di una neoplasia della muscolatura liscia. Nel particolare, gli istiociti fibrosi di tipo cellulare esprimono in maniera combinata le actine della muscolatura liscia in un pattern miofibroblastico (tram-track). Gli istiocitomi fibrosi possono anche contenere altri tipi cellulari, comprese le cellule interstiziali dermiche(CD34-positivo), cellule di Langerhans (positive alla proteina S-100) e macrofagi (CD68 e CD163 positivi), e questo sembra essere l'aspetto immunoistochimico più caratteristico di questi tumori. Studi al microscopio elettronico hanno mostrato all’interno di questi tumori uno spettro di diversi tipi cellulari: in particolare, le cellule simili ai fibroblasti rappresentano uno dei punti cardini di questo spettro. Queste contengono un reticolo endoplasmico ruvido organizzato in lamelle, poche o nessun vacuolo contenete lipidi e nessun fagolososoma (21). A seconda dello stato funzionale, queste possono anche acquisire caratteristiche dei miofibroblasti. L’altro elemento caratteristico dello spettro è rappresentato da cellule arrotondate che assomigliano agli istiociti, con numerosi processi cellulari, mitocondri e fagolisosomi.

2.6 Diagnosi Differenziale Il Dermatofibroma è frequentemente confuso con altre lesioni benigne, in particolare con la fascite nodulare, il neurofibroma e il leiomioma. Sebbene la fascite nodulare

possa presentare un pattern storiforme, essa è distinguibile dall'istiocitoma per i suoi fasci di fibroblasti disposti liberamente. Le aree cellulari contenenti i fibroblasti proliferanti si alternano con zone mixoidali sfuse contenenti globuli rossi extravasati e cellule infiammatorie e la vascolarizzazione è raramente ordinata o uniforme come nel dermatofibroma. Infine, poiché la maggior parte dei casi di fascite viene asportata durante il periodo di crescita attiva, di solito manifestano molta più attività mitotica. È difficile, se non addirittura impossibile, distinguere la fase precoce (cellulare) della fascite nodulare da un istocitoma fibroso benigno. Fortunatamente, da un punto di vista pratico, questa imprecisione diagnostica ha pochi effetti negativi sulla prognosi del paziente. La distinzione con il neurofibroma, al contrario, non risulta essere particolarmente difficile. I neurofibromi contengono una popolazione di cellule di Schwann che esprimono la proteina S-100 , con nuclei serpiformi. Ulteriori caratteristiche che è possibile prendere in considerazione, in quanto tipici della differenziazione neurale sono delle strutture organoidi che ricordano recettori sensoriali e i nuclei a palizzata. La tipica mancanza di un pattern storiforme o di infiammazione significativa nel neurofibroma sottolinea ulteriormente la differenza tra i due tumori. Altro elemento da distinguere dall’istiocitoma fibroso benigno è la forma sclerotica del leiomioma. Tuttavia, i tumori della muscolatura liscia presentano un modello di crescita fascicolata più distinto. I nuclei si presentano arrotondati e più grossi e il citoplasma ha tipicamente striature longitudinali corrispondenti alla presenza di materiale miofilamentoso, che può essere accentuato con la colorazione tricromica di Masson. Questi esprimono fortemente l'actina della muscolatura liscia e l'actina

specifica del tessuto muscolare in un pattern diffuso, diversamente dall'immunoreattività focale osservata negli istiocitomi fibrosi benigni che riflette la differenziazione miofibroblastica. La differenza tra gli istiocitomi benigni fibrosi e i sarcomi pleomorfi superficiali non differenziati è di solito evidente, in quanto quest'ultimo è un tumore caratterizzato da elevato grado di pleomorfismo, a localizzazione prevalentemente sottocutanea, con numerose figure mitotiche tipiche e atipiche e aree prominenti di emorragia e necrosi. Meno evidente è la differenza tra forme le aneurismatiche e quelle angiomatoidi (maligne) di istiocitoma fibroso. Quest'ultimo è un particolare tumore mesenchimale pediatrico, di derivazione incerta, associato a traslocazione cromosomica e caratterizzato da fogli di cellule istiocitiche interrotte da aree cistiche di emorragia. Sono circondati da una densa cuffia di linfociti e plasmacellule, ma solo di rado presentano cellule giganti o cellule xantomatose, frequenti invece nella variante aneurismatica. Più importante, il Dermatofibroma deve essere distinto dal DFSP.

2.7 Varianti Istologiche Più Frequenti Diverse sono le varianti istologiche dell’istiocitoma fibroso benigno. Ad eccezione delle forme cellulari ed epitelioidi, sono considerate comunque di minore importanza.

Istiocitoma fibroso cellulare L'Istiocitoma fibroso cellulare è una lesione caratterizzata da aumento di cellularità e da un pattern di crescita più fascicolato e meno storiforme. Queste lesioni si presentano in una fascia d'età e in una posizione anatomica simile a quella di un comune istiocitoma fibroso benigno e sono costituite da una popolazione relativamente monomorfica di cellule fusate, paffute e disposte in fascicoli più lunghi e con un minor numero di cellule infiammatorie e cellule giganti.

Cellular brous histiocytoma illus trating monomorphic spindle cells arranged in short and long fascicles.

Inoltre, l'attività mitotica è generalmente poco più elevata (in media 3 mitosi / 10 campi ad alta potenza [HPF]) e l'estensione sottocutanea si presenta con una maggiore frequenza (30%) rispetto al classico istiocitoma fibroso benigno. Circa il 10% presenta una necrosi centrale spontanea, fenomeno che sembra essere particolarmente comune nei pazienti più giovani. Sebbene il tasso di recidiva locale (tasso del 25%), non è stato dimostrato che la cellularità aumentata sia un fattore predittivo diretto di recidiva. L'alta incidenza di estensione nel sottocute da parte di questa forma suggerisce che questa caratteristica potrebbe essere altrettanto rilevante. Nondimeno, è importante riconoscere e considerare l'istiocitoma fibroso cellulare come variante distinta, così come è fondamentale evidenziare l’ estensione sottocutanea quando presente poiché possibile fattore predittivo di recidiva.

Istiocitoma fibroso epitelioide L'Istiocitoma fibroso epitelioide è definito come un istocitoma fibroso in cui metà o più delle cellule assumono una forma epitelioide arrotondata (40-42). Si presenta come un nodulo cutaneo rosso solitario con un collare epidermico simile a quello di un granuloma piogeno. Le cellule, grandi e poligonali con abbondante citoplasma eosinofilo, assomigliano a quelle di un reticoloistocitoma. Sono frequenti le zone di transizioni con aree di istiocitoma fibroso comune.

L’istiocitoma fibroso epitelioide contiene una popolazione variabile di fibroblasti dermici CD34-positivi e istiociti dendritici fattore XIIIa-positivi, che supportano l'idea che questi tumori nascano dall'unità microvascolare dermica (43). L'aspetto insolito e particolare di questa variante è che la sua stessa presenza determina un aumento delle possibilità di insorgenza di tutta una serie di altre lesioni, il nevo di Spitz primo fra tutte. Inoltre è negativo alla proteina S-100.

Istiocitoma Fibroso Aneurismatico Circa l'1% e il 2% degli istiocitomi fibrosi benigni subiscono un'estesa emorragia cistica. Soprannominati "istiocitomi fibrosi aneurismatici", il significato del loro nome risiede nel fatto che questi possono aumentare di dimensioni rapidamente a

seguito di emorragie intralesionale spontanee (12-14,44). Il loro colore, variabile dal blu al nero, suggerisce la diagnosi clinica di tumore vascolare o di tumore melanocitico. È stato osservato che queste lesioni contengano grandi spazi pieni di sangue, separati da frammenti di tumore non coesi piuttosto che di endotelio.

L'emosiderina può essere abbondante e l'attività mitotica è osservabile nelle immediate vicinanze dell'emorragia. Le cellule degli istiocitomi fibrosi aneurismatici sono tipicamente paffute e crescono in stretti pattern storiformi. Per questi tumori è stato riportato un tasso di recidiva del 20%, ma i casi segnalati sono troppo pochi per essere considerato come dato significativo. Nonostante la somiglianza dei nomi, l'istiocitoma fibroso aneurismatico deve essere nettamente distinto dall'istiocitoma

fibroso angiomatoide dell’infanzia (maligno), una lesione sottocutanea associata a sintomi sistemici.

2.8 Varianti istologiche minori Esistono alcune varianti rare e minori di istiocitoma fibroso benigno (16,34,45-47). Queste sono importanti in quanto evocano una lista piuttosto diversa di considerazioni diagnostiche. Zelger et al.48 hanno descritto un dermatofibroma a cellule chiare in cui la magg...