Entzüngungspathologie PDF

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Entzündungspathologie Fallbeispiel   

23 Jahre junger Mann Bauchschmerzen und blutige Durchfälle seit 2 Monaten Untersuchung: Darmspiegelung

Colon ascendens

Colon transversum

Colon descendens

Rektum

Ausgeprägte floride, chronische, granulierende, ulzerierende, in Fibrose übergehende, offenbar fistulierende Proktitis. Kein Nachweis epitheloidzelliger Granulome

Begriffsdefinition     

floride

Florid: „blühend“, Erkrankungsstadium mit ausgeprägten Symptomen Granulierend: Schutz oberflächlicher Wunden mit dünner Bindegewebsschicht Fibrosierend: Vermehrung von Bindegewebszellen, Umwandlung spezialisierten Organparenchyms in Bindegewebe Chronisch: kein bestimmbarer Ausgangspunkt, entwickelt sich langsam und schleichend über langes Zeitintervall Ulzerierend: „geschwürig“, unter Ausbildung eines Ulkus

granulierende

   

fibrosierende

chronische

Erosion: Schleimhautdefekt Fibrin: deckt Erosionen ab Eiter: neutrophile Granulozyten bei bakterieller Entzündung Epitheloidzellige Granulome: z.B. bei Morbus Crohn, lymphozytäre Viren

Chronisch granulierend ≠ granulomatös

ulzerierende

Entzündung - Definition  

Abwehrvorgang auf eine Gewebeschädigung Beteiligt o Blutzellen: Granulozyten, Lmphozyten, Plasmazellen o Blutplasmabestandteile: Chemokine, Interleukine, Komplementfaktoren o Endothelien der Blutgefäße o Ortsständige Zellen des Bindegewebes: Makrophagen

Mechanismen der Entzündungsreaktion Symptome     

Überwärmung (Calor) Rötung (Rubor) Endstrombahn Schwellung (Tumor) Schmerz (Dolor) Funktionsverlust (Functio laesa)

Ursache 



Exogen o Belebte Ursachen: Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten o Unbelebte Ursachen  Mechanisch (Blutabnahme)  Aktinisch (UV-, Röntgen-, radioaktive Strahlung)  Thermisch (Heizdecke)  Chemisch-toxisch (Säure, Lauge)  Immunologisch (Pollen) Endogen o Immunologisch (Autoantikörper gegen Bowman Membran  Glomerulonephritis) o Stoffwechselprodukte (toxisch, z.B. im Rahmen von metabolischen Störungen  Phenylketonurie, Porphyrie) o Kristallstrukturen (Harnsäure  Gicht) o Nekrosen ( Herzinfarkt), Thromben o Maligne Tumoren

Ablaufvarianten      

Art des Erregers: z.B. Bakterien – neutrophil/eitrig, z.B. Viren – lymphotytär Virulenz/Dosis des Erregers: z.B. perakit: Ebola, Salmonellose-„Overkill“ Lokalisation der Schädigung/Eintrittspforte: respiratorisch, oral, hämatogen, lymphogen Abwehrlage des Organismus: Erst- oder Zweitkontakt (Antikörper/Immunität), Immundefekte und Allgemeinzustant Akut  Heilung: stadienhaft = „kontrolliert“ (Pneumonie) Chronisch  (Defekt-) Heilung o Primär chronisch (schleichend, HPV) o Sekundär chronisch (HIV: initiale Virämie) o Chronisch-rezidivierend (TBC)

Ausbreitungsformen    

Direkt (Per contingentatem): Auflösung der Interzellularsubstanz durch Produkte der Erreger und durch leukozytäre Enzyme Kanalikulär: in präformierten Hohlräumen (Ureter, Gelenkspalt, Pleurahöhle) Lymphogen: Lymphadenitis Hämatogen: Sepsis

Zelluläre „Hauptdarsteller“ Leukozyten - Abwehrsystem Granulozyten (Mikrophagen)  Involviert in akute Entzündung  45 – 74% aller Leukozyten  Wirkungsweise o Degranulation (Proteasen, H2O2) o Phagozytose  Anhängen an Gegner  Inkorporieren des Gegners  Töten des Gegners o Schnüren Teile ihrer DNA ab für extranukleäre Fallen

Granulozytenkultur: Zugabe von Vibrio cholerae

Stunde 2

Stunde 4

„Neutrophiläre außerzelluläre Fallen“  Entstehung in wenigen Minuten  Neutrophiler lebt weiter  Chromatin = DNA + Histone  Granuläre Proteine  auch in Kapillaren  Ziel o Gram-negative und -positive Erreger immobilisieren, abtöten o Einsatz in Kapillare bei Sepsis möglich: „Fangnetz“

Neutrophile Granulozyten  3 – 4 Segmente (je älter, desto segmentierter)  90% im Knochenmark  10“ zirkulieren im Blut (6 – 8h)  Granula enthält: Hydrolasen, Elastasen, Myeloperoxidasen, etc.  Funktion: (enzymatatischer) Abbau + Phagozytose: Viren, Bakterien Eosinophile Granulozyten  Eosinophile Granula: Histaminase, Eosinophilenperoxidase, …  Funktion: Abtöten durch Intoxikation/Phagozytose des Gegners: Parasiten  Beteiligt bei: Asthma bronchiale, Allergien Basophile Granulozyten  Blaue Granula enthält Peroxidase, Proteasen, Histamin, Heparin, Zytokine, ...  Funktion: (enzymatisch) Abtöten: Bakterien, Viren

Lymphozyten  Involviert in chronische Entzündung  16 – 45% aller Leukozyten  T-Lymphozyten (Thymus-Prägung) o Zelluläre Immunität  B-Lymphozyten (aus dem Knochenmark) o Humorale Immunität (Antikörperbildung/Ig) o In den B-Zonen (Follikel) der LK

T-Lymphozyten  Gebildet im Knochenmark, Reifung im Thymus  Lebenslange „Ausbildung“ zu o CD4-Zellen (T-Helferzellen „erziehen“ B-Lympho’s)  Induzieren B-Zell Differenzierung  Erkennen MHC-II-gebundene Antigene  Bilden Interleukine (z.B. zur Makrophagenaktivierung) o CD8-Zellen (zytotoxische T-Zellen/“Killerzellen“)  Erkennen MHC-I-gebundene Antigene  Zytotoxische T-Lymphozyten lysieren Erreger B-Lymphozyten  Gebildet im Knochenmark  Exprimieren Oberflächen-Immunoglobuline o Antikörper-Rezeptoren o Zytokin-Rezeptoren  Präsentieren vorher aufgenommene Antigene den TLymphozyten  Rezeptoren: Zytokin-Rezeptor, Komplement-Rezeptor, Immunoglobulin-R.. (= Antigen-R.)  Plasmazelle = „reife“ B-Zelle, produziert Antikörper, aber ohne Oberflächenrezeptoren



AID: activation-induces (cytidine) Desaminase o Enzym, dass in B-Lymphozyten exprimiert wird o Katalysiert Hydrolyse von Citidynresten zu Uridinresten, an einzelsträngiger DNA o Baut „Waffen“ ein = somatische Hypermutation o generiert Punktmutationen in DNA der „variablen Region“

PD-1 (programmed cell death protein 1)  Stoppt/hemmt T-Lymphozyten  T-Zelle bekommt Input von vielen Zellen  Tumorzellen können über PD-1-Liganden T-Lymphozyten stimulieren und stoppen, T-Zell-Abwehr gestört („Erschöpfungszustand“  Tumoprogression  T-Zell-Proliferation gestört Therapieansatz:  Spezifischer Antikörper blockiert PD-1-Rzeptor  Abwehrfunktion bleibt erhalten  Tumoruntergang  Anwenung PD-1 o Bronchiales Adenocarzinom o Malignes Melanom o Lymphom  Nebenwirkungen o Abgeschlagenheit (20%) o Juckreiz (17%) o Übelkeit (16,5%) Makrophagen  Zirkulierende Monozyten (Blut)  Gewebs-Makrophagen o Leber: Kupffer-Zellen o Milz: Sinushistiozyten o ZNS: Mikroglia o Lunge: Alveolarmakrophagen

Formen der akuten Entzündung Fallbeispiel    

18 Jahre alter Mann, immer gesund, sportlich Seit einem Tag Kopfschmerzen, Halsweh, Selbstbehandlung mit Aspirin Hohes Fieber und plötzliches Auftreten von Hautblutungen, sofortige Einlieferung in Klinik 12 h später Tod mit irreversiblen Schock

 perakute Entzündung

Perakute Entzündung 

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Todesursache: eitrige Meningitis („Hauenmeningnitis“) o Strept. Pneumoniae (Erwachsene) o Neisseria meningitidis (Kinder) Perakut o Schneller Tod o Bei hoher Virulenz des Erregers/schlechter Abwehrlage des Organismus o Fulminanter Verlauf o Beispiel: Meningitis: Neutrophile Granulozyten zersetzen sich gegenseitig

Fallbeispiel   

30 Jahre alte Frau, ziehende Schmerzen im rechten Unterbauch – „Regelbeschwerden“ 3 Tage später Fieber, stärkere Schmerzen Bei Aufnahme Leukozytose (15G/l) mit Linksverschiebung, CRP erhöht

 akute Entzündung

Akute Entzündung   

Bei Operationen rechte Tube stark geschwollen, gerötet und fibrinbedeckt Diagnose: akute Salpingitis „Stufentherapie“

Serös (exsudativ)    

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Eiweißreiches Exsudat: „Verdünnung“ Beispiele: Insektenstich, Cholera (Toxinverdünnung) Meist milder Ablauf, Heilung ohne Defekt, z.B. Schnupen: serös-katarrhalisch = seröse Entzündung. An der Schleimhaut Ablauf 1. Initial: Noxe tritt ein  Arteriolenkonstriktion = „Panikreaktion“: Noxeneintritt/-verschleppung gestoppt 2. Minuten: Noxe ist vor Ort  Vasodilatation (Entzündungsmediatoden induziert)  10-fach erhöhter Blutabfluss (Rubor/Hyperämie)  Filtrationsdruck ↑  Ödem ↑ (Tumor) = „Verdünnung/Ausschwemmung der Noxe“ 3. (Stunden) Noxe bleibt vor Ort  Konstriktion abführender Venen  Strömungsverlangsamung  Filtrationsdruck ↑  Permeabilitätssteigerung = wenn Noxe weiter vor Ort: „Fluchtweg“ versperren + Noxe aktiv mit „Schlägertrupps“ bekämpfen folglos

Fibrinös   

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Extravasale Aktivierung des Gerinnungssystems mit Ausbildung von Fibrinpolymeren um die Gefäße/seröse Häute  mechanische Barriere (verhindert Ausbreitung der Noxe) Später: Beseitigung des Exsudats durch Organisation oder Abstoßung (an Oberflächen) oft Narbenbildung ( Briden) Sonderformen o Pseudomembranös-kruppös: nur Epithel nekrotisch o Pseudomebranös-nekrotisierend (Diphterietyp): tiefergehende Nekrose mit Kapillareröffnung Beseitigung des Fibrins durch Markophagen Zusammenlagerung mehrkerniger riesiger Zellen  Schaumzelle Zukleben der Gefäße

Eitrig    

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Eiter (Pus): Neutrophile und ihre Zerfallsprodukte Viele Bakterien sind besonders effiziente Eitererzeuger (pyogene Bakterien) Eiterbildung setzt normale Knochenmark-Funktion voraus Formen o Fibrinös-eitrig: z.B. Lobärpenumonie mit fibrinöser Begleit-Pleuritis o Eitrig-katarrhalisch: eitrige Entzündung an Schleimhäuten o Eitrig-abszedierend: Einschmelzungsherde mit Nekrose u Wall aus Entzündungszellen In präformierter Hülle: -empyem

Abszess  „Patt“-Situation: Erreger isoliert, aber nicht abzutöten  Aufbau o Zentrum: Erreger + Granulozytenmassen o Übergang: Makrophagen („Müllabfuhr“) o Pseudokapsel o (Lymphozyten/Lymphfollikel)  Muss aufgespalten werden, damit Inhalt ablaufen kann Phlegmone  diffuse Durchsetzung von Gewebe durch Bakterien und entzündliches Infiltrat (phlegmonöse Appendizitis, Erysipel) o Kokken (Streptokokkus pyogenes) lösen mit Hyarluronidase Interzellularmatrix auf Empyem  Eiteransammlung in Körperhöhle (Pleura-E., Pyosalpinx, Pyometra, Gallenblasenempyem)  chirurgische Eröffnung und Drainage erforderlich

Hämorrhagisch   

 

Schwere Schädigung der Endstrombahn Massive (Mikro-)blutungen („Kapitulation“) Ursachen o Toxische Gefäßschädigung o Verbrauchskoagulopathie durch intravaskuläre Gerinnung o Enzymatische Gefäßdestruktion Beispiele: hämorrhagische Pankreatitis Keine Selbsttherapie mehr möglich

Fallbeispiel 3   

35-jähriger Arzt aus Rösrath Seit 2 Jahren Arbeit in Guéckédou (Guinea) Seit 1 Woche zurückgekehrt, seitdem o Fieber o Durchfall o Kopfschmerzen

Ebola     

Ursache: Ebola-Virus (14 Subtypen): nur 7 Gene groß „hämorrhagisches Fieber“, Letalität 50-90% Symptome: Fieber, Kopfschmerzen, Durchfall, Bauchschmerzen, Erbrechen Tröpfcheninfektion (erkrankte Menschen, Nadeln, Tiere): 1 – 10 Viruspartikel reichen zur Infektion Mechanismus o Induziert Antikörpermangel o Blockiert IFN-Produktion o Infiziert: Monozyten/Makrophagen, Dendritische Zellen, Hepatozyten

Interferon   

Bringt pSTAT für antivirale Immunantwort in den Zellkern KPNA = Transporter des pSTAT PSTAT aktiviert im Zellkern antivirale Effekte

Ebola hemmt Immunantwort 

Gewaltsame Übernahme der Zelle 1. Ebola steigt selbst in den Transporter (KPNA) 2. Ebola gelangt in den Kern, PSTAT bleibt im Zytoplasma 3. Replikation des Ebola-Virus im Zellkern

Diagnostik/Therapie    

IgM Elisa PCR Virus Isolation Therapieansatz: Lys294002: hemmt PI3-K  Hemmt Überleben, Proliferation, Invasion

Akute Entzündung Formen    

Serös: geringe Permeabilitätsstörung – eiweißreiches Exsudat (Erguss, Ödem: „Verdünnung“) Fibrinös: Austritt Gerinnungsfaktoren u. Aktivierung: „Gefäßabdichtung“ (Noxe lokal isoliert) Eitrig (purulent): Granulozytenauswanderung: „Schlägertrupps“ gehen in das Gewebe Hämorrhagisch: passiver Austritt von Blut durch Kapillarendestruktion: „Gau“

Sonderformen Nekrotisierende/ulzerierende Entzündung   

Areaktive Entzündung bei allgemeinem Abwehrdefekt (Agranulozytose, schwere Allgemeinerkrankung, Hunger) Oft ausgelöst durch opportunistische Keime Sekundär oft Besiedlung mit Saprophyten, daher oft primär an Orten mit reicher Keimflora (z.B. Mundhöhle, Kaverne TBC  Aspergillus)

Diffus-nektorisierende Entzündung  

Nekrose bei ineffektiver/fehlender Leukozytenreaktion Fulminanter Verlauf

Ulzerös-nekrotisierende Entzündung 

Tiefreichende Gewebsnekrose auf Oberfläche (Magenulcus)

Gangräneszierende Entzündung  

Trockene Gangrän (ischämische Nekrose)  Arterie verschlossen  „Austrocknung“ Feuchte Gangrän (Brand): Bakterien-Besiedlung  Verflüssigung des Gewebes  sekundäre Besiedlung durch anaerobe Fäulniserreger, v.a. bei ausgedehnter Nekrose u. Abwehrschwäche

Fallbeispiel 4   

23-jährige Frau Kürzlich Antibiotika-Therapie einer Tonsillitis Seit 1 Woche schwere Durchfälle

Pseudomembranöse Colitis 

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

Clostridium difficile o Gram negatives Stäbchen o 5% normaler Darmflora o Produziert Enterotoxine Folge 1% aller Antibiotikatherapien Maximalausprägung: toxisches Megacolon Diagnostik o Endoskopie: pseudomembranöse Colitis o Histologie: pseudomembranöse Colitis Wenn Befunde deckungsgleich o Endotoxin A und B Nachweis im Stuhl o Kultureller Nachweis (Dauer 48 Stunden Minimum) Therapie o Laufende Antibiotikatherapie absetzen o In schweren Fällen: ggf. Antibiose gegen C.C. (Vancomyocin

Spezielle Vorgänge in der akuten Entzündung Leukozyten Auswanderung  Margination und Rolling  Adhäsion und Transmigration  Migration in interstitielles Gewebe  Anlockung durch Chemotaxis Margination  Normaler Fluss – Rote und weiße Blutzellen fließen im Zentrum des Gefäßlumens  Ein zellarmes Plasma fließt nahe dem Endothel  Wenn der Blutfluss langsamer wird, reihen sich die weißen Blutzellen entlang des Endothels

Endothel-Aktivierung    

Entzündungsmediatoren (Interleukin 1, Histamin, Thrombin) aktivieren das Endothel: Es wird „klebrig“ Funktionsweise: Selektine (Adhäsionsmoleküle) werden auf der Zelloberfläche exprimiert Granulozyten docken nach 10 Minuten reversibel an Zellmembran an Entzündungszelle und Endothelzelle interagieren

Selectine (Adhäsionsmoleküle)   

Selektine binden bestimmte Zucker: Selectet + Lectins (sugar) = Selektine Einige Selectine auf Endothel Zellen: E-Selectin, P-Selectin Einige Selectine auf Leukozyten (L-Selectin)

Rolling Granulozten „kleben“ vorübergehemd am Selektinen Holpern oder rollen entlang der Gefäßwand „Steine im Bachbett“

Adhäsion 

Vermittelt durch die Integrine o ICAM-1 o VCAM-1

= „Klebeproteine“



Vermittelt durch PECAM-1 (Leuko) = Adhäsionsmolekül; es vermittelt o Kontraktion der Endothelien o Diapedese der Granulozyten

Rolling

Transmigration 141

Endothel-Aktivierung nach 10 Minuten

 

Adhäsion nach 45 Minuten

Transmigration

Wie werden Endothelzellen durchlässig?  

Endtohelzellkontraktion/junktionale Retraktion Direkte Endothelverletzung: leukozytenabhängig o Resultat der proteolytischen Enzyme und toxischen O2-Radikale o Tritt am Ort von Leuko-Akkumulation auf („Collateral Damage“)

Chemotaxis  

 

Bewegung zum Kampfplatz entlang eines chemischen Gradienten an Lockstoffen Chemotaktische Faktoren/Mediatoren o Lösliche bakterielle Produkte (exogen) o Zytokine = Chemokine (von Makrophagen sezerniert) o Komplement Faktoren (Protein-Kaskade) o Leukotriene (von Makrophagen sezerniert) Chemokine „locken“ Granulozyten an Folge o Basalmembran wird aufgelöst (Metalloproteinasen) o Amöbenartiges Auswandern o Integrine binden an Extrazelluläre Matrix o Adhäsion an Gegner/Noxe o Je nach Chemokin-„Einflüsterung“  Degranulation und Sekretion von lysosomalen Enzymen  Phagozytose

Extrazelluläre Matrix  



Reguliert Zell-Wachstum, -Motilität und -Differenzierung Unlösliche Elemente („Schienenstrang“) o Kollagen, Laminin und Fibronectin o Fokale Adhäsion der Zelle Lösliche Elemente: Wachstumsfaktoren (wichtig bei Gewebereparatur)

Körpereigene „Alarmanlage“  

Immunzellen: Nachteil: Nicht immer vor Ort Komplement-System (Serum-Proteine): Vorteil: Überall vorhanden

Koplementsystem   

Plasma-Proteine (überall) Kaskadenartig geschaltet Aktivierung über Antigen/Antikörper-Komplexe o Komplement-Rezeptoren auf Entzündungszellen o Direkte Zytotoxizität

 Kaskadanaktivierung: nur der Teil des Systems wird aktiviert, der gebraucht wird  gezielter Eingriff

 Vorteil: „maßgeschneiderte“ Steuerung der Abwehrzellen, keine „Überreaktion, da kaskadierend

Fallbeispiel  

Schluckbeschwerden ÖGD-Biopsie



Antigen wird direkt von dendritischer Zelle erkannt Zell-Kommunikation über Interleukine: Proteine (Peptidhormone) Typ 1 bis Typ 31



Interleukine   

Kommunikationsmittel für Leukozyten Ermöglicht Zelldifferenzierung Sekretiert von Entzündungszellen o T-Helferzellen o Dendritische Zellen, Makrophagem o Endothelzellen



Dendritiche Zelle integriert über Interleukin (IL) an eine T-Zelle  Differenzierung zu THelferzelle  Sekretion Differenzierung zu hochspezifischer Zelle (IL21) Selbst-Differenzierung möglich

 

Sepsis      

Definition: Menge und Virulenz der Erreger überschreiten die Abwehrkraft des Körpers  Bakteriämie Ursache: Immunsupression, Alter Erreger: Stphylokokken, Pneumokokken, E. coli Unterschiedliche Erregerspektren bei nosokomialer und zu Hause erworbener Infektion Ausgangspunkte: häufig Wundinfektionen, Harntrakt, zentraler Venenkatheter Sepsis ist häufigste Todesursache auf nicht-kardiologischen Intensivstationen

Septischer Schock   

Kreislaufversagen im Rahmen einer Sepsis Meist ausgelöst durch Gram-negative Bakterien, die Endotoxin produzieren Massive Freisetzung von TNF aus Makrophagen, Endothelschaden, IL-1 Freisetzung, Leukozytenstimulation, Mikrothombenbildung

 disserminierte intravasale Gerinnung, DIC (disseminated intravascular coagulation) 

Klinisch hyperdynamisches Kreislaufversagen mit Blutverteilungsstörungen

Makroskopie    

DIC führt zu Hypoperfusion mit hypoxischer Gewebsschädigung  Nierenrindennekrosen mit Nierenversagen DIC führt zu Verbrauchskoagulopahtie mit Blutungsneigung (hämorrhagischer Diathese)  Nebennierenblutung Zeichen der Stimulation des Immunsystems  „septische Milz“ Tod meist im Multiorganversagen (Niere, Lunge)

Chronische Entzündung Definition 

Prolognierte Entzündung in der 4 Dinge gleichzeitig ablaufen können o Aktive Entzündung o Gewebeschaden o Heilung (RAI) o Narbenbildung

Zellen   

Lymphozyten Makrophagen Plasmazellen

= „intelligente Kämpfer“

Waffen      

Proteasen Direkte Zytotoxizität Antikörper Phagozytose Sezernieren von Zytokinen Komplement Faktoren

Primär chronische Entzündung   

Bei persistierenden, wenig aggressiven Noxen Meist initial KEINE akute Entzündung  Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen Z.B. HPV, inertes Fremdmaterial (Asbest, Quarz): Autoimmunerkrankungen

Fallbeispiel   

21-jährige Patientin Persistierende Diarrhoe Rezidives Erbrechen

 

Diagnostik: Endoskopie + Biopsie Histologischer Befund Dünndarmschleimhaut mit abgef...