Fettsäurenstoffwechsel & Ketonkörper PDF

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Zusammenfassung der Vorlesung "Lipidstoffwechsel & Ketonkörper" ...

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Lernskript Modul 3 Herz — Lipidstoffwechsel, Ketonkörper 1. Fettsäure-Synthese: Wiederholung: Was sind Lipide? Fettsäuren:

- langkettige Monocarbonsäure - gesättigt oder ungesättigt Glycerolipide:

- Acylglycerine - Phosphoglycerine Sphingolipide Prenyllipide

- Aufbau aus Isopren-EInheiten - z.B. Ubichinon, Cholesterin !

Funktion:

- Energiespeicher - Membranlipide - Signalmoleküle (z.B. Steroidhormone) Allgemein:

-

in den meisten Zellen

-

Wichtigstes Produkt: Palmitinsäure (16 C)

v.a. in Leber, Brustdrüse, Fettgewebe Bildung nur von gesättigten Fettsäuren nachträgliches Einfügen von Doppelbindungen im ER ⟶ ungesättigte Fettsäure höchsten Synthese von C18 Ketten (Kettenverlängerung im ER durch Elongasen & in Mitochondrien möglich) Ablauf im Cytosol notwendig: ATP, NADPH, Acetyl-CoA, Enzyme

Bereitstellung von Acetyl-CoA:

- Herkunft: aus der PDH in den Mitochondrien - Transport ins Cytosol: - bei Überschuss an Acetyl-CoA - Umwandlung zu Citrat (Citratsynthase) - Transport von Citrat durch Tricarboxylattransporter im Malat Antiport durch die innere Mitochondrienmembran

- Einfacher Transport durch Transportporen durch die Äußere Mitochondrienmembran - Im Cytosol: Umwandlung von Citrat zu Acetyl-CoA und Oxalacetat (ATP-Citratlyase) - Weiterreaktion von Oxalacetat über Malat zu Pyruvat (es entsteht NADPH)

- Import von Pyruvat in Mitochondrien - Umwandlung von Pyruvat über Oxalacetat zu Citrat - In einer Vorreaktion und als Starter für die Fettsäurensynthese benötigt Wichtige Reaktion VOR der FS-Synthese: ATP

Bildung von Malonyl-CoA

-

ADP+P

CO2

Acetyl-CoA ⟶ Malonyl-CoA Enzym: Acetyl-CoA-Carboxylase Coenzym: Biotin geschwindigkeitsbestimmend ATP-abhängig

Ablauf der Synthese:

-

Enzym: Fettsäure-Synthase C-förmige Untereinheit Bindung als zwei Thioester am Enzym (zentral & peripher) Zentrale SH-Gruppe: Phosphopantethein (enthält Pantothensäure/VItamin B5) Periphere SH-Gruppe: Cystein

Fettsäuresynthase zentrale SH-Gruppe

Schritt 1: Übertragung der Acetylgruppe auf zentrale SH-Gruppe

- Erster Start mit Acetyl-CoA (nicht Malonyl-CoA!) - Spaltung von Acetyl-CoA - Übertragung von Acetyl auf zentrale SH-Gruppe

2.

1.

Schritt 2: Übertragung der Acetylgruppe von zentrale auf periphere Gruppe

periphere

Acetylgruppe

SH-Gruppe

Schritt 3: Bindung von Malonylrest an zentrale Gruppe

- Reaktion mit Malonyl-CoA aus der Reaktion vor der FS-Synthese - Spaltung von Malonyl-CoA Schritt 4: Verbindung von Malonyl und Acetyl

- Phosphopantethein-Arm der zentralen Gruppe bewegt sich Richtung Acetyl-Gruppe - Zunächst Decarboxylierung von Malonylgruppe (Abspaltung von CO2) - Acetylgruppe löst sich von peripherer Gruppe und bindet an Malonylgruppe

4.2 3.

Malonylgruppe

(Kondensation)

4.1

Schritt 5: Reduktion von Carbonyl-Gruppe am ß-C-Atom durch NADPH/H+

- es entsteht NADP+ - Carbonylgruppe wird zur OH-Gruppe

NADPH/H+

NADP+ 5.

H 2O

NADPH/H+ NADP+

6.

7.

Schritt 6: Dehydratisierung zum ∆2-Enoylrest

- Abspaltung von H2O - Bildung einer Doppelbindung Schritt 7: Reduktion zum Acylrest durch NADPH/H+

- Reduktion der an der Doppelbindung beteiligten C-Atome von CH zu CH2 ⟶ Einfachbindung Schritt 8: Übertragung der Acylgruppe auf periphere Gruppe Schritt 9: Erneute Bindung von Malonylgruppe von Malonyl-CoA und erneuter Zyklus 8.

Energiebilanz: Verbrauch: 1 Acetyl-CoA

9. Neue Malonylgruppe

x Malonyl-CoA (je nachdem wie lang die Fettsäure sein soll) pro Malonyl-CoA: 1 ATP 2 NADPH/H+ Beispiel Palmitinsäure (16 C): 1 Acetyl-CoA (als Starter) 7 Malonyl-CoA 14 NADPH/H+

2. Fettsäurenabbau (ß-Oxidation): - besonders für Herz- und Skelettmuskel (ZNS kann Fettsäuren nicht aufnehmen) - Herkunft der Fettsäuren: direkt aus der Nahrung oder aus gespeicherten TAGs - Zunächst Aktivierung der Fettsäure notwendig (Bildung einer energiereichen Verbindung mit CoA) Aktivierung der Fettsäure:

- Enzym: Acyl-CoA-Synthetase - ∆G ≈ 0 (benötigte Energie kommt aus Abspaltung des Pyrophosphats) - Fettsäure + ATP ⟶ Acyladenylat + Pyrophosphat (Bildung eines Säureanhydrids) - Acyladenylat + Coenzym A ⟶ Acyl-CoA + AMP (Bildung eines Thioesters)

Ort des Abbaus:

-

in der mitochondrialen Matrix langkettige Fettsäuren im Peroxisom Problem: Fettsäuren können die innere Mitochondrienmembran nicht passieren Lösung: Transport als Carnitinester Regulation: Allosterische Hemmung der Carnitin-Acyltransferase 1 durch Malonyl-CoA

Acyl-CoA

Acyl-CoA

Carnitin

CarnitinAcyltransferase 1

CoA-SH

CoA-SH

Carnitin-Acylcarnitintranslokase

Acyl-Carnitin

Äußere Mitochondrienmembran

Schritt 1: Dehydrierung des 𝛼- und ß-C-Atoms

- Enzym: Acyl-CoA-Dehydrogenase - Acyl-CoA + FAD ⟶ ∆2-trans-Enoyl-CoA + FADH2 - FADH2 wird in der Atmungskette weiter umgesetzt (ATP Gewinnung) Schritt 2: Anlagerung von Wasser

- Enzym: Enoyl-CoA-Hydrolase - ∆2-trans-Enoyl-CoA + H2O ⟶ L-3-Hydroxyacyl-CoA Schritt 3: Oxidation des ß-C-Atoms

- Enzym L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase - L-3-Hydroxyacyl-CoA + NAD+ ⟶ 3-Ketoacyl-CoA - NADH/H+ - NADH/H+ wird in der Atmungskette weiter umgesetzt (ATP Gewinnung)

- Enzym: 3-Ketothiolase - 3-Ketoacyl-CoA + CoA ⟶ Acetyl-CoA + Acyl-CoA

Acyl-CoA

CarnitinAcyltransferase 2

Acyl-Carnitin

Innere Mitochondrienmembran

Ablauf des Fettsäureabbaus:

Schritt 4: Abspaltung von Acetyl-CoA

Carnitin

CoA-SH

Abbau ungeradzahliger Fettsäuren:

- normale ß-Oxidation, jedoch Entstehung eines Propionyl-CoA - Umwandlung von Propionyl-CoA zu Succinyl-CoA in 3 Schritten Schritt 1: Propionyl-CoA + CO2 + ATP + H2O ⟶ D-Methylmalonyl-CoA + ADP + P

- Enzym: Propionyl-CoA-Carboxylase - Coenzym: Biotin Schritt 2: D-Methylmalonyl-CoA ⟶ L-Methylmalonyl-CoA

- Enzym: Methylmalonyl-CoA-Racemase Schritt 3: L-Methylmalonyl-CoA ⟶ Succinyl-CoA

- Enzym: L-Methylmalonyl-CoA-Mutase - Coenzym: Cobalamin Abbau ungesättigter Fettsäuren:

- Umwandlung in ∆2-trans-Enoyl-CoA geradzahlige ungesättigte Fettsäuren: ∆4-cis-Enoyl-CoA ⟶ ∆2-trans-∆4-cis-Enoyl-CoA ⟶(+ NADPH/H+)⟶ ∆3-cis-Enoyl-CoA ⟶ ∆2-trans-Enoyl-CoA

ungeradzahlige ungesättigte Fettsäuren: ∆3-cis-Enoyl-CoA ⟶ ∆2-trans-Enoyl-CoA

3. Synthese von Triacylglyceriden: - Verbindung von 𝛼-Glycerophosphat und aktivierten Fettsäuren (Acyl-CoA) zu Triacylglyceriden Bereitstellung des 𝛼-Glycerophosphat:

- Dihydroxyacetonphosphat + NADH/H+ ⟶ 𝛼-Glycerophosphat + NAD+ - Enzym: 𝛼-Glycerophosphat-Dehydrogenase Sonderfall (nur in Leber, Niere, Hoden, Darm und Brustdrüse):

- Glycerin + ATP ⟶ 𝛼-Glycerophosphat + ADP - Enzym: Glycerokinase Schritt 1: Anlagerung von 2 Fettsäuren

- 𝛼-Glycerophosphat + 2 Acyl-CoA ⟶ Phosphatidsäure + 2 CoA - Enzym: Glycerophosphat-Acyltransferase & Lysophosphat-Acyltransferase Schritt 2: Abspaltung von Phosphat

- Phosphatidsäure ⟶ Diacylglycerin + PO43-

- Enzym: Phosphatidat-Phosphohydrolase Schritt 3: Anlagerung einer weiteren Fettsäure:

- Diacylglycerin + Acyl-CoA ⟶ Triacylglycerin + CoA - Enzym: Diacylglycerin-Acyltransferase

4. Synthese von Phospholipiden: - an der cytosolischen Seite des ER - zunächst Bildung von Phosphatidsäure (wie bei den Triacylglyceriden) Synthese von Phosphatidylinositol:

- Phosphatidsäure + CTP ⟶ CDP-Diacylglycerin + PP - Enzym: Phosphatidat-Cytidyl-Transferase - CDP-Diacylglycerin + Inositol ⟶ Phosphatidylinositol + CMP - Enzym: CDP-Diacylglycerin-Inositol-Transferase Synthese von Phosphatidylcholin und -ethanolamin:

- Synthese von Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin läuft nahezu gleich ab, gelten die folgenden Schritte für sowohl für Cholin als auch für Ethanolamin

- Phosphorylierung von Cholin/Ethanolamin - Cholin + ATP ⟶ Phosphorylcholin + ADP - Enzym: Cholin-Kinase

- Bindung von Cytidyl - Phosphorylcholin + CTP ⟶ CDP-Cholin + PP - Enzym: Phosphorylcholin-Cytidyl-Transferase

- Parallel zu anderen Schritten der Synthese - Abspaltung eines Phosphats von Phosphatidsäure - Phosphatidsäure ⟶ 1,2-Diacylglycerin + P

- Bindung von Diacylglycerin und Cholin/Ethanolamin - Diacylglycerin + CDP-Cholin ⟶ Phosphatidylcholin + CMP - Enzym: CDP-Cholin-Diacylglycerin-Transferase Synthese von Cardiolipin:

- 𝛼-Glycerophosphat + CDP-Diacylglycerin ⟶ Phosphatidylglycerophosphat + CMP - Phosphatidylglycerophosphat + H2O ⟶ Phosphatidylglycerin + P - Phosphatidylglycerin + CDP-Diacylglycerin ⟶ Cardiolipin + CMP

Umwandlung der Phosphoglyceride:

- Phosphatidylethanolamin + 3-S-Adenosyl-Methionin ⟶ Phosphatidylcholin + 3-Adenosyl-homocystein - Phosphatidylethanolamin + Serin + CO2 ⟶ Phosphatidylserin + Ethanolamin Synthese von Sphingolipiden:

- Ceramid ist Grundbaustein der Sphingolipide - Synthese von Ceramid: - Palmitoyl-CoA + Serin ⟶ 3 Ketosphinganin ⟶ zwei weitere Zwischenschritte ⟶ Ceramid

- an der luminalen Seite des ER und Golgi - Ceramid + Phopshorylcholin ⟶ Sphingomyelin - Ceramid + Kohlenhydrat ⟶ Cerebrosid - Ceramid + neuraminsäurehaltiger Oligosaccharide ⟶ Ganglioside

5. Cholesterinsynthese - Aufnahme aus LDL oder Synthese möglich - Ausgangsstoff für Synthese ist Acetyl-CoA Ablauf der Synthese:

- Acetyl-CoA + Acetyl-CoA ⟶ Acetacetyl-CoA - Acetacetyl-CoA + Acetyl-CoA + H2O ⟶ HMG-CoA + CoA - HMG-CoA + 2 NADPH + H+ ⟶ Mevalonat + 2 NADP+ + CoA (geschwindigkeitsbestimmendes Enzym: HMG-CoA-Reduktase, Hemmung durch Statine)

- Mevalonat + ATP ⟶ Phosphomevalonat + ADP - Phosphomevalonat + ATP ⟶ Pyrophosphomevalonat + ADP - Pyrophosphomevalonat + ATP ⟶ Isopentenylpyrophosphat + ADP + P + CO2 - Isopentenylpyrophosphat ⟷ Dimethylallylpyrophosphat - Isopentenylpyrophosphat + Dimethylallylpyrophosphat ⟶ Geranylpyrophosphat + PP (Kopf-Schwanz-Kondensation durch die Prenyl-Transferase ⟶ 10 C Atome)

- Geranylpyrophosphat + Isopentenylpyrophosphat ⟶ Farnesylpyrophosphat + PP (15 C Atome) - Farnesylpyrophosphat + Farnesylpyrophosphat + NADPH ⟶ Squalen + NADP+ + 2PP (30 C Atome) - Squalen ⟶ Lanosterol ⟶ Cholesterin

6. Ketonkörper: -

Acetacetat, Aceton und ß-Hydroxybutyrat Produkte von katabolem Stoffwechel (Hunger, ketogene Diät, etc) Dient auch der Ernährung während Hunger (in Herz- und Skelettmuskel, später auch im Gehirn) Freisetzung in der Leber

Bildung:

- in der Leber (Mitochondrien) - in 3 Schritten: 1. 2 Acetyl-CoA ⟶ Acetacetyl-CoA (Kondensation) 2. Acetacetyl-CoA + Acetyl-CoA ⟶ HMG-CoA (Kondensation) 3. HMG-CoA ⟶ Acetacetat + Acetyl-CoA Abbau:

- ß-Hydroxybutyrat + NAD+ ⟶ Acetacetat + NADH + H+ - Acetacetat + Succinyl-CoA ⟶ Acetacetyl-CoA + Succinat (Enzym: 3.Ketoacyl-CoA-Transferase = Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Tranferase)

- Acetacetyl-CoA + CoA ⟶ 2 Acetyl-CoA...