Fysioantecknigar - blandat PDF

Preview

Summary

blandat...

Description

INSULIN PRODUKTION: Pre-Proinsulin (110 AAs) spjälkas till Proinsulin (86 AAs). Proinsulin är uppbyggt av 3 kedjor: A + B + C peptid. A & B är länkade via disulfidbindningar. Proinsulinet packas i vesiklar i Golgi där proteas klyver proinsulin på 2 ställen  1 C peptid + A-B-kedja (moget insulin). Båda seccerneras ut i blodet. C-peptids närvaro i blod är ett mått på pankreas insulinproduktion. (Lågt = låg kolhydratkost/fasta. C-pep. Och Glc lätt förhöjda = prediabetes/risk för typ II) FRISÄTTNING: *Parasympatikus: Syn/lukt/smak  Vagal aktivering av β-cell. *Glc tar sig in genom GLUT 2 (faciliterad diffusion) Mer Glc i blod  mer upptag  mer frisättning. Glc  G6P  ATP ↑  ATP binder och blockerar K-kanaler  IC [K] ↑ = depolarisering  spänningskänsliga Ca-kanaler öppnas  IC [Ca] ↑  Ca orsakar fusion av vesiklar och exocytos av insulin. *AAs: Ala + Gly + Na+ Co-transport // Arg+ in  depolarisering. *Inkretiner: Mat i MTK  enteroendokrina celler utsöndrar inkretiner som  Ꚛ insulinfrisättning Θ glukagonfrisättning. L-cell GLP-1

K-cell  GIP

(Glukagon-Like-Peptide-1) (Gastric Inhibitory Protein

IV Glc = no inkretineffekt. Insulinreceptorn: är en membranbunden tyrocinreceptor. Insulin binder  autofosforylering IRS1 (Insulin receptor substrat) kan binda in och fosforyleras  IRS1 aktiveras  kaskad där IRS1 binder och aktiverar PI3K (Fosfoinositoskinas) som katalyserar p4,5-BP PIP3  aktiverar second messenger som i sin tur aktiverar flera kinaser. Bl.a. PKB//Akt som medierar translokation av GLUT 4 vesiklar till cellmembranet + fosforyerar & ΘGlykogen syntaskinaser  glykogenes.

1. Translokation av GLUT4+ glukos influx 2. Glykogensyntes 3. Glykolys 4. Fettsyntes. IRS stim insulin-reglerande genener. Insulin försvinner men effekt kvarstår 0,5-4h. Transportörer knoppas sedan va och endocyteras igen. Insulinresistens: insulin kan ej binda rec.  IRS-1. Resistens ökar med övervikt samt bukfettma. Glukotoxicitet: Förhöjda blodglukosnivåer  Θβ-cells förmåga att frisätta insulin och perifer cells förmåga att svara  Hyperglykemi Lipotoxicitet: Hög lipidnivå  Θβ-cells+ nedsatt funktion i perifer målcell. (endotel, ∞Ϫ)  ↓vävnadsfunktion och insulinkänslighet

EFFEKT: *Ökar Glc-upptag Ꚛ Glukokinas Θ Glc-6-fosfatas *Ökar användning av Glc ↑Glykolys: Ꚛ F-2,6-BPas Ꚛ Pyruvatkinas *Hämmar nedbrytning/stim. uppbyggnad av lager. ↑Glykogenes: Ꚛ Glykogensyntas Θ Glykogenfosforylas ↑Fettsyntes: Ꚛ Acetyl-CoA-Karboxylas *Hämma nybildning ↓Glukoneogenes: ΘF-1,6-BPas ΘPyruvatkarboxylas Θ PEPCK

DIABETES ORSAK: *DMT1 - 10% av all diabetes. Destruktion av β-celler p.g.a.. autoimmunitet /idiopatisk. Autoimmun: antikroppar binder till ämnen i β-cell: insulin, GAD (Glutamic acid dekarboxylas - Gör om glutamat till GABA) % IA2. 9/10 av DMT1 är Ig-positiva. ARV vs MILJÖ: Personer med HLA DR ¾ el HLA DQ 2/8 = ↑ risk att utveckla DMT1 Personer med HLA DR2 el HLA DQ 6 = ↓risk. En förälder med DMT1 = 10 ggr högre risk jämfört med andra barn. Men ändå bara 3-4% risk. 1 syskon med DMT1 = 5-15%. *Incidens för DMT1 har fördubblats sedan 70 talet. Genetiska förändringar sker inte så fort. *30-70% av enäggstvillingar, om ena får DMT1 får den andra också det. *Under 80-talet hade nästan alla som insjuknade en av de HLA-typerna som ger ökad risk, nu allt vanligare att de inte har det = något i miljön som gjort de sjuka. *DMT1 är 5 ggr vanligare i Finland än i Estland, befolkningen är relativt lika genetiskt och skiljs bara åt av finska viken. Teori: Krävs en viss typ av gener + en utlösande faktor som påverkar immunförsvaret hos genetiskt predisponerade individer: stress (frisätts kortison som höjer blodsocker), virus, förändrad bakterieflora (mkt bakterier som genererar antigen kontinuerligt, balans mellan tarmflora och immunförsvaret kan vara viktigt -obalans  immunförsvar attackerar dessa ämnen  destruktion av β-cell), omgivande faktorer. Oftast när insulinproduktionen är nedsatt men fortfarande över gränsen för diabetes. Något händer (oftast infektion) som gör att pat behöver mer insulin än vanligt  relativ

insulinbrist  symptom. Vanlig debut i tonår då insulinbehov↑ pga tillväxt. *DMT2 – Beror på insulinresistens + sekretionsrubbningar (en mindre insulinsekretion än behov. Många orsaker: Biokemiska, IC postreceptor defekter. Tydligt samband mellan fysisk inaktivitet och ökad risk. Starkt ärftligt. (1 förälder med DMT2 = 40%risk. 2 föräldrar = 70% risk) Svårt att identifiera riskgener. Blandning av genetik (flera gener i samverkan) + livsstil bidrar till risken att utveckla sjukdommen

SYMPTOM DMT1: Typisk klin. Pat. – icke-överviktiga, magra, under 40 vid debut, 70-80% är IgꚚ vid debut – 90-95% har HLAantigen, ketosbenägenhet, symptom veckor innan diagnos. Hereditet: 10% *B-Glc↑  Ꚛ reabsorbtionströskel överstigs  ingen reabsorbtion  diures (Glc, H2O, elektrolyter)  Torra slemhinnor, Polyuri, Polydipsi (↑törst) * Glc + Metaboliters osmotiska effekt  ʘ -lins sväller upp = Myopi (närsynthet) *Insulinbrist  lipolys↑ , lipogenes↓  Avmagring/Viktnedgång *Energibrist, elektrolytrybbningar  Trötthet, yrsel, nedstämdhet *Ketoacidos el. hyperosmolärt hyperglykemiskt syndrom  Påverkat allmäntillstånd, dehydrering buksmärtor, kräkningar, takypne =snabb andningsfrekvens (Kussmauls andning= långsam och onormalt djup inandning, följd av en kort och snabb utandning. Kroppen försöker att korrigera acidosen genom att vädra ut mer CO2) acetondoft (ketos) --------------------Symptom hos de med behandling------*Hypoglykemisymptom: (p.g.a. ↓ glukostillgång till ɷ) Beteendeförändringar, Konfusion, Trötthet, Kramper,

Medvetandeförlust, Död om hypoglykemin är svår och långvarig, Övergående fokala neurologiska symptom förekommer, bestående symptom är ovanligt. *Hypoglykemi initierar sympatikuspåslag  Noradrenalin från sympatiska nervändar och adrenalin från binjuremedulla: Palpitationer (oreg. Hjärtslag), tremor, oro/ångest, blekhet, ev. ökad HR och systoliskt BT. Acetylkolin från sympatiska nervändar: Svettningar, hunger, parestesier (subjektiv känselförnimmelse som uppträder spontant utan stimulering: Värme/stickning/tryck) - Whipples triad: Hypoglukemisymptom + lågt blodsocker + symptom försvinner när sockret höjs. Användes för att rättfärdiga explorativ kirurgi för insulinom. Idag finns diagnostiska test och triaden används för att skilja på ”äkta hypoglukemi” från andra tillstånd som har liknande symptom men inte hypoglykemi. *Blodglukos kan vara mkt hög (22mmol/L) *urinteststicka kan visa Ꚛ för Glc & ketoner *Seruminsulin låg el 0. C-peptid låg el 0. Insulin=0 , Glukos ↑. Hjärnan får glukos men inte annan vävnad  kroppen svälter/fastar.  Laktat/alanin från ∞ och glycerol/FFAs från ꙮ  ϪGlukoneogenes, glykogenolys  B-Glc↑.

DMT2: Typsik klin. Pat. – 80% är överviktiga (BMI>30), icke ketosbenägenhet, Ö-cellsantikroppΘ vid debut. Symptom under månader innan diagnos. Debut vanlig >40, hereditet vanligt förekommande. 60% HLA-Antigen (som icke-diabetes population). Trötthet, yrsel, nedstämdhet, övervikt. B-Glc (12mmol/L), urinteststicka ꚚGlc, Θketoner (finns insulin i

kroppen, cellen tar upp lite glukos). S-insulin högre än ref (68-245 ng/mL) LDL-kolesterol↑, HDL↓, TAG↑

Behandling: Hyyperglykemi: upp till 20-25mmol/l): I sig är på kort sikt inte farligt och ger inte symptom. Enbart högt socker, utan kräkningar/buksmärta eller andra symptom behöver ej behandlas. Insulin

Ketoacidos: Hypoglykemi: Vaken: Druvsockertabletter, sockerbitar, 1,5dl juice, 3dl mjölk eller annat som finns till hands. Upprepa vid behov efter 10 min. Ev 2dl mjölk + smörgås för mer långverkande kolhydrater. - Sockret stiger inte snabbare för att patienten äter mer! - Sockerbitar ger snabb stegring och snabbt fall. Risk för ny hypoglykemi om ej mer långverkande socker ges. EJ VAKEN: Ge ej vätska! I.V-Glukos tills pat. Vaknar. Intramuskulärt glukagon om ej fri venväg. Sämre effekt vid alkoholintag p.g.a. hämmad glukoneogenes. När pat vaknat: långverkande kolhydrater. Illamående, berusad, SU-behandlad eller överdosering av insulin: Tillägg av glukos i infusion. Vid omedvetna känningar: Sikta mot ett högre blodsocker. Gör allt för att undvika låga blodsocker ( glukagon minskar. Kan inte känna av känningar???? Diabetesföreläsning Diabetes ser olika ut på olika ställen. Asien: inte mycket uderhudsfett, men finns runt organ. MODY (maturity onset of the young) – ärftligt, monogent, drabbar 20-25 år. Inte klassiska typ 1 symptom + tydlig hereditet ska misstänka mody. TYP1 klassisk: tidigare frisk, senaste veckorna: Polydipsi, polyuri, närsynt (myopi) högt blodsocker , glc ut i glaskroppen och tar med vatten = svullnar, torra slemhinnor, trött, acetondoft, högt blodsocker 22 mmol/l, glukosuri och ketonuri, ingen c-peptid och insulin. Ju tidigare man sätter diagnos, enklare att förhålla sig till sjukdomen, Förstörelse av b-cell. Inget insulin – levern fortsätter spotta ut glukos. Glycerol och FFA för att producera mer + AA från muskler. Katabolt tillstånd. Inget insulin  fett bryts ner och görs om till ketongroppar – fysiologisk mekanism för att klara fasta. De används ej -> ketoacidos-> acidos livshotande. Typ1 blir allt vanligare, trr att det är någon form av enterovirus (tarmvirus). Men finns ingen riktig förklaring för vad som triggar detta. GAD= (vanliaste) antikroppar. Många har GAD men ändå ingen destruktiv funktion. Efter att ha haft GAD som hotar b-celler ett antal år så attackeras

TYP2: Trötthet, kraftigt överviktig, högt blodtryck, höga blodfetter, hög urinsyra, svårläkt sår, lätt förhöht insulin (typ 2 ffa nedsatt känslighet -_> överkompenserar med insulinprod => i början av sjkd kan man ha lite högre nivåer. Man har mer insulin än andra. Sjunker sedan med Trigger är att man når b-cellernas max?? sjukdomsförloppen). Insulin men inget glukos tas upp : Typiska skillnader: Glukotoxicitet: kroniskt förhöjda glc + fett  låggradig inflammation som leder till destruktion bceller. Mindre och mindra kapacitet och b-cell massa kvar ju längre sjukdommen går. Många överviktiga pat får aldrig diabetes. 80% av överviktiga får aldrig diabetes. De lyckas kompensera med insulinproduktion för den ökade insulinkänsligheten blir aldrig diabetekier. Insulinkänslighet eror på miljö. B-cells insulinproduktion beror på gynsamm/ogynsamm genetisk profil. Interaktion mellan livstilsfunktion och genetik. Faran med typ 2 är kärlkomplikationer. Hög blodglukos i sig är inte farligt, men kroniskt höga => andra komplikationer. Det finns inte bara en gen. Fffa livvstil som triggar det hela.

Typ2 kryper ner i åldrarna p.g.a. ohälsosamma vanor. TYPISK Sveda i vattenkastning, förhöjt bglc, väääldigt högt insulin. Milda blodsockerökningar. Räcker med livsstilsförändringar. Insulinresistens ökar under graviditet. Olika kapacitet för att öka insulniproduktion, nr det går över kommer diabets. Kan gå över till typ 2 senare.

TYPISKT LADA fredrik 37. Långsam debut av typ 1 men man tror att det är typ1. Viktigt att upptäcka och tidigt och börja med insulinbehandling. Behandling med insulin. Inte lika nyanserat svar som kroppen, trots insulinpump så får man ändå komplikationer. Risk att avlida för insulinkänning: får för lågt blodsocker. Risk för att ligga för högt och för lågt.

Om H↓  Ca2+↓ (total ca Sympatikusaktivering + aktivering av märgen -> Glykogenolys i lever och muskel (minskart upptag i muskel)+ lipolys i fett. För att akut få upp blodsocker. Glukosmetabolism föreläsning: Vagalaktivering – insulinsekretion innan mat nått MTK  blodglukos sjunker lite. Förberedd så att man inte får jättehög nivå glukos. Om man dricker sockerfria drickor  lågt glukos p.g.a. insulin frisättnin. Lågt glc är hungersignal. Kroppen förväntar sig få glukos men får inget. Inkretiner: Peptidhormoner från enteroendokrina celler. GLP-1, GIP (K-cell) i duodenum Mats närvaro i magen  frisättning. Roll ffa att öka insulinsekretion. (innan absorbtion,, så lågt glukos efter intag innna absorbtion förklaras delvis av vagiusaktivitet menockså inkretiner.) Proglukagon kan bli glukagon - -eller klyvas på annat sätt och bli GLP-1 (gut/brain). Halveringstid mindre än 2 min i blod. Inkretineffekt: Mycket mer insulinfrisättning om

glukos intas oralt jmf med i.v. LKM: GLP-1 long acting agonist (Exenatide) ges för DMT2. DPP-a är ett enszym som bryter ner GLP-1 (7-36) Aktiv form GLP1 (9-36) inaktiv. Dpp4 inhiberare för att få mer inkretineffekt. GLP-1 behandling. Under 6 veckor, viktminskning. blodglukos nivper:: A/NA: ffa glukosprod fr. lever. (Adrenalin: Träning/Fight or fligt – behöver glc snabbt. ) Glukagon: ffa lever Glukokortikoider: ffa glukoskonsumption genom insulinresistens. + muskelnedbrytande för att ge AAa för glukoneogenes i lever. GH: insulinresistens i muskel och andra celler. Cortisol för sig själv har inte någon speciell effekt, men ökar andra hormoners effekt. A-cell prod. Glukagon: frisättning stim av: AAs, adrenalin, cortisol, … och hämmas av ROLL:: Öka blodglukos genom glykogenolys, minska glykogensyntes, öka glukoneogenes, + FAA frisättning av adiposa celler-. Glukagonreceptor: G-proteinkopplad. Man kan inte överdosera på glukagon och används mot hyperglykemi eftersom att den frisätter glc snabbt från lager. proteinrik måltid: insulinfrisättning men glukos inte förändrad pga Glukagonfrisättning. AA ökar insulinfrisättning men stimulerar även glukagonfrisättning 

Insulinresistens, minskat glykogenlager. Dålig lipidprofil som promotar CV disease.) GH terapi: fettlager minskar. Benefit för de som är deficient på fett, gör inte så mycket för typ bodybuilders.

Akut stress __> Adrenalin -_> glukos ökar. Hypoglykemi: Glukagonfrisättning + CNS->binjure>adrenalin. (stress, kyla m.m.)  ökad Glukokortikoider: stressreaktion ör för att förbereda dig för framtida stress också: Effekt: subcutant fett  viceralt fett för att kunna komma åt energin snabbare/enklare. -_> FFA mer  Ketoner. Glykogensyntes (för att öka lagret till nästa stresssituation) + glukoneogenes.

VID FASTA: HJÄRNAN KAN ANVÄNDA UPP TILL 50 % KETONER men måste ha lite glukos. Glukoneogenes kräver AAs från muskelnedbrytning samt glycerol från fett. Adrenalin: ffa Glykogennedbrytning, glukagon Cortisol -_> Glykogensyntes. Cortisol: Bryta ner muskler och fett för glukoneogens. Leptin: Ghrelin: ffa promotar glukosprod i lever + inhib prod av insulinsekretion,

Addisons disease: Glykogenlager tömms, kan inte hantera fasta och svårt att använda andra energilager. Cushings: glukostolerans sjunker - hög blodglukos. 20 % av pat har diabetes. Glukokortikoider behövs för ****** GH (anabolt nr det finns tillräckligt med energitillgång)lipolytisk, diebetogenic = orskaa insulinresistens. Glukoneogenes, frisättnign av FFA + ??? GH deficient: central adiposity (fett centralt),

Thyroideaföreläsning: Tyrosin + jod krävs för T-hormon. T3 (aktivt) bildas från T4 genom att 1 jod tas bort. Prod. Regleras av omgivningstempratur, föda, sjukdom. Behövs för hjärnans utveckling + benens utveckling hos barn. (kretinism: Mental retardation + dvärgväxt)

Funktion hos vuxna: allmän gaspedal, stimulerar ffa metabolism (energiförbränning), även värmeprod (säsongsvariation, vinter mer) + hjärtats funktion. Verkar och utövar effekt i brun fettväv, (mitokondrier) + hjärteffekter genom att öka betaadrenerga receptorer. Finns samverkan mellan A/NA och T-hormon. Katekolaminer har överlappande effekter men katekolaminer snabbverkande. T-långverkande.. Sjukdommar väldigt vanliga. För lite homron/för lite eller för stor sköldkörtel (struma). Stor struma : svårigheter me blodflödet genom halsen, svårt att svälja föda. Lätta att beandla sjkdommarna! Under sköldbrosket sitter sköldkörteln. Ser ut som W (vänster, höger och pyramidallob- rest från tungans rot). 10-15% av alla kvinnor, 5% av män drabbas av sjkd. Typisk pat: kvinna i 40-45 år/medelålder. Thyroideatest: mäter fritt t4 och t3 (som ej är bundna till plasmaprotein) för att mäta produktionen. För lite kan ibland vara svårt märkas. P.g.a. negativ feedback så leder nedsatt T3 till ökad TSH. Mäta TSH: ökat p.g.a. negativt feedback. Högt TSH kan vara tumör som prod. Mer, men de är så sällsynta. TSH-prov är billigt. Hos barn viktigt att det upptäcks. Oftast hypotyreos, om det inte upptäcks kan det ge livslångt handikapp, (kreatinism) men även vuxna kan få svåra symptom. Symptom är oftast atypsika (liknar inte så mycket symptombilder, man ska vara generös med tester).

Thyroideahormonsyntes:

Thyroglobuli var 20e aminosyra är tyrosin, Thyroglobulin tas upp -_> reabsorbtionslakunar. Tglob Proteolys T4/T3/DIT/MIT -_> T3/T4 frisätts ut i blodet. DIT/MIT djonideras, jod kan återanvändas och tyrosin kan återanvändas för att producera thyroglobulin.

Aktiv sköldkörtel: funktionell enhet är follikel, boll utav follikelceller/thyroideaceller som bildar en boll. I mitten finns EC-vävnad Kolloid. Finns hål i kolloiden (reabsorbtion lacuner), då cellerna har tagit upp kolloid från mitten. Mellan folliklar, rikligt blodflöde. Parafollikulära celler (utanför folliklarna) relgerar kalciummetabolism och producerar calcitonin som sänker calciumnivåer. Inaktiv: Follikelceller är inte cylinder utan skivepitelformade. Stort hav av kolloider = inget upptag av colloid, inga reabsorbtions lacuner, follilarna blir större. Hormoner: T4 har en aminosyradel (alanin+fenylring (6C) +syre = tyrosin. + en till fenygrupp = Tyronin. + 4 jod = Tetraiodothyronin/tyroxin). Jod på 3, 5, 3’,5’ kol. Tar bort 1 jod i 5’ = T3 //Triiodothyronine (AKTIV). I- genom jodidpump. Thyroglobulin syntetiseras i cellen, i apikala delen seccerneras det och jodid aktiveras (I- blir neutral I0) = neutralt jod kan binda fenylringar. Tyrosin joderas, sen kopplas en till fenylring på. Thyroglobulin har 1 eller 2 fenylringar kopplade.

Jodupptag: Genom Na-I-symporter (NIS). Jodidkoncentration i follikelceller kan vara 20-40 ggr högre än EC = mot koncentrationsgrad. + att jodid är negativt laddad = mot en elektrisk gradient också (då cellen är negativ). Na mest på utsidan, Na-grad skapad m.h.a. Na-K ATPas som pumpar ut Na. NIS finns i bröstvävnad, I till mjölken, kan användas av barn till T3/T4. NIS basolateralt. Apikalt transporteras I via kanalen Pendrin, kan sedan omvandlas till i0 av thyroperoxidas (TPO) (en oxidationsreaktion)  som sen kan binda til thyrosinrester på thyroglobulinmolekyl. ------’--------’--------’ Thyrosin på thyroglobuliner binder jod på 3 och 5 kolet. MIT/DIT= monojodthyrosin/Dijodothyrosin en eller 2 jod. Om 2 st DIT kommit nära varandra kommer den ena donera sin fenylring till den andra.  alaninmolekyl + T3/T4 beroende på antalet jod som finns. Pendrin transporterar I i thyroidea, Cl i innre örat, HCO3- i njure. Pendreds syndrom = problem i dessa 3 organ. Metabolisk acidos, problem med ansamlign utav vätska i örat, svårighet att producera sköldkörtelhormon.

Pinocytos tar upp thyroglobulin, Jodmosättning: Problem i inlandet (ex. dalarna) med jodbrist. Jod förr beroende av närhet till hav, fisk, skalddjur. 30-talet, la till jod till salt. NaCl + KI, 500 mikrog /dag. 120 mikrogram tas upp i sköldkörtel. T3/T4 till lever där jod tas bort, ut i blodet, utsöndras sedan via njurar (480 mikrogram). Jod är viktigt att ha i salt. Lol. Reglering: TRH /tropin releasing hormon -_> TSh frisättning av anteriorpituitary  thyroide frisätter t3t4fri del hämmar både TSH och TRH. Homeostas anpassas av yttre förhållanden. Kyla-> stimulerar mer TRH_TSH-> värme. TSH: Ökar jodupptag, proteinsyntes /Thyroglobulin, NIS), thyroideatillväxt, + sekretion av T3/T4. För lite jod, TSH kan öka proteinsyntes och thyroideatillväxt men inte sekretion av T3T4  jodbrist-struma. TSH receptorer: G-proteinkopplade. Agerar via Gprotein, adenylate cyclase och cAMP. Sällsynt men man kan ha mutation i detta  ingen TSH eller för mycket. TSH aktiveras av TSH  G-protein (inaktivt binder GDP, under aktiverad TSH receptor  binder GTP = Aktiv) -> aktiverar adenylate cyclas  cAMP.

Många hormoner verkar via detta system, ACTH, GhRH m.m. McCune-albright syndrom: Systemet kan inte vara aktivt hela tiden, G måste inaktiveras annars pågår aktiveringen konstant. Görs genom att GTP spjälkas till GDP av ett enzym som sitter i molekylen. Har...