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Trabajo sobre GAGs BCH (1 genética)...

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GLICOSAMINOGLICANOS EN EL TEJIDO CONJUNTIVO Histología, 1º Genética. Abstract Los glicosaminoglicanos son moléculas presentes en la matriz extracelular del tejido conjuntivo. A continuación, se expone su papel en la estructura y función del tejido conjuntivo, así como enfermedades relacionadas con ellos.

Carmen Lucía Franch Ibáñez, Eva Balan Gutiérrez, María Ávila Gómez y Miguel Fernández Martín

1º Genética, Histología. Grupo 1.4

ÍNDICE

1. Introducción 1.1. Definición p.1 1.2. Tipos de glucosaminoglicanos y mucopolisacáridos p.1 2. Papel de los glicosaminoglicanos (GAGs) en la estructura de la matriz p.1-2 3. Funciones de los glicosaminoglicanos en el tejido conjuntivo p.2-3-4 3.1. Funciones de los GAGs p.2-3 3.2. Artículos relacionados p.3-4 4. Patologías en las que intervienen los GAGs p.4-5-6-7-8 4.1. Enfermedades vasculares p.4-5-6 4.1.1. Enfermedad de la venosa crónica p.4 4.1.2. Ateroesclerosis p.5 4.1.3. Microangiopatías p.6 4.1.3.1. Microangiopatía diabética 4.1.3.2. Microangiopatía diabética 4.2. Enfermedades de acúmulo lisosomal o mucopolisacaridosis (MP) p.6-7-8 4.2.1. MPS I p.7 4.2.1.1. Síndrome de Hurler 4.2.1.2. Síndrome de Scheie 4.2.1.3. Síndrome de Hurler-Scheie 4.2.2. MPS II – Síndrome de Hunter p.7 4.2.2.1 MPII A 4.2.2.2 MPII B 4.2.3. MPS III - Síndrome de Sanfilippo p.8 4.2.4. MPS IV - Síndrome de Morquio p.8 4.2.5. MPS VI - Síndrome de Maroteaux-Lamy p.8 4.2.6. MPS VII - Síndrome de Sly p.8 4.2.7. MPS IX p.8 Bibliografía p.9

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1. INTRODUCCIÓN 1.1. DEFINICIÓN Los glicosaminoglicanos (GAGs) son los heteropolisacáridos más abundantes del cuerpo. Estas moléculas son polisacáridos largos sin ramificaciones con repeticiones de una unidad de disacárido, los cuales tienen uno de los dos azúcares modificados, N-acetilgalactosamina (GaINAc) o N-acetilglucosamina (GlcNAc). Estos azúcares están compuestos por grupos carboxilo (COO-), grupos sulfatos (SO3-), y un ácido urónico como el glucuronato o iduronato. Los GAGs son moléculas negativamente cargadas que cuentan con una conformación extendida confiriendo una alta viscosidad a la solución. Los GAGs se encuentran principalmente en la superficie de las células, formando parte del glicocálix o en la matriz extracelular. Se observa una disminución del volumen, lo cual hace que estas moléculas sean muy buenas como líquido lubricante de las articulaciones. Al mismo tiempo, su rigidez le proporciona integridad estructural a las células y vías intercelulares, permitiendo la migración celular. 1.2. TIPOS DE GAG Y MUCOPOLISACÁRIDOS Encontramos diferentes tipos de glicosaminoglicanos y mucopolisacáridos, tales como: ácido hialurónico, condroitina o condroitín sulfato, glucosamina, dermatán sulfato, heparina, heparán sulfato, queratán sulfato o queratina sulfatada, ácido urónico, idurónico o glucurónico y los glicosaminoglicanos polisulfatados. Estos últimos son glúcidos que forman parte de los proteoglicanos. Están presentes en el tejido conjuntivo del cuerpo humano y en los animales, también tejido óseo y el tejido epitelial en los cuales ocupan un papel con gran importancia.

Figure 1 Tipos de Glicosaminoglicanos. Fuente: Edithcruzmembrana.blogspot.com.es

2. PAPEL DE LOS GAG EN LA ESTRUCTURA DE LA MATRIZ Los GAGs se encuentran en la matriz extracelular de todo el organismo, formando parte de proteoglicanos estructurales de gran tamaño en las láminas basales y asociados al colágeno tipo I del tejido conjuntivo. La concentración de los GAGs varía según el órgano; el ácido hialuronico se encuentra en mayor concentración en el humor vítreo, tejido conjuntivo, líquido sinovial y cartílago; el heparan sulfato se encuentran en el hígado, pulmón, riñón, piel y endotelio vascular, a su vez el queratan sulfato se localiza en la córnea y discos intervertebrales, el condroitin sulfato en 1

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huesos y cartílagos, el dermatan sulfato en el endotelio vascular, tejido conectivo, cartílago, piel, córnea y hueso. También hay GAGs no estructurales, como la heparina. Se han identificado más de 30 proteoglicanos, los más importantes en cuanto a los vasos sanguíneos son el grupo de sindicanos, el glipicano y el perlecano. Los sindicanos son glicoproteínas transmembrana que ocupan lugar en la superficie de las células, están unidas a moléculas de heparan sulfato y dermatan sulfato, actuando como correctores de superficies e interactuando con gran cantidad de ligandos. El perlecano es un gran proteoglicano con una proteína unida a heparan sulfato y condroitin sulfato, principalmente forma parte de membranas basales de gran parte de tejidos. El heparan sulfato tiene un papel clave en la regulación de FGF-2 (factor 2 de crecimiento de fibroblastos), controlando la replicación de las células musculares en la vasculogenesis, proceso por el cual se forman los vasos sanguíneos y que representa una barrera al paso de macromoléculas catiónicas a través de la membrana basal glomerular renal e interviene en la protección de la matriz extracelular del cartílago. Los glicosaminoglicanos ocupan una parte fundamental en la formación de los cartílagos del cuerpo humano, es por ello por lo que se encuentran en grandes cantidades en las rodillas, codos, cadera, cuello, orejas y todo el cartílago. La función que desempeñan los GAGs es formar un líquido viscoso que impide el roce de los huesos mediante los cartílagos articulares. El líquido sinovial está compuesto por los GAGs.

3. FUNCIÓN DE LOS GAG EN EL TEJIDO CONJUNTIVO 3.1. EL PAPEL DE LOS GLICOSAMINOGLICANOS EN EL TEJIDO CONJUNTIVO Los GAGs además pertenecen a los tres componentes de la dermis, la capa situada bajo la epidermis de la piel, junto con el colágeno y la elastina. Estos tres elementos forman el sistema conocido como matriz extracelular, que permite entre otras cosas la regeneración de tejidos y eliminación de toxinas del organismo. Figure 2 Estructura de la piel. Fuente: NIH - National Cancer Institute

Los GAGs y sus proteoglicanos retienen una gran cantidad de agua y sodio, formando geles que mantienen hidratada la matriz extracelular. En el cartílago contribuyen a dar una matriz capaz de soportar fuerzas de compresión. En la matriz extracelular pueden unirse a citocinas, a quimiocinas, a factores de crecimiento y morfogenos, protegiéndolos de enzimas proteolíticas; pueden actuar como receptores de proteasas y de inhibidores de proteasas y como reguladores de la migraFigure 3 Matriz extracelular del tejido conjuntivo. Fuente: Histología animal - simplebooklet.com

ción celular. En las membranas celulares actúan como 2

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correceptores de varios factores de crecimiento tipo tirosina-cinasa y cooperan con integrinas y otros receptores de adhesión celular regulando las interacciones intercelulares y la motilidad celular. En las membranas basales endoteliales, peritoneales y glomerulares los GAG contribuyen a formar poros de diferentes tamaños y actúan como filtros selectivos por tamaño y carga eléctrica, así regulan el tráfico de moléculas y de células. Son componentes esenciales del glicocalix del endotelio vascular y del peritoneo, proveen una capa que protege contra la abrasión, la infección y la adhesión plaquetaria. Específicamente, el heparan sulfato es importante en la acción de secuestrar factores de crecimiento y modular la permeabilidad selectiva de proteínas en el peritoneo. El glicocálix endotelial es una membrana formada por proteoglicanos que emergen desde el interior de las células endoteliales y GAGs sulfatados como el heparan sulfato, condroitín sulfato, dermatán sulfato, queratan sulfato y ácido hialuronico. Las funciones del glicocalix son múltiples: mantiene la permeabilidad vascular; la degradación de los GAGs del glicocalix produce aumento de la permeabilidad capilar e interviene como regulador de la coagulación sanguínea al tener el dermatan sulfato presente en el glicocalix endotelial una acción antitrombótica. La composición del glicocalix se mantiene por el balance entre la biosíntesis de los GAGs y sus proteoglicanos, por las células endoteliales y su pérdida mediada por proFigure 4 Glicocálix endotelial. Fuente: www.sciencedirect.com teasas. 3.2. ARTÍCULOS RELACIONADOS - Los glicosaminoglicanos son imprescindibles en diversos procesos fisiológicos, mientras que su expresión anormal se asocia con numerosas fisiopatologías. Los glicosaminoglicanos se han vuelto cada vez más frecuentes en el diseño de biomateriales para la reparación del tejido conjuntivo, como por ejemplo los tendones, por su baja inmunogenicidad, su capacidad para estimular los procesos regenerativos y porque mantienen el fenotipo y la función de las células residentes. La funcionalización de glicosaminoglicanos ha conducido a muchas mejoras en la ingeniería del tejido del tendón y se espera que desempeñe un papel fundamental en las futuras terapias reparativas. -Los glicosaminoglicanos como el hialuronano (HA) o el sulfato de condroitina o de dermatán (CS / DS) se encuentran en muchos tejidos conectivos, por ejemplo, en los huesos, el cartílago y la piel. Debido a su capacidad de retención de agua, las GAGs son esenciales para las propiedades biomecánicas de estos tejidos. Sin embargo, también se puede observar que la sulfatación de GAG no ocurre al azar, sino que existe una especie de código de sulfatación que media las funciones fisiológicas de GAG. 3

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Las propiedades biológicas de estas biomacromoléculas están muy influenciadas por el grado de sulfatación y la distribución del grupo sulfato a lo largo del polímero. Por lo tanto, ciertos GAGs también pueden tener propiedades farmacológicas interesantes. Los GAGs presentan biomateriales con mucho futuro en el campo de la ingeniería de tejidos, así como para diseñar nuevos materiales bioactivos para la reparación y reconstrucción de tejidos.

4. PATOLOGÍAS EN LAS QUE INTERVIENEN LOS GAGS 4.1. ENFERMEDADES VASCULARES 4.1.1. ENFERMEDAD VENOSA CRÓNICA

Es la incapacidad de las venas para realizar el adecuado retorno de la sangre al corazón, lo que provoca la acumulación de ésta en las piernas, dando lugar a varices, úlceras venosas y telangiectasias, entre otras. Al revisar la fisiopatología de la enfermedad venosa crónica es evidente la posible participación de los GAGs en varios procesos. Figure 5 Manifestaciones de la enfermedad venosa crónica. Fuente: San Fernando Valley Vascular Group (www.sfvvg.com)

Es la hipertensión venosa prolongada la que inicia el proceso de daño a las venas mediante la causa de fuerzas de tensión sobre las paredes, directamente sobre el glicocálix, el cual modula la tensión y la transfiere al endotelio. La disminución o el incremento de las fuerzas de tensión favorece la inflamación, la trombosis y la isquemia, induciendo el desprendimiento de componentes del glicocálix. En las venas varicosas se ha encontrado infiltración por diversos agentes (por ejemplo, macrófagos) responsables de la degradación de las proteínas de la matriz extracelular, de la estimulación de síntesis de colágeno y elastina. Además, se ha observado una alteración en la proporción de GAGs de la matriz extracelular, incremento de la producción de colágeno I y disminución del colágeno III y de la elastina. La inflamación produciría daño valvular, el cual favorece un posterior aumento de la presión venosa y del esfuerzo de tensión. En uno de los procesos tiene lugar una adhesión de los leucocitos al endotelio, y esto junto con el exceso de TGF-β1 que estimula a fibroblastos y la desproporción de MMPs/TIMPs originan degeneración de la matriz extracelular y fibrosis. Los cambios inflamatorios de la piel y las distintas citosinas proinflamatorias, causarían apoptosis de queratinocitos, dañando la epidermis y evolucionando a ulceraciones crónicas.

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Entonces, los GAGs están involucrados en el deterioro del glicocálix endotelial y del endotelio vascular, la filtración de células y de moléculas proinflamatorias y sus interacciones con la matriz extracelular. 4.1.2. ATEROSCLEROSIS La alteración fundamental es el engrosamiento de la íntima con depósito de lípidos subendoteliales (LDL en especial) que se oxidan y son fagocitados por macrófagos, formando células espumosas. Este acúmulo se rodea de una capa fibrosa, dando lugar a la placa aterosclerosa que estrecha la luz arterial y eventualmente se rompe generando la formación intravascular de un trombo.

Figure 6 Formación de placa aterosclerosa. Fuente: National Heart Lung Blood Institute (www.nhlbi.nih.gov)

Diversos experimentos señalan que unas fuerzas de tensión (shear stress) inadecuadas, las cuales se trasladan del glicocálix a las células endoteliales, provocan un descenso en el contenido de hialuronano y de GAGs sulfatados en éste. A su vez, la reducción del ácido hialurónico del glicocálix o del heparán sulfato disminuye la liberación de óxido nítrico derivado del endotelio, inducido por fuerzas de tensión, el cual tiene función vaso protectora (vasodilatación, antioxidante, inhibición de adhesión de plaquetas y leucocitos). Las alteraciones del glicocálix se acompañan de disfunción endotelial, la cual incrementa la degradación de proteoglicanos de heparán sulfato de la matriz extracelular subendotelial, libera (entre otros) mediadores de inflamación y disminuye los efectos vasoprotectores del óxido nítrico. En conjunto, estas alteraciones permiten el acúmulo de LDL, su oxidación, la inflamación y la fibrosis características de la placa de ateroma. También se ha observado una relación inversa entre el espesor del glicocálix y el de la íntima, el cual se acentúa en las zonas propensas a las lesiones. En las arterias coronarias durante el desarrollo de la aterosclerosis y durante el envejecimiento existe aumento de tejido conjuntivo producido por células del músculo liso, engrosamiento de la íntima y un gran aumento de GAGs sulfatados, especialmente condroitín sulfato y dermatán sulfato. En cambio, la síntesis de heparán sulfato está disminuida en las arterias con lesiones ateroescleróticas, lo cual promueve la unión de lipoproteínas a la matriz subendotelial. Diversos estímulos aterogénicos como las lipoproteínas y la hiperglucemia reducen la expresión de perlecano, un inhibidor potente de la actividad de las células del músculo liso, de la trombogénesis y de la hiperplasia de la íntima, por lo que tiene un papel importante en la aterogénesis. Este conjunto de datos sugiere una participación importante de los GAGs en el proceso aterosclerótico y probablemente en su protección.

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4.1.3. MICROANGIOPATÍA 4.1.3.1 MICROANGIOPATÍA DIABÉTICA Se caracteriza por una proliferación del endotelio, acúmulo de glicoproteínas en la capa íntima y espesor de la membrana basal de los capilares y pequeños vasos sanguíneos. El padecimiento que típicamente la causa es la diabetes mellitus. En individuos sanos la hiperglucemia aguda causa disminución del volumen del glicocálix, incremento de los niveles circulantes de hialuronano, disfunción endotelial y activación de la coagulación. En la actualidad muchas evidencias sugieren que la diabetes mellitus se acompaña de disfunción endotelial y que ésta se relaciona con aterosclerosis, con microalbuminuria y microangiopatía generalizada. Se han explorado alteraciones de los GAGs en la microangiopatía diabética, ya que las cargas altamente electronegativas de los proteoglicanos de heparán sulfato determinan la permeabilidad de la membrana basal glomerular. En humanos con nefropatía diabética se ha demostrado disminución de heparán sulfato de la membrana glomerular, lo que concuerda con la presencia de heparanasa en los capilares glomerulares, epitelio tubular y su incremento en la orina de individuos con diabetes tipo I en relación con peor control glucémico. 4. 1. 3. 2. MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA Lesión estructural de la pared vascular (principalmente arteriolas y capilares), con engrosamiento de la misma, trombosis plaquetaria intraluminal y obstrucción parcial o completa de la luz vascular. Una de las causas es la isquemia renal, la cual viene dada por la obstrucción de las arterias. Esta patología es debida a ciertas alteraciones en la composición del glicocálix y de la matriz extracelular, donde se observa una disminución en los niveles de heparina y un incremento en los de heparinasa, provocando una acción trombótica. 4.2. ENFERMEDADES DE ACÚMULO LISOSOMAL Los GAGs, como todas las moléculas, deben renovarse. El A recambio de estas moléculas depende de su internalización en la célula (endocitosis), transporte a los lisosomas y posterior degradación por las enzimas lisosomales. B Una enfermedad de acúmulo lisosomal es un trastorno caracterizado por la ausencia o malfunción de una de esas enzimas encargadas de degradar los glucosaminoglicanos residentes de la matriz extracelular. Figure 7 Degradación lisosomal de GAGs (B) Al no poder degradarse, estos GAGs se acumulan en los y deficiencia (mucopolisacaridosis). Fuente: Universidad de Oviedo (www10.uniovi.e) lisosomas. Estas enfermedades reciben también el nombre de mucopolisacaridosis, pues los GAGs son conocidos como mucopolisacáridos.

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Se trata de desórdenes autosómicos recesivos, es decir, solo se expresarán en individuos homocigóticos con el alelo que codifica para la malfunción. Las mucopolisacaridosis comparten características clínicas, pero poseen diversos grados de gravedad. Estas características pueden no ser evidentes al nacer, pero progresan a medida que el almacenamiento de GAGs afecta a otras estructuras (huesos, tejido conjuntivo, …). En algunos subtipos de mucopolisacaridosis, es habitual que los individuos presenten retrasos en la inteligencia, el desarrollo y la conducta de comportamiento. Puede deteriorar también la visión y audición y disminuir la sensibilidad. Entre los síntomas físicos destacan generalmente baja estatura, tronco desproporcionadamente corto (enanismo), tamaño y/o forma anormales en huesos y órganos, espesamiento de la piel, y crecimiento excesivo del pelo. Esto se debe a que los GAGs están presentes en la matriz extracelular e intervienen, de forma indispensable, en el crecimiento, retención de líquidos, etc. 4.2.1 MUCOPOLISACARIDOSIS DE TIPO I La mucopolisacaridosis de tipo I se divide en tres subtipos en función de la gravedad de los síntomas. Todos ellos están causados por la ausencia o niveles escasos de la enzima alfa-Liduronidasa. ● Síndrome de Hurler (MPS I H): es el más grave de todos los tipos de MPS I. Aparece en el primer año de desarrollo del niño afectado y conduce a la pérdida de capacidades mentales y físicas (movilidad reducida, pérdida de visión, ...). ● Síndrome de Scheie (MPS I S): es la forma más leve de MPS I, provoca discapacidades leves de aprendizaje. Los síntomas aparecen a partir de los 5 años y los afectados con este trastorno pueden alcanzar la edad adulta. ● Síndrome de Hurler-Scheie (MPS I H-S): sus síntomas son apreciables entre los 3 y 8 años. Aunque es menos severo que el síndrome de Hurler, los afectados presentan retraso mental moderado y dificultades de aprendizaje, además de deficiencias esqueléticas varias. La esperanza de vida es generalmente de 20 años. 4.2.2. MUCOPOLISACARIDOSIS DE TIPO II La mucopolisacaridosis de tipo 2 es causada por la ausencia de la enzima sulfatasa de iduronato. El síndrome de Hunter se divide en 2 subtipos clínicos y es la única de las mucopolisacaridosis en la cual el gen está ligado al heterocromosoma X. • MPS II A: siendo la forma más grave del síndrome de Hunter, comparte muchas características clínicas con el síndrome de Hurler (MPS I H) pero de forma más leve. El inicio de la enfermedad ocurre entre los 2-4 años y el paciente perece, habitualmente, por dificultades respiratorias y cardiovasculares a los 15 años. ● MPS II B: menos obvia y de evolución más lento, permite el desarrollo de una vida más o menos normal (capacidades sociales e intelectuales no afectadas) hasta los 50 años o más....