Hepatitis Viral Aguda Y Cronica PDF

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HEPATITIS VIRAL AGUDA La hepatitis vírica aguda es una enfermedad infecciosa del hígado causada por distintos virus y caracterizada por necrosis hepatocelular e inflamación. El cuadro clínico y las lesiones histológicas causadas por los diferentes agentes etiológicos son prácticamente idénticos, aunque existen diferencias en el mecanismo de transmisión, el período de incubación y la evolución clínica. Además, los marcadores serológicos específicos de cada infección permiten reconocer el agente responsable. Virus de la hepatitis A Pertenece al género Heparnavirus de la familia de los Picornavirus. Posee 27 nm de diámetro, carece de envoltura y contiene un RNA lineal de 7.474 nucleótidos y un único antígeno (HAAg). El RNA codifica una poliproteína de 2.227 aminoácidos de la que se derivan las cuatro proteínas de la nucleocápside y varias proteínas no estructurales. Se replica en el citoplasma de los hepatocitos infectados. El virus se excreta por la bilis y está presente en las heces de los pacientes infectados al final del período de incubación y los primeros días después de la aparición de los síntomas. Virus de la hepatitis B El virus de la hepatitis B (VHB) pertenece a la familia de los Hepadnavirus, junto con el virus de la hepatitis de la marmota, el de la hepatitis de la ardilla terrera y el de la hepatitis del pato de Pekín. Se caracterizan por poseer una envoltura lipoproteica, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y una nucleocápside, antígeno del core de la hepatitis B (HBcAg). En el interior de esta se sitúa una doble cadena helicoidal de DNA de 3,2 kb y una DNApolimerasa. ADN bicatenario circular (hepadnavirus). El DNA va unido a una DNApolimerasa, ambos en el interior de una cápside proteica. Sus proteínas se sintetizan a partir de 4 genes: S, C, P y X. o o

o o

Gen S: codifica el HBsAg, que flota en la envoltura y es el que permite la unión a receptores de los hepatocitos. Gen C: si la transcripción comienza en la región llamada “core”, sintetiza las proteínas del core o nucleocápside (HBcAg). Si comienza en la región llamada “precore” sintetiza el HBeAg. Gen P: codifica la DNA polimerasa, encargada de la replicación del ADN del virus B. Gen X: codifica la proteína X (HBxAg) con capacidad para transactivar genes virales y celulares. Puede influir en la aparición de hepatocarcinoma.

Tiene incubación larga (60-180 días). Se transmite por vía parenteral (percutánea, sexual y perinatal, sobre todo si hay replicación activa). La transmisión perinatal suele ocurrir durante el parto. Cuando una mujer

embarazada es portadora activa del VHB, el riesgo de transmisión al recién nacido es alto, de un 90%, así como el riesgo de cronificar.

Antígenos • HBsAg (antígeno de superficie o Australia): aparece a las 4 semanas de la exposición. Su presencia es un hallazgo inequívoco de infección y resulta de gran utilidad para el diagnóstico e identificación de portadores. Desaparece en 1-2 meses después de los síntomas en caso de infección aguda resuelta. El HBsAg suele desaparecer 1-2 meses antes de la aparición de los anticuerpos anti-HBs, lo que implica la existencia de un periodo ventana. En este periodo ventana, será negativo el HBsAg y los anti-HBs, pero serán positivos los anticuerpos anti-HBc. La persistencia de HBsAg durante más de 6 meses establece la existencia de una hepatitis crónica por VHB. • HBeAg (en la nucleocápside): aparición simultánea o poco después que el AgHBs. Desaparece antes que éste. Su persistencia durante más de 8-10 semanas indica posible cronificación. Es un marcador de replicación viral e infecciosidad, junto con la DNA polimerasa y el DNA viral. • HBcAg (core): no detectable en suero, sólo en los hepatocitos mediante técnicas inmunohistoquímicas. Anticuerpos (por orden de aparición) • AntiHBc (anticore): los IgM implican infección aguda. Aparecen 1 o 2 semanas tras el HBsAg y persisten unos 6 meses. Imprescindible para el diagnóstico de hepatitis aguda B (es el único marcador presente en el periodo de ventana (MIR 11, 39)) y lo que la distingue de una hepatitis crónica en fase replicativa (MIR). IgG indica infección antigua, pudiendo persistir incluso más años que el anticuerpo antisuperficie. • AntiHBe: indica cese de la replicación viral. Con el tiempo tienden a desaparecer los niveles.

• AntiHBs (antisuperficie): es el anticuerpo que se desarrolla tras la vacunación o hepatitis pasada. Persiste tras la curación de la infección por VHB e indica inmunidad contra éste (MIR). Sin embargo, el 10% de los pacientes curados no desarrollan antiHBs y sólo presentan antiHBc como marcador de infección previa pasada. Por ello, los anticuerpos antiHBc son la forma más fiable de detectar infección previa por VHB. Virus de la hepatitis D Virus ARN defectivo que requiere presencia de virus B (su envoltura, HBsAg) para infectar los hepatocitos, pero no para replicarse. Incubación intermedia (15-60 días). Transmisión por las mismas vías que el VHB. La hepatitis aguda puede infectar a un individuo junto al VHB (coinfección). Es decir, el individuo se infecta al mismo tiempo del VHD y VHB. Así, tendrá una hepatitis aguda por VHD y por VHB. En cambio, si se produce una infección aguda de VHD en un paciente portador crónico de VHB, el paciente tendrá una hepatitis aguda por VHD sobre una hepatitis crónica VHB (sobreinfección). Anticuerpos: anti-VHD IgM (infección aguda) e IgG (infección crónica). Tras la curación los anti-VHD se negativizan, no quedando ningún rastro serológico de la infección. Virus de la Hepatitis C Virus ARN descrito en el año 1990 (flavivirus, emparentado con los virus del dengue, la fiebre amarilla y el virus West Nile), con seis genotipos y más de 80 subtipos. Los más frecuentes en España son: 1a y 1b. Tiene incubación larga (30-180 días) y raramente cursa como hepatitis aguda ictérica tras la infección. La transmisión es por vía parenteral (hepatitis postransfusional, usuarios de droga por vía parenteral). Un porcentaje importante de pacientes desconoce la fuente infecciosa y no tiene los típicos factores de riesgo de hepatitis viral. Anticuerpos: los anticuerpos antiVHC son desarrollados por prácticamente todos los pacientes expuestos e indican contacto previo con el virus. No son protectores por lo que la reinfección es posible. Virus de la hepatitis E ARN (hepevirus), con 4 genotipos. Hay dos patrones epidemiológicos de infección humana según el genotipo (ver tabla 2). Se considera una de las principales causas de hepatitis aguda en Europa (genotipos 3 y 4) y es el único virus hepatotropo considerado una zoonosis (carne de cerdo, en dichos genotipos). Se ha descrito persistencia del virus de genotipo 3 en pacientes en situación de inmunosupresión, especialmente trasplantados de órganos sólidos. Estos casos crónicos pueden tratarse disminuyendo la inmunosupresión o con ribavirina. Anticuerpo: anti-VHE (IgM indica infección aguda; IgG infección pasada). Tiene mayor sensibilidad, especificidad y es detectable más precozmente el RNA VHE.

Anatomia patológica Datos comunes a todas las hepatitis víricas son: necrosis panlobulillar con infiltrado inflamatorio linfocitario e hiperplasia de células de Kupffer, con hinchazón hepatocitaria y degeneración acidófila que produce los cuerpos de Councilman (cuerpos apoptóticos). Los datos característicos que encontramos en anatomía patológica son: • Virus A: necrosis periportal, colestasis. • Virus B: hepatocitos en vidrio esmerilado (MIR 14, 39). • Virus C: presencia de esteatosis hepática, folículos linfoides, lesiones en los ductos biliares. La necrosis en puentes en la hepatitis aguda no es un factor pronóstico, a diferencia de las hepatitis crónicas. Clínica En general, los adultos son más sintomáticos que los niños. Las formas anictéricas son más frecuentes en todas las hepatitis. Las hepatitis B y C suelen ser más insidiosas que la hepatitis A, la cual puede cursar con ictericia y elevación de enzimas de colestasis (hepatitis colestásica). La hepatitis E tiene

una alta mortalidad en las embarazadas y puede ser colestásica en alguna ocasión. Se distingue: • Periodo prodrómico (1 semana antes) • Anorexia, náuseas, pérdida de olfato, astenia, fiebre (más frecuente en la hepatitis A y en la B). Periodo sintomático o fase de estado Aparición de ictericia (suelen disminuir los síntomas generales, aunque persiste la astenia), y en ocasiones puede haber coluria (previamente a la aparición de ictericia), acolia, hepatomegalia dolorosa, aunque es rara la esplenomegalia. En ocasiones, adenopatías. Sin embargo, lo más frecuente en la mayoría de enfermos es la hepatitis anictérica (sin ictericia). Periodo de recuperación Normalidad clínica y analítica en 1-2 meses en hepatitis A, 3-4 meses en la B. La hepatitis fulminante puede ocurrir con todos los virus de hepatitis, pero sobre todo se asocia más con virus B, D y E Diagnostico La alteración más constante es el aumento de las transaminasas. Éstas se hallan 20-40 veces por encima de los valores normales, con mayor actividad de la ALT (GPT) que de la AST (GOT); el grado de aumento de transaminasas no tiene valor pronóstico. La fosfatasa alcalina está moderadamente aumentada, así como la de la GGT. El hemograma y las pruebas de coagulación habitualmente son normales. La bilirrubina sérica aumenta en los pacientes ictéricos. El diagnóstico etiológico ante una hepatitis aguda viral exige la determinación de los marcadores serológicos. Deberían efectuarse los siguientes exámenes: •VHA: IgM antiVHA. • VHB: IgM antiVHBc (anti-core) y HBsAg . • VHC: anti-VHC. Ante la sospecha de una hepatitis C aguda, la negatividad de los anti-VHC no resulta excluyente en las primeras semanas y se debe determinar el RNA del VHC. • VHD: anti-VHD; HBsAg positivo; antiVHBc positivo (IgM en la coinfección, IgG en la sobreinfección). • VHE: IgM anti-VHE. La confirmación de la infección aguda se realiza determinando el RNA del virus. Manifestaciones extrahepáticas

Son más frecuentes en el VHB. Se deben a fenómenos autoinmunes por depósito de inmunocomplejos. • Manifestaciones extrahepáticas relacionadas con el VHB. - Enfermedad del suero: en infección aguda por VHB. Clínica: fiebre, rash eritematoso, artromialgias, astenia. - Glomerulonefritis: GMN membranosa, GMN membranoproliferativa o nefropatía por IgA. - Poliarteritis nodosa. - Dermatológicas: síndrome de Gianotti-Crosti (erupción papular en cara y miembros típicamente en niños). - Otras: crioglobulinemia, Guillain-Barré. • Manifestaciones extrahepáticas relacionas con el VHC. - Crioglobulinemia mixta esencial (vasculitis): se presenta hasta en un tercio de los pacientes con hepatitis crónica C, aunque suele ser asintomática. - Síndromes linfoproliferativos (linfocito B), linfomas no Hodgkin. - Otros: glomerulonefritis membranoproliferativa, autoanticuerpos positivos sin enfermedad autoinmune (AML, ANA), diabetes mellitus, porfiria cutánea tarda, liquen plano cutáneo. • Manifestaciones extrahepáticas relacionas con el VHE. - Este virus hepatotropo se ha relacionado con patología neurológica aguda como los síndromes de Guillain-Barré o de Parsonage-Turner. Evolución a cronicidad La evolución a cronicidad es nula en las hepatitis A y E (si bien en la E se han descrito casos anecdóticos en pacientes inmunodeprimidos), del 5% en las hepatitis B en individuos inmunocompetentes, y superior al 80% en las hepatitis C. Las hepatitis anictéricas, la inmunodeficiencia, la insuficiencia renal, la edad y la sobreinfección del VHD (que cronifican el 100%) favorecen la cronicidad de una hepatitis B. Respecto la edad, se observa que el 90-95% de los recién nacidos infectados por el VHB desarrollan una infección crónica, mientras que sólo lo hace el 20% de los niños de más edad y menos del 5% de los adultos. La coinfección no aumenta el riesgo de cronificación. Tratamiento Es sintomático. No requiere hospitalización, salvo en caso de hepatitis fulminante, en la que está indicado considerar la necesidad de trasplante

hepático urgente. Los glucocorticoides están contraindicados, incluso en las formas fulminantes. Profilaxis o

Hepatitis A

Medidas higiénicas y de tratamiento de las aguas fecales. Aislamiento entérico de los infectados. Hay inmunoprofilaxis pasiva con anti-VHA (antes de 2 semanas) y activa con vacuna. Efectividad del 90% (100% si se repite la dosis a los 6 meses). o

Hepatitis B y D

Se debe recomendar el uso de preservativos, no compartir los utensilios de aseo personal o agujas en usuarios de droga vía parenteral. Además, es importante hacer una serología a los familiares íntimos y recomendar la vacunación a todos los familiares que no lo están. Los pacientes portadores de VHB no podrán ser donantes de sangre. Disponemos de inmunoprofilaxis pasiva anti-HBs específica e inmunoprofilaxis activa (AgHBs obtenido por ingeniería genética como inmunógeno que tras tres dosis alcanza una respuesta del 90%). Se debe valorar revacunar si los títulos de anti-HBs son bajos, especialmente en presencia de comorbilidades, inmunosupresión o personal sanitario. La hepatitis por VHD no dispone de inmunoprofilaxis específica pues la protección contra el VHB es la única manera de evitar la infección del VHD. o

Hepatitis C

Se recomienda no compartir los utensilios de aseo personal o agujas en usuarios de droga vía parenteral. No existe inmunoprofilaxis para este virus. La transmisión por vía sexual es excepcional, pero aumenta en el sexo anal receptivo por lo que debería recomendarse el uso de preservativos. o

Hepatitis E

En zonas endémicas, dado el que mecanismo es por transmisión de aguas contaminadas, son importantes las medidas higiénicas y de tratamiento de aguas. En países no endémicos (España) se aconseja evitar comer carne de cerdo poco cocinada pues se transmite a través del contacto íntimo con animales o con carne poco cocinada. Existe inmunoprofilaxis activa (contiene aminoácidos del VHE) pero sólo en algunos países y precisa de más evidencia para extender su uso.

HEPATITIS VIRAL CRONICA HEPATITIS CRONICAS POR VHB Se estima que más de 240 millones de personas en el mundo son portadores crónicos del HBsAg, con grandes variaciones regionales; hay países de baja endemicidad como España (8%) como China. La prevalencia global está bajando gracias a la mejoría en las condiciones sociosanitarias y a los programas de vacunación universal. Pruebas complementarias Elevación moderada de las transaminasas. La fosfatasa alcalina suele ser normal y hay elevación discreta de bilirrubina. A diferencia de la hepatitis autoinmune, no hay hipergammaglobulinemia ni autoanticuerpos circulantes. Es importante determinar los factores virales, así como los de daño hepático.

Diagnostico La infección crónica por el VHB es un proceso dinámico que refleja las interacciones entre el virus y el huésped. Se distinguen cuatro fases evolutivas no necesariamente consecutivas • Infección crónica HBeAg positiva: conocida previamente como fase de tolerancia inmune, se caracteriza por la presencia de muy elevados niveles de DNA pero escasa respuesta necroinflamatoria. Esta fase es más frecuente y prolongada en pacientes con adquisición perinatal de la infección. • Hepatitis crónica HBeAg positiva: caracterizada por intensa actividad necroinflamatoria hepática con riesgo de progresión de la fibrosis. Se alcanza esta fase más rápidamente en pacientes que adquieren hepatitis crónica durante la edad adulta. Algunos pacientes pueden alcanzar la supresión de la replicación viral y pasar a la siguiente fase. • Infección crónica HBeAg negativa (portador inactivo): con el control de la replicación viral se produce la pérdida de HBeAg (marcador de replicación) y se normalizan las transaminasas. El riesgo de progresión de la enfermedad hepática es mínimo y no requiere tratamiento. Espontáneamente, el 1-3% de los pacientes por año pueden alcanzar la curación (negativización del HBsAg). • Hepatitis crónica HBeAg negativa: la actividad en estos pacientes es elevada y carecen de la expresión del HBeAg debido a mutaciones que afectan a la región precore del genoma del virus. Es una variante bastante habitual en nuestro país. Diagnostico serológico

Tratamiento El objetivo del tratamiento es conseguir la supresión de la replicación viral y evitar la progresión de la enfermedad hepática. Las indicaciones de tratamiento son: • Hepatitis crónica (HBeAg positivo o negativo). • Cualquier paciente con cirrosis. • Pacientes trasplantados. • Pacientes con hepatitis aguda con datos de gravedad o hepatitis aguda fulminante. Fármacos • Interferón alfa (IFN-α) pegilado: en la actualidad su uso es muy limitado. Se administra semanalmente por vía subcutánea durante 48 semanas (1 año), excepto si existe infección asociada al VHD que se debe mantener entre 3-5 años. Su mecanismo de acción se basa en la estimulación de la respuesta mediada por linfocitos T. Un 5% de los pacientes consigue la remisión (pérdida de HBsAg). No existe riesgo de resistencias al fármaco, a diferencia de a los antivirales orales. Está contraindicado en el embarazo, la hepatitis aguda y la cirrosis establecida. Los efectos adversos son comunes: cuadro pseudogripal con la inyección, anemia, leucopenia, plaquetopenia, alteración neuropsiquiátrica y alteraciones tiroideas. • Antivirales: son análogos de nucleósidos/nucleótidos que suprimen la replicación viral al inhibir la polimerasa del VHB. Rara vez consiguen eliminar el virus y por ello, a diferencia del IFN-α, en la gran mayoría de ocasiones será un tratamiento indefinido. Tienen escasos efectos adversos pero pueden provocar insuficiencia renal, miopatías o neuropatías. Los fármacos de primera elección

son entecavir y tenofovir. Hay dos formulaciones farmacéuticas de tenofovir: TDF (tenofovir disoproxil fumarato) y TAF (tenofovir alafenamida). La lamivudina, utilizada hace años, ya no es de elección por el elevado riesgo de resistencias. HEPATITIS CRONICA POR VHC Clínica La gran mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos y un importante porcentaje de los mismos desconoce su condición de infectado. El VHC en fase aguda rara vez se manifiesta como una hepatitis ictérica. Un número importante de pacientes puede debutar con cirrosis descompensada o un hepatocarcinoma. Pruebas de laboratorio Ac anti-VHC: Positivo cuando se ha tenido contacto con el virus, en un 80% tendrá hepatitis crónica y en un 20% estará curado (respuesta viral sostenida -RVS- espontánea). RNA del VHC: Es el marcador de replicación viral. El objetivo del tratamiento es su negativización sostenida (RVS) a las 12 semanas de finalizar el tratamiento

En los pacientes con hepatitis crónica con transaminasas repetidamente normales la progresión de la enfermedad es más lenta, aunque sigue siendo posible. Algunos enfermos con hepatitis crónica por VHC tienen anticuerpos antiLKM1. Pronostico Se cronifica en más del 80% de los casos, y un 20-30% de éstos evoluciona a cirrosis tras una mediana de 20-30 años. Existe relación con la aparición de hepatocarcinoma décadas después. Tratamiento Objetivo El objetivo fundamental del tratamiento es erradicar el VHC (negativizar el RNA) y evitar la progresión de la enfermedad. La curación disminuye la hipertensión portal y la fibrosis. No obstante, los pacientes

cirróticos permanecen con riesgo de complicaciones y se deberá continuar con el screening de hepatocarcinoma. La respuesta viral sostenida (RVS) se define como conseguir RNA indetectable a las 12 semanas de haber finalizado el tratamiento. Es el objetivo a conseguir (MIR) ya que supone la curación.

Tratamiento actual • Generalidades: el tratamiento actual se basa en pautas de AAD orales combinando varias de las familias disponibles para obtener un efecto sinérgico antiviral. Todos ellos se asocian a altísimas tasas de curación (>98%) con tratamientos de 8-12 semanas y presentando muy escasos o casi nulos efectos secundarios. Tras finalizar el tratamiento, prácticamente todos los pacientes tienen carga viral indetectable, teniéndose que hacer una segunda determinación a las 12 semanas para confirmar la RVS. La reinfección en estos pacientes curados es posible si persisten prácticas de riesgo de contagio, d...