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HORMONAS PANCREÁTICAS Introducción: páncreas. El páncreas pesa más que la glándula tiroides pero la mayor parte del tejido tiene función exocrina  secreta enzimas para la digestión de alimentos. La porción endocrina del páncreas está entre 1-2% Está situado en el abdomen. Íntimamente unido al tubo digestivo  duodeno (difícil de palpar). Se divide en: -

Cabeza  tiene dos orígenes embriológico diferentes. Cuello Cuerpo Cola

Tiene un origen endodérmico. Embriológicamente todos los tejidos del cuerpo vienen del endodermo, mesodermo o ectodermo. Dependiendo de qué línea prolifere más los fenotipos pueden variar. Evolución embriológica del páncreas:

Factores que intervienen en la diferenciación del páncreas exocrino y endocrino  hay diferentes factores de crecimiento y una regulación diferente  especialización en diferentes funciones. -

Los páncreas exocrinos y endocrino no evolucionan paralelamente  están regulados por diferentes factores de transcripción. Primero se desarrolla el páncreas exocrino (es el cimiento = andamio)  después se diferencian las células que forman los islotes endocrinos (células alpha y beta  secreción insulina y glucagón)

Diferente secreción del páncreas exocrino y endocrino: -

Los conductos endocrinos drenan en el duodeno  enzimas pancreáticos Los islotes pancreáticos (agrupación células endocrinas) están esparcidos por el páncreas  las hormonas van directamente en los vasos sanguíneos  páncreas muy vascularizado. Esta gran vascularización permite el paso directos a las hormonas a la sangre  vena porta

Función endocrina  Segrega insulina  la insulina estimula la captación de glucosa por los tejidos periféricos Islotes de Langerhans: -

Gran cantidad de células beta 60% = disposición central  secreción insulina Células alpha 20% = distribución periférica secreción glucagón Secreción de somatoestatina 1(inhibe la síntesis de insulina y glucagón)  10% Otras células: ghrelin…

INSULINA

Insulina = hormona poli peptídica de dos cadenas (A y B) unidas mediante puentes disulfuro  mantiene esta estructura 1- Se secreta como pre-pro-insulina (péptido de señalización) por el reticulo endoplasmático 2- Pasa por el AG donde pasa a pro insulina (pierde la secuencia de señalización, pero mantiene un péptido C  péptido de unión) 3- Se secreta por exocitosis como insulina activa (se libera del péptido de forma independiente). Se secreta desde los gránulos de secreción. 1 Péptido hipotalámico que inhibe la hormona de crecimiento

Ruta de la insulina Activación = secreción insulina  aumento de los niveles de glucosa en sangre -

La glucosa aumenta después de la comida  por difusión simple pasa a las células beta del páncreas. (Células beta = detector) Transportador de glucosa específico de las células pancreáticas = GLUT2 Se metaboliza en el páncreas 1. Añade un grupo fosfato = glucoquinasa  una vez dentro no puede salir 2. Participa en la glicolisis y respiración celular 3. Se genera ATP 4. Aumenta los niveles de potasio  despolarización = se abren los canales dependientes de voltage de calcio 5. Entra el calcio  movilización de vesículas (contienen insulina y péptido C)  se fusionan con la membrana plasmática y se libera la insulina por exocitosis

Fármacos  bloquean los canales de potasio para facilitar la polarización y por tanto la secreción de insulina = diabetes independientes de insulina. La secreción de insulina no es constante (es pulsátil y rítmica) = depende de la glucosa ingerida  activación células B. -

En la secreción de insulina se ve una salida rápida = fase 1  estimulación células beta por la glucosa. Una secreción más lenta y sostenida después = fase 2  insulina dentro de gránulos que se acumulan es el citoplasma = pool de reserva.  Patrón bifásico de la secreción de insulina. 1. Vesículas que contienen la insulina y el péptido C ya separados = preparados para ser liberados  vesículas enganchadas a la membrana plasmática 2. Vesículas que contienen todavía la pro-hormona = reserva  no está en la membrana plasmática = tiene que llegar a ella por eso su secreción no es inmediata.

La ínsula se secreta de forma libre: -

Se une a un receptor específico del tejido  primero pasa por el hígado (se pierde más de un 40%). La hormona que sobra se degrada en el riñón y otros tejidos diana = proteasas = METABOLISMO DE PRIMER PASO Péptido C  no se degrada (vida media prolongada)  es un índice de la producción endógena de insulina.

Recepto2r de la insulina: Características principales: 2 Es diferente el receptor de la insulina al GLUT  la unión de la insulina a su receptor es lo que externaliza al GLUT  canal de entrada de glucosa

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Transmembrana Actividad fosforila quinasa  fosforila residuos de tirosina Tiene dos subunidades alpha a las que se une la insulina Las subunidades alpha son extracelulares (se unen a la insulina) y las betas son intracelulares (unidas a la proteína quinasa) Subunidad beta = se autofosforila  IRS = substratos receptores de la insulina = modifican una serie de enzimas Según la modificación de IRS  se activan diferentes procesos  Estimulación de la síntesis proteínas  Regulación génica  Activa al GLUT 4 que está en el citoplasma  se une a la membrana y deja entrar a la glucosa. El GLUT 2 en el páncreas tiene una función de detector = es sensible a la concentración de glucosa  cuando detecta una concentración de glucosa elevada activa la síntesis de insulina (células beta pancreáticas) y estimula la externalización de más receptores.

Receptor inactivo  unión insulina  receptor activo  funciones variadas (hormona de crecimiento, almacenamiento, regulación…)  GLUT activo = entra glucosa en el interior celular. Patología del receptor: Diabetes: acumulación de glucosa en sangre = puede ser causada por un GLUT 4 no funcional Funciones de la insulina: 1) Anabólicas (captar más glucosa  almacenamiento) - Síntesis glucógeno  disminuye la glucosa en plasma - Síntesis de triglicéridos  disminución ácidos grasos y cuerpos cetónicos en plasma - Síntesis proteínas  disminución aa en plasma

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Captación de K+  potasemia

Efectos de la insulina -

Donde afecta la insulina = ¿Qué tejidos?  como actúa Insulina  puede actúa como factor de crecimiento (ruta del IGF-1) Almacena el exceso de glucosa en forma de glucógeno

Efectos – duración 1) Inmediatos (s)  modulación transporte de k+ o glucosa hacia dentro de la célula 2) Precoces (min)  regulación actividad enzimática metabólica 3) Medios (h)  modulación síntesis enzimática 4) Retardados (d)  efectos sobre el crecimiento y la diferenciación celular. Efectos retardados = crecimiento = están mediados por los receptores de la insulina = familia del IGF-1 3 tipo tirosina quinasa. -

División celular Metabolismo Desarrollo

La insulina y el GLUT 4 La insulina aumenta el transporte de glucosa en las células del MÚSCULO ESQUELÉTICO y del tejido adiposo  incrementando la presencia del transportador de glucosa de clase I = GLUT-4.

3 Su síntesis (en el páncreas) está estimulada por la hormona de crecimiento. Tiene efectos similares a los de esta.

En ausencia de insulina  un 90% del transportador GLUT-4 se encuentra secuestrado en el interior celular. Tras la unión de la insulina a su receptor, las moléculas de GLUT-4 son reclutadas a la membrana plasmática.

GLUT = canal de entrada de glucosa

Ilustración 1 La insulina al unirse al receptor activa un gran rango de efectos intracelulares  el receptor de la insulina fosforila el complejo IRS.. -

El GLUT  específico dependiendo del tejido

Es un transportados de alta sensibilidad = detecta cambios muy pequeños 1) GLUT 4 = transportador principal 2) GLUT 2 = transportador células receptoras = betas pancreáticas

Vías de señalización intracelular

Activación de la ruta de Ras-MAPK Activación de la ruta PI3K/akt quinasa  fosforila proteínas = activa

Hay dos vías diferentes de activación una vez la insulina se ha unido al receptor: 1- Quinasas = expresión génica = efectos a largo plazo 2- IP-k3 = síntesis de proteínas y lípidos, expresión del GLUT 4 = efectos a corto plazo Sustrato IRS  depende de las fosforilaciones que sufre hace diferentes funciones. IMP  especificad de transportadores y tejidos La presencia de receptores depende de múltiples factores: -

Agotamiento de receptores = exposición larga y continuada a glucosa = downregulation Dieta y ejercicio = aumenta el nivel de receptores = upregulation Afinidad por el ligando  a mayor afinidad ligando menos receptores se expresara puesto que solo se pueden unir a un sustrato muy específico (hay menos).

Actuación de la insulina = comparación situación de ayuno y después de comer. -

Metabolismo después de comer = regulado por la insulina Metabolismo en ayuno = regulado por glucagón y adrenalina

GLUCAGÓN -

 células alpha = acción contraria a la insulina

Hormona poli peptídica Hormona secretina Secretada por las células alpha de los islotes de Langerhans

Efectos contrarios a la insulina  en situación de ayuno estimula la utilización de reservas energéticas -

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Movilización de reservas energéticas en situaciones de ayuno, actuando principalmente en hígado y tejido adiposo. Incrementa las concentraciones plasmáticas de glucosa (gluconeogénesis, glucogenolisis). Se sintetiza como pro-glucagón (en páncreas, y en diferentes tejidos neuroendocrinos, cómo el cerebro y el intestino)  después se procesa a glucagón o GLP-1 (en el intestino). Vida media corta. Degradación hepática MA

La síntesis de insulina inhibe la secreción de glucagón -

Situación de hipoglucemia  se estimula la secreción de glucagón. Situación de hiperglucemia  se inhibe la secreción de glucagón

Estimulación de la producción de glucagón: -

Ayuno (hipoglucemia) = déficit glucosa Algunos aa que están en el plasma como la arginina y la alanina Después de una dieta rica en proteínas, los aa aumentan tanto la secreción de insulina como la de glucagón lo que evita una hipoglucemia por exceso de insulina.

Receptor del glucagón: El receptor del glucagón (parecido a la secretina, la calcitonina, paratiroides o la GHRF = familia de GPCR’s)  acoplado a proteínas G (metabotrobicos). Se expresa en diversos tejidos, especialmente en el hígado. -

Mutaciones  deficiencias a nivel del receptor

Efectos del glucagón en los órganos diana: La unión del glucagón a su receptor genera que aumenten las concentraciones de AMPc lo que resulta en: 1- Aumenta la glucemia  se estimula la gluconeogénesis e inhibe la glucogénesis 2- Activa la gluconeogénesis utilizando aa para la síntesis de glucosa 3- Aumenta la lipólisis  aumenta el nivel plasmático de a.g. y cuerpos cetónicos

Patología = glucagonoma  tumor relacionado con el glucagón. Es un tumor raro de las células alfa del páncreas que se traduce en un exceso de la hormona glucagón. Síntomas parecidos a la diabetes  el exceso de glucagón = déficit de insulina  efecto catabólico en la grasa y el músculo = pérdida de peso severa.

SOMATOESTATINA -

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Es un polipéptido de 14 aa secretado por las células gamma del páncreas. Inhibe la secreción de la insulina y el glucagón  actúa de manera paracrina en las células alpha y beta Acción de receptores acoplados a proteínasG Su secreción se estimula por la ingesta de nutrientes  función moduladora de la insulina y glucagón También puede ser estimulado por otras sustancias: hormonas gastrointestinales, agonistas B-adrenérgicos y el mismo glucagón.

POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO: Es un polipéptido pancreático secretado por las células F del páncreas. Cuando se estimula (estímulo vagal, ingesta o ejercicio) va a la circulación. Efectos en el sistema gastrointestinal: -

Regula la secreción y la motilidad Control del comportamiento alimentario

AMILINA Es un polipéptido de la familia de la calcitonina. Se almacena en los gránulos beta y se secreta conjuntamente con la insulina y el péptido C. Su concentración aumenta después de una comida (o infusión de glucosa)  Forma depósitos de amiloides encima de los islotes de Langerhans que intervienen en la secreción de insulina y glucagón. Depósito amiloide.

Factores determinantes de la glucemia:

DIABETES MELLITUS Síntomas  polidipsia, astenia, pérdida de peso, polifagia y fatiga. Hay una acumulación de glucosa en sangre (hiperglucemia), pero no se puede utilizar. No puede accedes a las reservas energéticas = fatiga.

La diabetes es progresiva  primero se da la pre-diabetes. Dos tipos de diabetes: Tipo 1 Es la consecuencia de un déficit completo o casi completo de insulina. Puede ser debido a interacciones genéticas, ambientales y/o inmunológicas  conducen a la destrucción de las células beta del páncreas = déficit de insulina. -

El páncreas no fabrica una cantidad suficiente de insulina  destrucción células B

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La causas inmunológica  el cuerpo reconoce la insulina como un antígeno y genera anticuerpos en su contra = anticuerpos antiinsulina  destruyen las células beta del páncreas Acumulación de glucosa en sangre, pero no hay insulina.

Tipo 2: Es un grupo de trastornos muy heterogéneo (muy comunes), caracterizado por: 1. Varios niveles de resistencia a la insulina 2. Alteración de la secreción de insulina 3. Aumento en la producción de glucosa Hay diferentes defectos genéticos y metabólicos en la acción/secreción de insulina, que dan un fenotipo = hiperglucemia -

Afecta sobre todo a los tejidos periféricos = donde ya de por si llega menos insulina

Los niveles de insulina pueden ser normales  problema en el receptor. Diagnóstico Tinción utilizando antígenos de insulina (en HE no se distinguen bien las células alpha de la beta).

SINDROME METABÓLICO El síndrome metabólico (síndrome X)  resistencia a la insulina. Anormalidades metabólicas  aumento del riesgo cardiovascular y diabetes mellitus. Características principales: -

Obesidad central Hipertriagliceridemia Niveles bajo de lipoproteína Hiperglucemia Hipertensión

INSULINOMA Es un tumor del páncreas que deriva de las células beta. Debido al tumor se secretan grandes cantidades (excesivas) de insulina. Los pacientes presentan: -

Hipoglucemia Agresividad y confusión Palpitaciones, sudoración, convulsiones y perdida del conocimiento

Los síntomas son más presentes en ayuno y después del ejercicio físico. Respuesta reguladora = liberación de: catecolaminas, glucagón, cortisol, GH....