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Ictère. .1. Définitions. L’ictère est une coloration jaunâtre des tissus cutanés et muqueux, en rapport avec un dépôt de bilirubine. On différencie un ictère muqueux ou subictère par un taux de bilirubine sanguine supérieur à 25 µmoles.L-1 et un ictère cutanéo-muqueux (ou cutané) par une bilirubinémie supérieure à 50 µmoles.L-1. La bilirubine est exprimée en µmoles.L-1 ou en mg/dL (17 µmoles.L-1 = 1 mg/dL). La bilirubine est composée d’une fraction conjuguée (ou directe) et d’une fraction libre (ou indirecte). En fonction de la composante majoritaire, une orientation pourra être définie.

.2. Présentation clinique. L’ictère concerne en premier les muqueuses puis le tissu cutané. L’ictère peut être associé à un prurit, une fièvre, une altération de l’état général. Lorsque l’ictère est isolé, on évoque un ictère nu.

.3. Physiopathologie. La bilirubine est un produit de dégradation de l’hême.

.4. Etiologies. .4.1. En cas d’ictère à bilirubine libre. Trois grandes causes sont à évoquer : -une hémolyse. -une maladie de Gilbert. -la résorption d’hématome.

.4.1.1. L’hémolyse. L’augmentation de la fraction libre correspond à une destruction trop importante des globules rouges. D’autres marqueurs biologiques peuvent le confirmer : l’haptoglobine est effondré, les LDH élevés. Plusieurs causes sont évoquées :  une origine auto-immune : le test de Coombs est positif. Les facteurs prédisposant peuvent être infectieux (CMV, VIH, mycoplasme, ...), liés à des connectivites (lupus, ...). Un facteur n’est pas toujours retrouvé.  une origine mécanique : elle est souvent en lien avec une destruction des hématies en cas de valves mécanique.  une origine infectieuse : paludisme, .....  un déficit enzymatique : G6PD (glucose-6-phosphate), PK (pyruvate kinase), ....  une cause constitutionnelle : thalassémie, drépanocytose, Minkowski-Chauffard, ....

.4.1.2. La maladie de Gilbert. Elle est liée avec une baisse de la conjugaison de la bilirubine liée à un déficit en glucorinyl-transférase. Cette affection est d’origine génétique (transmission autosomique récessive) : mutation du gêne BGT (bilirubine glocrinyl transférase). Elle est fréquente, avec une prévalence à %. D’un point de vue clinique, elle est favorisée par le stress, la fatigue. En dehors de l’hyperbilirubinémie, aucune anomalie biologique n’est à déplorer. Compte tenu de la prévalence de l’affection, de sa relative innocuité, la recherche génétique n’a pas, le plus souvent, besoin d’être effectuée.

.4.1.3. La résorption d’hématome. En cas d’hématome de taille importante, leur résorption entraîne une hausse de la bilirubine.

.4.1.4. Causes constitutionnelles plus rares. .4.1.4.1. Syndrome de Criggler-Najjar. On différencie le syndrome de Criggler-Najjar de type 1, qui atteint les enfants en bas âge et est le plus souvent incompatible avec la vie, du syndrome de Criggler-Najjar de type 2, d’une pénétrance moindre, nécessite une photothérapie et conduit à une transplantation hépatique. L’affection correspond à un déficit enzymatique et est d’origine génétique (transmission autosomique récessive).

.4.1.4.2. Syndromes de Rotor et Dubin-Johnson. Rares, peu symptomatiques, ils correspondent également à un déficit enzymatique d’origine génétique (transmission autosomique récessive).

.4.2. Prédominant sur la fraction conjuguée. Il s’agit d’un ictère cholestatique. L’origine peut être extra-hépatique ou intra-hépatique. Dans ce cas, les urines sont foncées, les selles décolorées.

.4.2.1. Origine extra-hépatique. .4.2.1.1. Cancer du pancréas. La présentation symptomatique peut comporter une altération de l’état général, une douleur abdominale, d’intensité variable, mais peut être seulement révélé par un ictère. On retrouve au niveau clinique également la triade de Courvoisier, qui associe hépatomégalie, grosse vésicule et ictère. D’un point de vue biologique, en-dehors de la cholestase, on constate une élévation du CA 19/9, marqueur tumoral. Au niveau de l’imagerie, l’échographie, la tomodensitométrie, l’IRM ou l’écho-endoscopie aident au diagnostic, notamment le dernier examen qui permet la réalisation de prélèvements à visée histologique.

Le type histologique le plus fréquent est l’adénocarcinome, de pronostic sombre. Une autre origine (neuro-endocrine, lymphome, métastase, ....) est néanmoins possible.

.4.2.1.2. Cholangiocarcinome. C’est un cancer des voies biliaires, également de pronostic souvent défavorable. Cliniquement, le cholangiocarcinome se traduit par une altération de l’état général et un ictère. Au niveau biologique, il existe une cholestase et souvent, comme pour le cancer du pancréas, une élévation du CA 19/9. Là aussi, l’imagerie tient une place primordiale dans le diagnostic. Une variété particulière est la tumeur de Klatskin, adénocarcinome du hile.

.4.2.1.3. Ampullome vatérien. Tumeur maligne ou non, elle atteint l’ampoule de Vater, qui est la zone où se rejoignent le cholédoque qui draine la bile et le canal de Wirsung qui permet l’évacuation du suc pancréatique. L’imagerie, en particulier l’écho-endoscopie, demeure indispensable au diagnostic.

.4.2.1.4. Lithiase de la voie biliaire principale. La migration d’un calcul dans la voie biliaire principale entraîne une obstruction de celle-ci. L’ictère est souvent fluctuant. Cette migration est souvent douloureuse, et peut se compliquer d’une infection des voies biliaires ou angiocholite, révélée souvent par la triade de Vilard :douleur-fièvre-ictère. Au niveau des examens complémentaires, l’imagerie tient une place primordiale, une échographie pouvant être souvent utile seule.

.4.2.1.5. Cholangite sclérosante.

Il s’agit d’une atteinte inflammatoire des voies biliaires, extra- ou intrahépatiques. Elle survient généralement dans un contexte auto-immun, le plus souvent en lien avec une MICI (recto-colite hémorragique +++). Le diagnostic est réalisé grâce à la bili-IRM ou la CPRE (cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique), qui montrent une altération du calibre des voies biliaires, avec alternance de sténoses et de dilatations. Les ANCA peuvent être également augmentés. Il faut souligner que le risque de risque de cholangiocarcinome est majoré.

.4.2.2. Origine intra-hépatique. .4.2.2.1. Maladie des canalicules biliaires : cirrhose biliaire primitive. Il s’agit d’une maladie auto-immune qui se caractérise par une inflammation des petits canalicules. Le diagnostic est porté sur la présence d’une cholestase biologique, d’une positivité d’anticorps spécifiques (anti-mitochondries de type M2, anti-sp100, élévation des IgM) et éventuellement d’une histologie (inflammation des canalicules biliaires). La maladie concerne essentiellement les personnes âgées et atteints d’autre maladies auto-immunes (on évoquera un overlap syndrome ou forme frontière en cas d’hépatite auto-immune associée ; il peut y avoir un lien avec la cholangite sclérosante).

.4.2.2.2. Infiltration hépatique. Elle peut être d’origine néoplasique, mais aussi en lien avec des maladies de surcharge (amylose, granulomatose) ou parasitaire (schitosomiase, hydatidose).

4.2.2.3. Origine intra-hépatocytaire. Elle correspond à une altération de la membrane cellulaire ou un défaut de transport au sein de l’hépatocyte. La fraction libre peut également être augmenté dans ces situations.

.4.2.2.3.1. Hépatite aiguë. Sur le plan clinique, elles se révèlent par une gêne de l’hypochondre droit, parfois un urticaire (en cas de virus). L’origine est souvent virale (hépatites A, B, C, E, HSV), mais peut aussi être médicamenteuse, auto-immune, vasculaire.

.4.2.2.3.2. Hépatite chronique. L’ictère est surtout présent au stade d’insuffisance hépatique chronique, qu’on observe seulement en cas de cirrhose. Les signes cliniques sont ceux de l’insuffisance hépato-cellulaire et de l’hypertension portale.

.4.2.2.3.3. Autres cas. Plus rarement, on observe un ictère en cas de sepsis ou de nutrition parentérale prolongée. Les mécanismes physiopathologiques sont probablement liés à une action directe des toxines bactériennes et à une altération du cycle entéro-hépatique. Il faut noter que, indépendamment d’une hépatite aiguë, certains médicaments favorisent un ictère par les mêmes mécanismes. Une hyperthyroïdie pourrait favoriser également l’apparition d’un ictère.

.4.3. Chez l’enfant nouveau-né. Chez l’enfant nouveau-né, en raison d’une augmentation de l’hémolyse physiologique, on observe une augmentation de la production de bilirubine. Par le biais de certains facteurs, il existe une augmentation de la bilirubine non liée à l’albumine, qui peut se révéler neurotoxique quand son taux est supérieur à 1,5 µmoles.L-1. Cette situation demeure néanmoins rare, et n’a lieu qu’en cas d’ictère à bilirubine libre pathologique. Les situations qui le favorisent sont : •Infection materno-fœtale. •Incompatibilité Rhésus, A, B, O. •Allaitement au lait maternel. •Autres : sténose du pylore, hypothyroïdie, troubles consitutids héréditaires, maladie de Gilbert.

On peut rencontrer également des ictères à bilirubine conjuguée, dont les causes essentielles sont :  Atrésie des voies biliaires (cause principale).  Maladie de surcharge, mucoviscidose.  Infections urinaires à E. Coli, hépatites infectieuses.

.5. Que faire devant un ictère ? .5.1. Interrogatoire. L’interrogatoire d’orientation.

et

l’examen

physique

auront

une

grande

valeur

Il faudra s’attacher à déterminer : -les antécédents personnels et familiaux. -la prise de médicaments. -la notion de transfusions antérieures. -l’origine ethnique. -le mode de vie, une prise d’alcool, des rapports sexuels non protégés, une éventuelle toxicomanie. -la présence de signes cliniques associés : prurit, altération de l’état général, couleur des urines (rouge porto pour hémolyse aiguë, foncées en cas de cholestase), des selles (décolorées en cas de cholestase), douleurs abdominales, arthralgies.

.5.2. Examen physique. L’examen abdominal est essentiel, à la recherche d’une hépatomégalie, d’une splénomégalie, d’une grosse vésicule, d’une zone douloureuse. On notera la présence ou non de signes d’insuffisance hépato-cellulaire (astérixis, angiomes stellaires, hippocratisme digital, ....) et d’hypertension portale (ascite, circulation veineuse collatérale, ....). La température sera mesurée, les aires ganglionnaires palpées. L’auscultation cardiaque cherchera un souffle.

.5.3. Examens complémentaires.

Ils seront orientés en fonction de la clinique, et devront être hiérarchisés en fonction de leur pertinence et de leur coût.

.5.3.1. En l’absence d’orientation. Il s’agira dans un premier temps d’orienter vers un ictère à bilirubine libre ou conjuguée. Un bilan biologique sera ainsi pratiqué et comportera un bilan hépatique a minima (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, gamma-GT, TP) et un bilan d’hémolyse simplifié (hémoglobine, réticulocytes, LDH, haptoglobine).

.5.3.2. En cas d’ictère à bilirubine conjuguée. Dans un premier temps, il s’agira d’établir une dilatation des voies biliaires grâce à une échographie abdominale, qui est un examen simple, peu coûteux et de faible innocuité. Si la dilatation des voies biliaires est confirmée et en l’absence d’orientation clinique franche, une bili-IRM sera privilégiée. D’autres examens peuvent ici avoir un intérêt en fonction de l’orientation initiale : tomodensitométrie abdominale, écho-endoscopie. En l’absence de dilatation des voies biliaires, le bilan biologique aura une valeur d’orientation : présence de signes d’hépatite aiguë ou de maladie chronique. En-dehors du bilan biologique hépatique classique (transaminases, TP, albumine), pourront aussi être recherchées les sérologies virales (hépatites A, B, C), un bilan auto-immun dirigé (anti-nucléaires, anti-muscles lisses, anti-LKM1, anti-mitochondries, dosage des immunoglobulines), la recherche d’une maladie de surcharge.

.5.3.3. En cas d’ictère à bilirubine libre. Si le bilan d’hémolyse est perturbé (anémie régénérative, effondrement de l’haptoglobine, élévation des LDH), il faudra rechercher une cause constitutionnelle (interrogatoire +++), une origine auto-immune (test de Coombs, anti-nucléaires), une pathologie valvulaire cardiaque (souffle, échocardiographie), une infection. Si le bilan est normal, la cause la plus probable est une maladie de Gilbert. Les autres causes ne seront recherchées que dans des cas précis.

Points clés :  Bilirubine totale = bilirubine conjuguée (ou directe) + bilirubine libre (ou indirecte).  Causes les plus fréquentes : o Ictère à bilirubine libre : hémolyse, maladie de Gilbert. o Ictère à bilirubine conjuguée : cholestase (cf. cours spécifique). o Ictère mixte (mais surtout sur la fraction conjuguée) : cirrhose, insuffisance hépatique aiguë.

Cas cliniques :

Monsieur Y. vous consulte pour une douleur de l’hypochondre droit, à laquelle a succédé un ictère. A l’examen clinique, vous confirmez la douleur de l’hypochondre droit, et constatez que celle-ci inhibe l’inspiration. .1. Comment se nomme le signe clinique décrit ? Que vous évoque-t-il ? .2. Quel bilan biologique initial prescrivez-vous ? Celui-ci confirme votre suspicion initiale. .3. Comment le confirmer ?

Réponses. .1. Il s’agit du signe de Murphy. Il évoque une colique hépatique (souffrance vésiculaire liée à la présence d’un calcul), et orienterait vers une migration lithiasique. .2. Le bilan s’attachera à confirmer la cholestase : phosphatases alcalines, éventuellement transaminases.

gamma-GT,

.3. Une échographie simple permettra de : -confirmer la présence d’une lithiase dans la voie biliaire principale. -rechercher des calculs dans la vésicule. -détecter une dilatation des voies biliaires.

Madame W. se plaint depuis plusieurs semaines d’une fatigue de plus en plus intense, et la gênant dans son quotidien. Votre examen clinique est marqué par la présence d’un subictère. La peau est pâle. .1. Qu’est-ce qu’un subictère ? .2. Quels sont les signes cliniques d’anémie ? .3. Quel est votre bilan initial ?

.4 En cas d’hémolyse, que montrerait-il ?

Réponses : .1. Il s’agit d’une coloration jaune des muqueuses correspondant à un dépôt de bile en leur sein. Ceci se traduit par une élévation de la bilirubine au-dessus de 25 µmoles.L-1. .2. Asthénie, phosphènes, acouphènes, pâleur cutanéo-muqueuse, angor d’effort, dyspnée, souffle systolique fonctionnel. .3. A ce stade, il n’est pas possible de conclure sur l’origine. Il faudra chercher essentiellement à typer l’ictère (bilirubine conjuguée, libre ?), à détecter une cholestase (gamma-GT, phosphatases alcalines), une hémolyse (hémoglobine, réticulocytes, LDH, haptoglobine). .4. On peut constater une anémie normocytaire ou macrocytaire, régénrative, avec élévation des LDH, effondrement de l’haptoglobine....