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Dra Amada...

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INDUCTORES ENDOVENOSOS: BENZODIAZEPINAS, BARBITURICOS Y OTROS (7) QUIMICA Y FORMULACIÒN DE LOS BARBITURICOS •

Los barbitúricos son derivados del ácido barbitúrico ( 2,4,6trioxohexahidropirimidina). Sin capacidad hipnótica como tal. Es la tautomerizaciòn cetoenòlica en solución alcalina permite la formación de sales barbitúricas hidrosolubles.

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Los barbitúricos empleados habitualmente para la inducción de la anestesia son los tiobarbituricos :

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TIOPENTAL 5-etil-5-( 1-metilbutil)-2 ácido tiobarbiturico

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TIAMILAL 5-alil-5-(1-metilbutil) 2- ácido tiobarbiturico.

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METOHEXITAL , un oxibarbiturico metilado.

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Las sales sódicas de estas sustancias que están mezcladas con el 6% en peso de carbonato sódico anhidro se reconstituyen con agua o con cloruro sódico al 0.9%.Estas soluciones son alcalinas pH 10-11.

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La disminución de la alcalinidad provoca su precipitación como ácidos libres.

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Modificando la estructura del ácido barbitúrico hipnóticamente inactivo se puede transformar en un hipnótico activo. Esta se produce cuando se introduce en la molécula del ácido barbitúrico cadenas laterales en la posición 5

MECANISMO DE ACCION: Los barbitúricos estimulan e imitan la acción del GABAa, al unirse a su receptor disminuye la velocidad de disociación del GABA de su receptor y aumentan la duración de las aperturas del canal del ion cloruro activadas por el GABA. A concentraciones mas altas los barbitúricos activan directamente los canales de cloruro incluso en ausencia del GABA. La estimulación barbitúrica de la acción del GABA puede ser responsable de sus efectos hipnóticos sedantes, mientras que el efecto GABA mimético de las concentraciones más elevadas y puede ser el responsable de la anestesia por barbitúrico. TIOPENTAL SODICO

DISTRIBUCCIÒN: •

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Al inyectar el tiopental éste sufre un proceso de dilución ( volemia). A mayor velocidad de inyección y a mayor dosis, mayor será la concentración inicial del fármaco. Su desplazamiento a otros compartimientos también se encuentra incrementado. La volemia es un factor importante, pacientes hipovolémicos requieren menor dosis. La hipoproteinemia acentúa la potencia de este fármaco. Por otro lado la ansiedad y los estados hiperdinàmicos al aumentar la perfusión del musculo esquelético disminuye la concentración plasmática del tiòpental.

FARMACOCINETICA: • • • • •

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Luego de la distribución las concentraciones del tiopental en la sangre y en los tejidos muy perfundidos disminuyen en forma rápida. A pesar de la gran afinidad del tejido adiposo este no se absorbe en cantidades significativas, dada su mala perfusión. La farmacocinética es solo una parte de la relación dosis- respuesta. El otro componente de esta relación es la farmacodinamia. Es decir la determinación de sus efectos. ( monitoreo del EEG). El efecto combinado de las características de edad, sexo, gasto cardiaco y peso real o masa corporal magra del paciente sobre las necesidades del tiopental para alcanzar el punto final de caída de la jeringa o el punto final EEG de supresión de las salvas confirmo el aumento progresivo de la potencia con la edad y una fuerza mayor en las mujeres. Se ha descrito también la tolerancia aguda al tiopental, esto en relación a la dosis de inducción.

USO DE LOS BARBITURICOS EN ANESTESIA GENERAL EL TIOPENTAL cuando es inyectado por vía iv se distribuye rápidamente al cerebro . Estos fármacos liposolubles tienen un efecto tan rápido como un minuto. La duración de una dosis única de inducción es aproximadamente de 5 a 8 minutos. La dosis habitual de inducción es de 2.5 a 4.5 mgr/ kg., en niños se recomienda una dosis mas alta 5-6 mgr/kg. Los pacientes geriátricos premedicados necesitan una reducción del 30 al 35% de la dosis. Los pacientes con anemia grave, quemaduras, malnutrición, afecciones malignas avanzadas, uremia, colitis ulcerosa u obstrucción intestinal o en shock precisan de dosis de inducción menores. ENTRE LOS EFECTOS ADVERSOS que se aprecia tras la inyección del tiopental se describe la aparición de un exantema en tórax que desaparece rápidamente. Otros son urticaria, edema facial, broncoespasmo y shock. También se aprecia

dolor a la inyección, aunque esta es dependiente del calibre de la vía y la concentración. Así también en caso de extravasación se puede presentar necrosis. EFECTOS A NIVEL DEL SNC •

LOS BARBITÚRICOS pueden ser hiperalgesicos a dosis bajas.

Se aprecia: • • • • •

Taquicardia Hipertensión Diaforesis lagrimeo taquipnea.

EL TIOPENTAL produce una depresión del EEG, dependiente de la dosis. Del patrón alfa se evoluciona a ondas delta y theta de mayor amplitud y frecuencia, hasta que exista la supresión de las salvas y por ultimo un EEG plano. Otro efecto beneficioso de los barbitúricos es la disminución del consumo de O2 a nivel cerebral, a diferencia de la hipotermia que reduce las necesidades metabólicas del O2. Además existe una reducción paralela de la perfusión cerebral y de la presión intracraneal, sin que se comprometa la presión de perfusión ante la disminución de la PIC. EL TIOPENTAL es el barbitúrico de elección en neuroanestesia prolongadas.

a dosis

Asimismo se emplea en la monitorización de los`potenciales evocados somatosensoriales (PESS). También su uso es seguro en cirugía oftalmológica ya que la PIO disminuye casi al 40% tras su uso en inducción.

EFECTOS RESPIRATORIOS Y CARDIOVASCULARES:    

Los barbitúricos provocan depresión respiratoria central, cuya duración depende de la dosis, velocidad de la inyección y la premedicación usada. Esto puede llevar hasta el apnea. Sin embargo la respiración vuelve a normalizarse después de unos minutos.. Los efectos de hipersalivaciòn, broncoespasmo o laringoespasmo no se presentan con su uso en inducción. El principal efecto cardiovascular de los barbitúricos es la dilatación venosa seguida por el acumulo de sangre en la periferia. La contractibilidad miocárdica disminuye en grado menor.

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El gasto cardiaco se reduce aunque la frecuencia cardiaca aumenta por el mecanismo baroreflejo. La resistencia vascular sistémica permanece inalterada. Los barbitúricos reducen también el impulso simpático del SNC y no sensibilizan al corazón frente a las catecolaminas. Tener cuidado al usarse en pacientes con cardiopatía isquémica, hipovolemia, insuficiencia cardiaca congestiva y bloqueo cardiaco.

OTROS EFECTOS    

En pacientes que cursan con hipoproteinemia, frecuente en cuadros hepáticos y renales, las fracciones libres de barbitúricos son altas. Por lo que sus dosis de inducción deben ser corregidas. El tiopental puede disminuir la excreción de orina porque reduce el flujo sanguíneo renal. El tiopental disminuye las concentraciones plasmáticas del cortisol pero no evita la estimulación adrenocortical por el estrés de la cirugía. Libera histamina dependiente de la dosis sin implicancia clínica.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS  

Los barbitúricos en pacientes que toman depresores del SNC se potencia su efecto. Así se ven con el etanol, antihistamínicos, isoniacida, inhibidores de la monoaminooxidasa. La naloxona no antagoniza los efectos del tiopental. En el momento actual no existen antagonistas farmacológicos específicos para tratar la hiperdosificaciòn de barbitúricos: mantenimiento de la vía aérea del paciente y ventilación y circulación de apoyo son los tratamientos sintomáticos adecuados.

MISCELANEA: •

Su uso en el tratamiento de las convulsiones se ha ampliamente descrito tan igual que las benzodiacepinas.

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Su acción es a nivel del GABA en la prolongación de la hiperpolarizaciòn de la membrana postsinaptica.. Otro lugar de acción es la membrana pre sináptica en donde bloquean la entrada de calcio a las terminaciones nerviosas y disminuyen la liberación del transmisor.

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En algunas circunstancias los barbitúricos actúan como agentes de protección cerebral. Al disminuir el metabolismo cerebral en zonas de gran actividad cerebral. Otras acciones son el desvió de la sangre de las zonas sanas hacia las zonas enfermas, disminución de la PIC y aumento de la presión de perfusión cerebral, estabilización de las membranas liposòmicas, eliminación de radicales libres y un efecto anticonvulsivante.

BENZODIAZEPINAS:

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Desde los años 60 las benzodiacepinas (BDZ) han ocupado un papel preponderante en la práctica médica. Son el pilar en el tratamiento de la ansiedad, insomnio, agitación, espasticidad y convulsiones.

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Presentan un amplio margen terapéutico y no producen insuficiencia respiratoria fatal o colapso cardiovascular.

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Tienen una estructura compuesta por un anillo benceno fusionado con un anillo de diazepina de siete miembros.

El descubrimiento en 1977 del receptor de BDZ permitió un mejor conocimiento de su mecanismo de acción. Otro hito importante fue el desarrollo de un antagonista seguro y eficaz como el flumazenil FARMACODINAMIA •

Existen tres clases farmacológicas de BDZ: agonistas, antagonistas y agonistas inversos.

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Estos últimos producen efectos farmacológicos opuestos a los agonistas. Ellos son ansiogenicos y proconvulsivantes.

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El mecanismo de acción de las BDZ implica el conocimiento del principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso de los mamíferos, el aminoácido L- glutamato el cual despolariza a las neuronas a través de un gran numero de subtipos de receptores

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El GABA ( ácido y-amino butírico) un aminoácido neutro es tal vez el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC. El GABA hiperpolariza a las neuronas a través de múltiples receptores .

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La ocupación de los receptores por las BDZ impediría que una proteína especifica la GABAMODULINA bloqueara la acción del GABA. Esto facilita la entrada celular de cloro, aumentando la frecuencia de la apertura de estos canales provocando la hiperpolarizaciòn de la membrana, quedando de esta manera inhibida la trasmisión en el SNC.

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Las BDZ se unen a un sitio distinto en el receptor GABA Q, y este sitio de unión se denomina receptor benzodiacepinico. Este seria un subtipo especifico de subunidad.

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A diferencia de los barbitúricos las BDZ incrementan la corriente del canal aumentando tanto la apertura como la frecuencia de las aperturas.

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El GABA es encontrado en altas concentraciones en el asta dorsal de la medula espinal, en particular en la sustancia gelatinosa y los receptores GABA A podrían tener un gran valor en los procesos nociceptivos de la medula espinal.

CLASIFICACION

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DE ACUERDO A SU VIDA MEDIA SE CLASIFICAN EN : •

De acción prolongada: clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, ketazolam, flurazepam, medazolam ( vida media mayor de 24 horas)

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De acción intermedia: alprazolam, bromazepam, flunitrazepam,lorazepam, nitrazepam, estazolam. ( vida media de 12 a 24 horas).

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De acción corta: midazolam, triazolam, quazepam ( vida media inferior a 6 horas).

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Otra forma de clasificarlas es de acuerdo a su mayor selectividad por un tipo de receptor:

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Principalmente ansiolíticas: Diazepam, bromazepam, clordiazepoxido, lorazepam, alprazolam, oxacepam, etc. Principalmente hipnóticas: Nitrazepam, flurazepam, flunitrazepam, lormetazepam, etc. Principalmente anticonvulsivantes: Clonazepam, diazepam, lorazepam.

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klobazam,

ketazolam,

midazolam,

triazolam,

FARMACOCINETICA: •

El perfil farmacológico de todas las BDZ es similar. Las ultimas investigaciones parece apuntar a que existen varios subtipos de receptores benzodiacepinicos que podrían explicar la diferencia entre el efecto sedante/ hipnótico y el efecto ansiolítico.

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Los factores que influyen en la variabilidad inter e intraindividual son: dosis administrada, funcionalismo hepático, edad del paciente, administración en dosis única o en dosis múltiple, liposolubilidad del fármaco e interacciones farmacológicas.

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La absorción depende de la liposolubilidad. La distribución sigue un modelo bicompartimental caracterizado por una rápida distribución al compartimento central seguida de una segunda fase de redistribución a los tejidos menos irrigados.

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Los fármacos mas liposolubles administrados en dosis únicas tienen menor duración de acción, mientras que la administración de dosis múltiples aumentan la duración de acción debido a que el fármaco y sus metabolitos activos se acumulan en el tejido adiposo

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En general la absorción de todas as BDZ es ideal por vía oral. Las diferencias es mas significativa cuando se utiliza la vía IM.

METABOLISMO Y EXCRECION: •

Tiene lugar a nivel hepático mediante dos procesos: conjugación y oxidación.

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El diacepam, midazolam y flunitrazepam se inactivan mediante oxidación.

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El lorazepam tiene una metabolización sencilla por conjugación de un solo paso. Por lo que se indica en ancianos. Tienen una rápida eliminación.

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El diazepam tiene dos metabolitos activos que prolongan su vida media ( hasta 53 horas).

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El midazolam tienen dos metabolitos activos de baja actividad.

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El lorazepam ,oxazepam, temazepam y lormetazepam no tienen metabolismo hepático, solamente se conjugan con acido glucuronico. Por ello se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática, ancianos y alcohólicos.

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Las BDZ se eliminan como metabolitos inactivos básicamente por el riñón.

VIAS DE ADMINISTRACIÒN: •

La administración oral, sublingual, intrarrectal o intranasal permiten una absorción rápida en menos de 20 minutos ya que se evita el primer paso hepático obteniéndose concentraciones similares a las que se obtienen por vía IV.

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En la medicación preoperatoria se recomienda el uso del mídazolam que posee características adecuadas. Se puede utilizar por vía sublingual, nasal, oral, IM o IV según las necesidades, edad u estado general del paciente.

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Se debe tener especial cuidado en pacientes hipovolémicos, gerontes y obesos. En ellos se debe iniciar con dosis bajas y se evalúa la respuesta.

VIA ORAL: •

La dosis de midazolam es de 0.20 a 0.50 mgr /Kg/ dosis. El comienzo de acción es entre 10 a 20 minutos.

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La vía oral es la vía más fácil y frecuente para administrar medicamentos. La absorción ocurre por difusión pasiva, a través de un gradiente de concentración.

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La difusión dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gástrico que regulan la absorción gastrointestinal de los medicamentos

VIA NASAL:

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Se absorben rápidamente por esta vía drogas liposolubles como el fentanilo, alfentanilo, nitroglicerina, ketamina y midazolam entre otras.

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La dosis de midazolam que utilizamos por esta vía es de 0.30 mgr/ kg como volumen máximo de 1 ml repartido en ambas fosas nasales.

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El comienzo de acción se puede ver a los 5 minutos, el máximo a los 15 minutos y decrece alrededor de los 30 minutos.

VIA INTRAMUSCULAR: •

Esta vía es dolorosa pero asegura la absorción completa de la droga. La dosis 0.15 mgr/kg. Se absorbe rápidamente logrando un efecto de sedación entre los 7 a 10 minutos, su efecto máximo es a los 30 minutos.

VIA INTRAVENOSA: •

Esta vía es de elección, la dosis es de 0.05 mgr/kg pudiendo incrementarse la dosis 0.01 mar / kg cada 5 minutos. El efecto se produce a los 3- 5 minutos. La acción puede persistir hasta 30 minutos. Por la vía IM o IV se asegura la sedación y la amnesia anterógrada.

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DEPENDENCIA: •

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Los pacientes que reciben estos fármacos en dosis altas y por periodos prolongados desarrollan dependencia psíquica y física y pueden sufrir síndrome de abstinencia cuando se suspende la administración.

TOLERANCIA: •

Cuando se administran por largos periodos de tiempo.

ACCIONES FARMACOLOGICAS •

ACCION ANSIOLITICA: Ejercen un control sobre el síntoma angustia.

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ACCION SEDANTE: Disminuye la coordinación motora, la capacidad intelectual y el estado de vigilia, el paciente se torna somnoliento. La acción sedante se ejerce en el área reticular del mesencéfalo.

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ACCION MIORELAJANTE: Disminuye el tono muscular. Esta acción se produce a nivel supraespinal. Con dosis altas actúan a nivel periférico.

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ACCION ANALGESICA

EFECTOS VENTILATORIOS •

Las BDZ producen una depresión ventilatoria dosis dependiente, que luego de su administración IV pueden desencadenar apneas de corta duración.

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Estas apneas son de aparición más frecuente y más duradera cuando se administran concomitante con otros fármacos depresores del SNC.

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Producen una disminución del volumen corriente que compensa con un aumento de la frecuencia respiratoria. Se produce un aumento de la PaCO2.

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Los efectos adversos dependen también de la velocidad de inyección, el estado del paciente, patología respiratoria y la asociación con otros fármacos

EFECTOS HEMODINAMICOS: •

Los efectos cardiovasculares de todas las BDZ en el paciente sano son escasos o nulos cuando se administran solos.

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El Midazolam al igual que otras BDZ produce un disminución de las cifras de PA, manteniendo la FC, la presión de llenado y el debito cardiaco sobretodo en pacientes hipertensos.

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Además las BDZ disminuyen los determinantes que incrementan el consumo de O2 miocárdico. El midazolam mantiene la autorregulación coronaria

ACCIONES SOBRE EL SNC: •

Todas las BDZ producen dependiendo de las dosis en primer lugar ansiolisis, en segundo lugar sedación y por ultimo hipnosis.

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La acción hipnótica no es tan rápida como otros agentes inductores por tener una vida media más prolongada. La amnesia anterógrada se produce precozmente a bajas dosis.

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Antes de presentarse la sedación profunda pueden aparecer episodios de verborrea y desinhibición psicomotriz que en algunos casos pueden llegar a reacciones paradójicas de excitación.

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Todas las BDZ producen una importante disminución del flujo sanguíneo cerebral y del consumo metabólico de O2 pero sin producir descensos importantes de la PIC.

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Presentan un efecto protector contra la isquemia cerebral. Así como son potentes anticonvulsivantes.

USOS DE LAS BDZ EN ANESTESIA •

Las BDZ se pueden usar en : •

La premedicaciòn

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La inducción.

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Como coadyuvante en el TIVA.

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Como complemento de la anestesia regional.

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Sedación postoperatoria.

BDZ QUE SE USAN EN ANESTESIA

FLUMAZENIL •

Antagonista de los receptores fisiológicos de las BDZ.

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Actuan desplazando de dichos receptores a las BDZ, debido a su mayor afinidad.

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Es un derivado imidazolico de las BDZ. Su acción es...