Integración metabólica PDF

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METABOLICA clase). En la se los perfiles de los tejidos (que sustratos y que rutas ocurre en cada tejido) y la hormonal (como se sincroniza la de los sustratos a nivel de todo el organismo, en los tejidos). Las rutas que ocurren en el en el caso del hepatocito ocurre absolutamente el hepatocito oxid...

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INTEGRACIÓN METABOLICA (última clase). En la integración metabólica se revisarán los perfiles metabólicos de los tejidos (que sustratos metabólicos y que rutas metabólicas ocurre en cada tejido) y la regulación hormonal (como se sincroniza la utilización de los sustratos metabólicos a nivel de todo el organismo, en los múltiples tejidos).

Las rutas metabólicas que ocurren en el hígado, en el caso del hepatocito ocurre absolutamente TODO; el hepatocito oxida ácidos grasos, oxida glucosa, oxida aminoácidos. Dependiendo de la disponibilidad que haya, el hepatocito también realiza el ciclo de la urea, el hepatocito hace gluconeogénesis cuando existe glucosa circulante, en ayuno y realiza la vía de las pentosafosfato.

Acá se muestra la glucosa presente en el hígado, en el caso de los carbohidratos llega la glucosa y el hepatocito deriva a la glucosa hacia la síntesis de glicógeno o también se puede oxidar por glicolisis a piruvato, el cual se puede seguir oxidando a AcetilCoA, y este AcetilCoA se puede segur oxidando en el ácido cítrico para generar energía, ATP. O también el AcetilCoA se puede derivar a la síntesis de ácidos grasos, colesterol, fosfolípidos y triglicéridos. Incluso el AcetilCoA de la vía de ácidos

grasos se puede empaquetar en forma de LDL, lipoproteína que viaja cargada de ácidos grasos hasta el tejido adiposo, en donde son almacenados. Por eso, si nosotros consumimos dulces, azúcar, el azúcar va a ingresar al hepatocito se va a oxidar en la glicolisis a piruvato y hasta AcetilCoA y este exceso de AcetilCoA se va a convertir en ácido graso, se va a empaquetar como triacilgliceroles en partículas de LDL va a viajar y se va a almacenar en el tejido adiposo. Y nos vamos a poner gorditos por consumir dulce, porque aunque no comamos lípidos igual nos vamos a poner gorditos comiendo dulces!!!!. Ocurre la vía de las pentosafosfato, la cual tiene 2 productos: NADPH (necesario para la síntesis de esteroles) y Ribosa- 5-fosfato (hay una interconversión de los azúcares en el citosol, en la célula que pueden reingresar a formar pentosa-6-fosfato, y por lo tanto, regresar al intersticio). El hígado bajo condiciones de ayuno, por ejemplo; utiliza una parte de sus proteínas para generar sustratos gluconeogenicos, un sustrato gluconeogenico es una molécula que permite por gluconeogénesis ingresar glucosa. Estos sustratos son piruvato, ácido láctico, alanina. NUNCA va a ser un sustrato gluconeogenico AcetilCoA o un ácido graso o cuerpos cetónicos, a partir de ellos NO podemos sintetizar glucosa. Volviendo con el hígado en condiciones de ayuno, por gluconeogénesis de proteínas y catabolismo de aminoácidos. El ácido cítrico genera oxaloacetato y luego este a piruvato y esto sigue la ruta de gluconeogénesis, a la síntesis de glucosa. Pero esos sustratos gluconeogenicos entran más adelante en el ciclo, entran a etapa 3, 4, 5 o 6, no entran como AcetilCoA, porque si entran como AcetilCoA esos carbonos que entran se pierden, por ello debe ingresar después de la perdida de carbonos. Entonces como el hígado degrada sus proteínas, tiene que recuperarlas y las recupera inmediatamente cuando nosotros consumimos alimentos, y la insulina hace que el hígado resintetice las proteínas que había perdido. Lo mismo pasa con el músculo esquelético, el músculo esquelético también puede dar sustratos gluconeogenicos cuando necesitamos glucosa, cuando estamos en ayuno, y también el músculo esquelético puede dar hasta el 5% de sus proteínas y colaborar con un sustrato gluconeogénesis bien importante como es la Alanina, la cual viaja a la sangre hasta el hepatocito, el cual la utiliza como sustrato gluconeogenico para sintetizar glucosa. En el hígado pasa todo lo relacionado con la síntesis y degradación de lípidos. En el hígado ocurre la beta oxidación de ácidos grasos y AcetilCoA, el que se genera de la oxidación de ácidos grasos, de colesterol y después va a las sales biliares; la bilis por ejemplo se genera íntegramente en el hepatocito.

Y también, en el caso del hepatocito el AcetilCoA cuando hay abundantes ácidos grasos, o en ayuno por ejemplo, sirve para síntesis de cuerpos cetónicos, los cuales circulan en la sangre y los pueden utilizar todas las células como combustible metabólico también. O sea, el hepatocito sintetiza glucosa por gluconeogénesis y sintetiza cuerpos cetónicos, cuando se requieren combustibles metabólicos, y los libera a la sangre. El tejido adiposo tiene como función almacenar ácidos grasos en la forma de triacilgliceroles. Como se muestra en la imagen, van circulando en la sangre ácidos grasos libres, los cuales son capturados por los adipocitos, entonces los ácidos grasos son esterificados con la molécula de glicerol, por lo tanto, 3 moléculas de ácidos grasos se esterifican con 1 molécula de glicerol para formar un Triacilglicerol, que se acumula y se almacena. Estos se van a liberar cuando estamos en ayuno, en donde por acción del glucagón que tiene receptores en el tejido adiposo, utiliza como sustrato lo que estaba almacenado como por ejemplo los triacilgliceroles. Y además el hepatocito hace que se sintetice glucosa por gluconeogénesis. Entonces glucagón hace que los triacilgliceroles sean degradados a ácidos grasos libres y además a glicerol, ambos difunden a la sangre y circulan. Y cuando circulan esos ácidos grasos libres son captados principalmente por el hepatocito, en donde se oxidan hasta AcetilCoA, a partir del cual se generan cuerpos cetónicos, los que son liberados por el hepatocito hacia circulación, para que sean utilizados por cualquier célula como combustible metabólico. Y el glicerol también se libera a la sangre, es captado por el hepatocito y lo utiliza como sustrato gluconeogenico. El músculo esquelético, tiene por función realizar contracción muscular, entonces dependiendo de la actividad contráctil que tenga el musculo esquelético va a usar uno u otro combustible metabólico, porque cuando la actividad muscular es baja o esta en reposo, se utilizan como combustibles metabólicos primero ácidos grasos, cuerpos cetónicos y después glucosa. Esto se debe a que la

oxidación completa de ácidos grasos en condiciones aerobias, genera alrededor de 106 ATP (por ejemplo, un ácido palmítico de 16 carbonos, genera 32 ATP), por lo tanto la oxidación de un ácido graso permite generar mucho más ATP que la oxidación de la glucosa. Después le conviene usar los cuerpos cetónicos, que son AcetilCoA, un cuerpo cetónicos genera casi la misma cantidad de ATP de una glucosa. Por lo tanto, los cuerpos cetónicos son un buen sustrato para generar ATP. Y después utilizara la glucosa, porque la glucosa no le permite generar tanto ATP, tan eficientemente, pero el musculo esquelético almacena la glucosa como glicógeno, al igual que el hepatocito, pero con una función distinta. El musculo esquelético no envía la glucosa a la sangre, la utiliza él mismo, y la otra condición es que esta glucosa que almaceno le va a servir cuando tenga actividad física intensa o cuando la actividad muscular sea elevada, porque en esa condición la demanda del suplemento de oxigeno por vía sanguínea va a ser menor que lo que necesita, pues necesita generar mucho ATP, por lo tanto hay menos oxigeno, lo que se puede asimilar a una anaerobiosis, y en estas condiciones no funciona el ciclo de Krebs, sin embargo, todavía le queda la glicolisis, ya que ocurre independientemente de la presencia de oxigeno. Entonces la glucosa que capto el músculo esquelético la almacenó como glicógeno y cuando esta haciendo contracción muscular intensa utiliza la glucosa para generar ATP, porque ya no puede utilizar ácidos grasos ni cuerpos cetónicos. La glucosa la oxida solo en la glicolisis, aun cuando solo genere 2 moléculas de ATP, es la única que le permite generar ATP en esas condiciones, aunque sea poco es necesario y útil. Para que este proceso ocurra debe haber fermentación láctica, la cual regenera el NAD que es necesario para la glicolisis. Y además el músculo esquelético almacena un compuesto llamado fosfocreatina, es un compuesto rico en energía y cuando ocurre contracción muscular intensa hecha mano a este compuesto, que le permite generar ADP e inmediatamente regenera un ATP, por transferencia de un grupo fosfato de la fosfocreatina, esto ocurre en condiciones que disminuye el suplemento de oxigeno para poder volver a generar ATP. Existen mecanismos de cooperación metabólica entre el músculo esquelético y el hígado. Se le llama ciclo de CORI, glucosa- lactato, ocurre entre el músculo esquelético hígado, ocurre también este ciclo entre los glóbulos rojos y el hígado. Los glóbulos rojos tienen una situación especial, porque ellos solo realizan glicolisis, para mantener su glicolisis activa el piruvato lo tienen que transformar en lactato, el lactato lo eliminan a la sangre desde donde es captado por el hepatocito y lo transforma en glucosa. En cambio el ciclo de CORI entre el músculo esquelético y el hígado ocurre cuando hay contracción muscular, en la actividad contráctil, la glucosa que esta almacenada como glicógeno se degrada, y se genera glucosa que se oxida en la glicolisis, obteniendo lactato, el

que se libera a la sangre, posteriormente será captada por el hígado, y el hígado lo usa como sustrato gluconeogenico (ácido láctico), lo transforma a glucosa y lo libera a la sangre, esta glucosa circula y la pueden utilizar varios tejidos, entre uno de ellos esta el músculo esquelético o el cerebro, este último utiliza casi en forma exclusiva glucosa como combustible metabólico. En este contexto, se menciona que la actividad neuronal requiere que se necesita mantener activa una bomba sodio/potasio/ATPasa, que expulsa sodio e ingresa potasio a la célula, para mantener afuera de la membrana positivo y adentro negativo, siempre se debe mantener este potencial de membrana, porque la actividad neuronal ocurre por un potencial de membrana, para transmitir el impulso nervioso. Por lo tanto, la bomba sodio/potasio/ATPasa tiene que estar siempre activa, para lo cual requiere gran consumo de ATP, al ser una ATPasa, va degradando ATP y va introduciendo iones, por lo tanto ese es el principal consumo de ATP en estas células neuronales. Estas células NUNCA están en anaerobiosis, a diferencia de lo que ocurre en el músculo esquelético, porque si le quitamos oxigeno al cerebro las células neuronales se mueren. Por ello la glucosa que llega al cerebro se oxida completamente hasta CO2 y agua en el ciclo de Krebs y después va a repetir la síntesis de ATP y NAD reducido. Se observa también la presencia de los cuerpos cetónicos, pues la neurona puede usarlos como combustible metabólico, pero solamente en caso de ayuno de más de 3 días. El músculo cardiaco al igual que las células nerviosas JAMAS están en anaerobiosis o en condiciones de bajo suplemento de oxigeno, al contrario del músculo esquelético, porque se ocurre esta situación va a haber muerte o necrosis celular. Por eso cuando se ocluye un vaso cardiaco, por

ejemplo una arteria coronaria ocluida por un trombo, se forma una placa ateromatosa, el tejido se muere, provoca un infarto cardiaco. El tejido cardiaco tiene un metabolismo aerobio, siempre esta activo el ciclo de Krebs, por ello le conviene más usar como combustible metabólico ácidos grasos, pues mantienen activo el ciclo y generan más ATP. También puede usar cuerpos cetónicos. De la imagen muestra la micrografía electrónica de la fibra contráctil, y dice que esas células grandes que parecen repollos, son mitocondrias hiper desarrolladas, son características del tejido cardiaco, las mitocondrias atróficas, porque el ciclo de Krebs es super activo. Coordinación entre los diversos tejidos los sustratos metabólicos.

La coordinación ocurre por regulación hormonal de Adrenalina, Glucagón e Insulina. La insulina promueve el uso y almacenamiento de combustibles metabólicos en el tejido. El glucagón tiene acción contraria a la insulina, favorece la movilización de los combustibles metabólicos desde los depósitos: el tejido adiposo (almacena glicerol y ácidos grasos) y el hepatocito (almacena glicógeno y realiza gluconeogénesis). La Adrenalina hace algo parecido al glucagón, pues también aumenta la movilización de combustibles metabólicos, ya que esta nos prepara para situaciones de estrés. La adrenalina tiene receptores en el músculo esquelético, a diferencia de glucagón que no los tiene. Cuando baja la concentración de glucosa en la sangre (inferior a 60mg/dl) se produce más glucagón para que se repongan los combustibles metabólicos y cuando aumente la concentración de glucosa se produce insulina, para que se almacene. La insulina es producida por las células beta pancreática y el glucagón por las células alfa pancreáticas. Esquema que muestra como se produce la regulación: después de comer se produce el proceso de absorción intestinal, con ello aumentan los niveles de glucosa en la sangre sobre el nivel basal que es 5mM, entonces como hay más glucosa circulante, el páncreas lo detecta y libera insulina, la cual inhibe la acción del glucagón. La insulina favorece la captación y almacenaje de los combustibles metabólicos, en aquellos tejidos que pueden almacenar, ellos son: el hepatocito (almacena glucosa como glicógeno), el músculo esquelético (almacena glucosa como glicógeno) y el tejido adiposo

(por efecto de la insulina capta ácidos grasos y los almacena como triacilgliceroles). Además, la insulina hace que el hepatocito sintetice ácidos grasos a partir de AcetilCoA y los empaquete en lipoproteínas LDL y viajan hasta el tejido adiposo, donde son almacenados. El glucagón cuando se acaba este exceso de glucosa, porque fue captado por las células, se acaba el tono de insulina y permanecemos en el tono glucagón, el que se mantiene hasta que ocurra otro peak de insulina, esto ocurre después de comer. El glucagón favorece la liberación de combustibles metabólicos que estaban almacenados a la sangre, para que circulen y todo el resto de las células los puedan utilizar. El glucagón hace que el glicógeno hepático se degrade a glucosa, la cual es liberada a la sangre por el hepatocito. También hace que el hepatocito sintetice glucosa por gluconeogénesis a partir de piruvato. En el tejido adiposo, el glucagón favorece la degradación de los triacilgliceroles, liberando así ácidos grasos y glicerol y circulas, estos ácidos grasos son captados por el hepatocito y este sintetiza cuerpos cetónicos, para posteriormente liberarlos a la sangre. En el músculo esquelético glucagón no tiene acción, el glicógeno almacenado es utilizado según conveniencia del musculo, no tiene que ver con la ingesta o ayuno, sino con la actividad muscular.

Tabla resumen con los efectos metabólicos de la insulina en la glucosa sanguínea. Insulina favorece la captación de glucosa en todas las células,

aumenta la síntesis de glicógeno, disminuye el rompimiento de glicógeno, aumenta la glicolisis en el hígado y en el músculo. Tabla resumen con los efectos de Glucagón.

Rompimiento de glicógeno solamente hepático, disminuye la síntesis de glicógeno en hígado, disminuye la glicolisis en el hígado, aumenta la gluconeogénesis y aumenta la liberación de ácidos grasos. Se hace una comparación entre una persona de 70kg y una de 140kg, de acuerdo al combustible metabólico que tiene almacenado cada uno; donde le obeso tiene almacenado 785kcal, en la otra persona hay almacenado 166kcal, y si ambas personas se someten a ayuno obligado se evidencia que la persona de 70kg puede vivir 3 meses sin comer y la de 140kg puede vivir 14 meses sin comer. Este esquema muestra lo que ocurre en condiciones normales de ingesta.

Al ingerir alimentos, aumenta la concentración de glucosa, lo va a censar el páncreas, liberara insulina, produciendo un peak de insulina, entonces la glucosa será aptada por el hepatocito se va a oxidar hasta piruvato y después, a AcetilCoA y este servirá para la síntesis de ácidos grasos, el que luego se empaqueta en partículas de LDL y se almacena en el tejido adiposo. La insulina también favorece la captación de glucosa en el tejido adiposo y la síntesis de ácidos grasos, y se almacenan en el como triacilglicerol. La insulina también hace que el músculo esquelético capte glucosa y se almacene en el tejido muscular como glicógeno. Ahora en estado de ayuno:

En ayuno de toda una noche hay un tono de glucagón, el glucagón en el hepatocito va a favorecer la síntesis de glucosa por gluconeogénesis, usando como sustrato el lactato, proveniente del ciclo de CORI de los glóbulos rojos, solamente realizan glicolisis y fermentación láctica, también utiliza el glicerol proveniente del tejido adiposo, liberando por acción del glucagón los triacilgliceroles, los cuales son degradados a ácidos grasos libres y también glicerol, captado posteriormente por el hepatocito, que luego sintetizara glucosa por gluconeogénesis. El otro sustrato gluconeogenico es la Alanina, proveniente de la degradación de proteínas, que ocurre principalmente en ayuno o en tono de glucagón en el musculo esquelético y en el hepatocito, se generan aminoácidos libres y los esqueletos carbonados de esos aminoácidos se oxidan en el ciclo de Krebs y el piruvato producto del catabolismo de aminoácidos viaja como alanina al hepatocito. En el musculo esquelético no actúa Glutamina como transportador de grupos aminos, esta función de transportador la cumple el piruvato, por ello obtenemos alanina desde piruvato. La alanina que viajo es utilizada por el hepatocito para sintetizar glucosa, y el grupo amino deriva a síntesis de urea, para ser eliminada. El cerebro siempre ocupa como sustrato metabólico a la glucosa, por lo tanto, la glucosa que se sintetizó en ayuno por el hepatocito y que se liberó a la sangre, es principalmente utilizada por cerebro, tejido nervioso y glóbulos rojos. Mientras que el ácido graso en ayuno es usado por todos

los otros tejidos, incluso el hepatocito usa estos ácidos grasos y una parte la transforma en cuerpos cetónicos, los que libera posteriormente a la sangre, para poder ser usados también como sustratos, por algunos tejidos. En estado de super ayuno:

Esta en tono de glucagón, los combustibles gluconeogenicos que todavía persisten para realizar gluconeogénesis son: el glicerol, proveniente de la degradación de los tracilgliceroles, almacenados en el tejido adiposo, y el lactato, proveniente de los glóbulos rojos. El resto de los combustibles metabólicos ya no son útiles, por que ya no están presentes o porque están en muy baja concentración, tan bajo que no son activos. La poca glucosa sintetiza es usada por los glóbulos rojos y por el cerebro, el cerebro recién después de 5 días de ayuno empieza a utilizar los cuerpos cetónicos como combustible. En ayuno prolongado el que actúa constantemente es el tejido adiposo, permitiendo generar glucosa a partir del glicerol, nos permite liberar ácidos grasos que serán usados por todos los tejidos y permite generar cuerpos cetónicos a partir de los ácidos grasos. El músculo esquelético y el hepatocito en el ayuno degradan proteínas, para colaborar con combustible gluconeogenico. Para reponer estas proteínas, actúa la insulina cuando se vuelve a ingerir alimentos, promoviendo la síntesis de proteínas en el hepatocito y en el músculo. La Adrenalina nos prepara para situaciones de estrés, tiene efectos bastante parecidos a los del glucagón, favoreciendo la movilización de los combustibles metabólicos. Adrenalina aumenta el rendimiento de glicógeno, tanto hepático como muscular, pero la glucosa proveniente de la degradación ene l músculo no se libera a la sangre, sin embargo, esta disponible en el músculo, para ser utilizada en caso necesario, para realizar actividad muscular. En el hígado la adrenalina aumenta la gluconeogenesis, y en el musculo aumenta la glicolisis. En el tejido adiposo aumenta la movilización de los ácidos grasos y glicerol. Disminuye la secreción de insulina y favorece la liberación de glucagón....