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El clorhidrato de Metfrormina es un medicamento antidiabético oral (biguanida) que funciona mediante el control metabólico de la Diabetes tipo II, reduciendo la producción hepática de la glucosa y su absorción intestinal, e incrementando la sensibilidad de la insulina sin incrementar la secreción de la misma. Se considera un agente antihiperglucemiante y no un fármaco hipoglucemiante. Actualmente es el antihiperglucemiante oral recetado con más frecuencia en todo el mundo. En 1998 el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) demostró los efectos antiaterogénicos de la metformina y más tarde se descubrió que reducía muchos componentes del síndrome de resistencia a la insulina (síndrome metabólico).

La metformina tiene su origen en la planta Galega officinalis (llamada popularmente galega o ruda cabruna) conocida desde hace siglos por reducir los efectos de la diabetes. Ampliamente usada en Europa desde la Edad Media como un tratamiento popular para la poliuria del diabético. Más tarde se descubre el componente químico responsable del efecto hipoglucemiante de la planta, denominado galegina, derivado de la guanidina.

Reduce la glucosa en plasma postprandial y basal. Actúa por 3 mecanismos. 1: Reduce la producción hepática de glucosa por inhibición de gluconeogénesis y glucogenolisis. 2: En el músculo incrementa la sensibilidad a insulina y mejora de captación de glucosa periférica y su utilización. 3: Retrasa la absorción intestinal de glucosa. No estimula la secreción de insulina por lo que no provoca hipoglucemia.

Para describir el mecanismo de acción debemos diferenciar sus efectos antidiabéticos y los que se han encontrado en otras vías metabólicas. Como punto inicial definiremos a la metformina como una molécula hidrofílica básica, cuya difusión pasiva a través de la membrana celular es muy limitada. Su absorción ocurre principalmente por el intestino delgado a través de los receptores de monoaminas de la membrana plasmática y se excreta sin cambios en la orina. Su paso al espacio intracelular se da a razón de los receptores orgánicos de cationes que están divididos en cinco subtipos, de éstos, los tipos OCT1 y OCT3 son los principales implicados en su función antidiabética porque están localizados principalmente en los hepatocitos. La AMPK es una proteína vista como un medidor del estado de energía celular y sistémica y desempeña un papel decisivo en la protección de las funciones celulares en condiciones de bajo valor energético. Es activada por el incremento en la proporción AMP-ATP, que cambia cuando hay desequilibrio en la producción y el consumo de ATP. Cuando el AMP se une a una de las subunidades de la AMPK se genera un cambio conformacional molecular que inhibe la desfosfoliración de Thr en el bucle de activación de la subunidad α de esta molécula. Esta AMPK activada cambia a las células de un estado anabólico a uno catabólico, cerrando las vías de consumo de ATP y restaurando el equilibrio energético. Como resultado de esta activación, la

AMPK es capaz de regular las síntesis de glucosa, lípidos y proteínas, así como el crecimiento celular, mientras que se estimula la oxidación de ácidos grasos y el consumo de glucosa. A pesar de la lógica de este mecanismo, existe evidencia de que la activación de la AMPK por la metformina es secundaria a su efecto en la mitocondria, que constituye el sitio donde se lleva a cabo predominantemente la función de la metformina. El mecanismo exacto por el que la metformina funciona aún no se ha descubierto; sin embargo, se sabe que su efecto ocurre por la inhibición en la cadena respiratoria de la mitocondria de manera específica en el complejo I, sin afectar a los demás complejos. Esto induce la disminución en la oxidación del NADH, del paso de los protones a través de la membrana interna de la mitocondria y del índice de consumo de oxígeno, todo esto lleva a la reducción del gradiente de protones y, por último, a la regulación a la baja de la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi.

La metformina mejora el control glucémico, empleada en monoterapia reduce del 1-2 % el valor de la hemoglobina glucosilada, no causa hiperinsulinemia (cantidad anormal de insulina en la sangre), tiene un efecto favorable sobre los lípidos ya que reduce los niveles de colesterol aproximadamente 10 mg/dL y los triglicéridos; no modifica el peso corporal aunque se ha visto que en algunos pacientes obesos es ideal por la anorexia que causa con pérdida de peso secundariamente, por lo cual es la droga de elección como terapia inicial en los diabéticos tipo II no insulina dependientes y frecuentemente obesos.

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