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MODELO DIDÁCTICO

MOLÉCULA “MORFINA” RESUMEN En este modelo didáctico se pretende destacar la importancia de la quiralidad a nivel molecular, poniendo especial atención a la molécula de la morfina. Algunos de los centros quirales de dicha molécula poseen mayor repercusión en la actividad farmacológica. Tras una serie de observaciones y experimentos fue posible trasformar la molécula de morfina en otros derivados. El impacto sobresaliente en la medicina como principal analgésico es referente a su biodisponibilidad y eficiente metabolización. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES Freidrich Wilhelm Adam Serturner (1783-1841 Alemania) fue el primero en aislar el principio activo y sus perversas propiedades presentes en el opio. En mayo de 1805, fue capaz de cristalizar un alcaloide de la resina secreta por Papaver Somniferum, la amapola de opio, al que llamó Principium Somniferum o morfina, nombre derivado de Morfeo, el Dios griego del sueño, por su capacidad para inducir el sueño. La morfina es un diasteroisómeros con cinco carbonos quirales cuya configuración de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog (CIP), necesarias para retener la acción analgésica, es la siguiente: Carbonos Configuración

5 R

6 S

9 R

13 S

14 R

La restricción que impone el puente C 9, C13 y C14 indican el número de isómeros ópticos técnicamente posibles:

Figura 1. Estudio funcional de la morfina.

El anillo piperidinico, que está por delante del plano molecular por no estar tensionado por los anillos vecinos adquiere la conformación silla. El anillo C es algo aplanado por la presencia del doble enlace. OBJETIVO GENERAL Describir mediante un modelado la molécula de morfina, sus propiedades estereoquímicas. DESARROLLO EXPERIMENTAL O METODOLOGÍA

La ciencia de la química orgánica, se basa en la relación entre estructura molecular y propiedades. Aquella parte de la ciencia que se ocupa de la estructura en tres dimensiones se denomina estereoquímica.

En el modelado la molécula será dinámica y espacial, en donde se pretende identificar la estereoquímica de la Morfina, con material específico se resaltara cada sitio activo, los sitios estéricos y sus centros esterogénicos, para lograr entender el porqué de éstos comportamientos, los cuales nos permiten razonar con mayor facilidad en qué consiste la estereoquímica. Se pondrá en el modelado la fórmula desarrollada para tener un ejemplo más claro de todos los átomos que están implícitos en la molécula, sus tipos de enlace y sus interacciones. Material: 1. 17 bolitas de unicel para indicar los átomos de carbono (color aun sin especificar) 2. 19 bolitas de unicel para indicar los átomos de hidrogeno (color aun sin especificar) 3. 3 bolitas de unicel para indicar los átomos de oxigeno (color aun sin especificar) 4. 1 bolita de unicel para indicar en átomo de nitrógeno (color aun sin especificar) 5. 4 pinturas de diferente color 6. 20 popotes para enlaces sencillos (color aun sin especificar) 7. 8 popotes para enlaces dobles (color aun sin especificar) 8. Triplay de madera para sostener estructura. 9. Hilo transparente 10. 3 espejos CONCLUSIONES Al conocer la importancia que brinda el estudio de la estructura de la molécula (Morfina), desde un punto de vista tridimensional se pretende tener una comprensión más dinámica de las estructuras químicas, aumentar nuestra imaginación para un correcto análisis de la estereoquímica. BIBLIOGRAFÍA Arcos, J. M. (21 de Marzo de 2012). Moleola. (S. Calero Díaz, A. zaderenko Partida, & J. Anta Montalvo, Edits.) Revista de Química de la Universidad Pablo de olavide (5), 190.

Gòmez Aspe Rafael. (2006). Aislamiento de la Morfina. DialNet, 2, 45-53.

El término Fisicoquímica agrupa una serie de enfoques característicamente cuantitativos aplicados en el estudio de varios problemas químicos. Trata de predecir sucesos químicos por medio de modelos y postulados. Los métodos teóricos y experimentales de esta disciplina suelen ser muy diversos, por lo que deben emplearse varios enfoques diferentes.

Por ejemplo, en el estudio de la Termodinámica y de las velocidades de reacción, se emplea el enfoque fenomenológico microscópico molecular para comprender el comportamiento de las moléculas y los mecanismos de reacción. Idealmente, lo mejor sería estudiar todos los fenómenos a nivel molecular, debido que aquí se describe la realidad, como esto no es posible debido a que el conocimiento que se tiene acerca de los átomos es incompleto, la Termodinámica Clásica también emplea, el análisis de propiedades macroscópicas, como temperatura, presión, volumen y número de moles para el estudio de los procesos bajo estudio, ya que proporcionan una información cuantitativa que resulta muy valiosa. En esta ocasión nos apoyaremos de la fisicoquímica para explicar que ocurre en las reacciones en las que la morfina está involucrada.

Para cada síntesis de la morfina y sus productos se genera una energía diferente la cual nos da características específicas, las cuales nos dan características de las formas farmacéuticas de los medicamentos que es un factor determinante para la estabilidad y la eficaz acción terapéutica de estos productos farmacéuticos. Las reacciones químicas del metabolismo, lo mismo que cualquier otra reacción química, son procesos en los cuales una o más substancias llamadas reactivos, se transforman en otras llamadas productos, con estructura y propiedades diferentes. En general las reacciones químicas se representan como: Reactivos  Productos. Los cambios de estructura durante las reacciones químicas sólo son posibles si se rompen y/o forman enlaces químicos. El rompimiento y formación de enlaces químicos implica que los átomos comparten sus electrones en forma diferente en los reactivos y en los productos. Podemos entonces concluir que una reacción química es un: “Proceso durante el cual se producen reacomodos de los electrones de enlace de los átomos”. Para que se lleven a cabo dichos reacomodos, es necesario que tenga lugar un intercambio de energía. Los intercambios de energía durante las reacciones químicas los estudia la Termodinámica Química. Por otro lado, los reacomodos electrónicos se efectúan a velocidades, y a través de caminos

específicos que son estudiados por la Cinética Química. Nuestra capacidad para modificar las reacciones químicas depende del conocimiento de la cinética y termodinámica de estas. La Termodinámica se encarga del estudio de los intercambios de energía que acompañan a todos los procesos. A partir de un modelo básico del mundo real y un conjunto de leyes que rigen su comportamiento, la Termodinámica deduce relaciones que describen los cambios de energía y la dirección de los procesos físicos y químicos a escala macroscópica. Como no hace ninguna consideración respecto de las propiedades microscópicas de la materia, no puede decir nada sobre el universo atómico. Es básicamente estática pues se ocupa sólo del inicio y el final de los cambios y jamás de su velocidad, aunque si puede predecir su dirección y punto de equilibrio. Además se estudia la velocidad de reacción de los procesos químicos en función de la concentración de las especies que reaccionan, de los productos de reacción, de los catalizadores e inhibidores, de los diferentes medios disolventes, de la temperatura, y de todas las demás variables que pueden afectar a la velocidad de una reacción. Se define la velocidad de una reacción química como la cantidad de sustancia formada (si tomamos como referencia un producto) o transformada (si tomamos como referencia un reactivo) por unidad de tiempo. La velocidad de reacción no es constante. Al principio, cuando la concentración de reactivos es mayor, también es mayor la probabilidad de que se den choques entre las moléculas de reactivo, y la velocidad es mayor. A medida que la reacción avanza, al ir disminuyendo la concentración de los reactivos, disminuye la probabilidad de choques y con ella la velocidad de la reacción. La velocidad de las reacciones químicas y los mecanismos a través de los cuales estas se producen. La velocidad de reacción es la velocidad con la que desciende la concentración de un reactivo o aumenta la de un producto en el curso de una reacción. Se ha encontrado que la velocidad de una reacción depende de la naturaleza de los reactivos (estado, grosor de partículas, etc.), la concentración de los reactivos, la temperatura y los catalizadores. La síntesis total de la morfina fue realizada por primera vez por Marshall D. Gates, Jr. en 1952 y es considerada un método clásico. La síntesis total de Gates de la morfina es uno de los primeros ejemplos de la reacción de Diels-Alder en el contexto de una síntesis total.

La reacción se produce a través de un único estado de transición, que tiene un volumen más pequeño que cualquiera de las materias primas o del producto. Se trata de un tipo asociativo de reacción, y se acelera a presiones muy altas. Una reacción Diels-Alder es un ejemplo de reacción pericíclica. Se han observado algunas variantes de esta reacción con respecto a los radicales libres, aunque estas reacciones no son de Diels-Alder porque la estereoquímica de los carbonos está mezclada. Estas son reacciones por etapas, de los radicales libres que forman los nuevos enlaces en al menos dos pasos. La reacción de Diels - Alder tiene una gran importancia por su versatilidad y por generar anillos de seis miembros con sustituyentes en posiciones (regioquímica) y disposiciones (estereoquímica) definidas. Posiblemente, la primera aplicación relevante de la reacción de Diels Alder fue la primera síntesis de morfina por Marshall Gates en 1952, confirmando definitivamente la estructura propuesta en 1925 por Sir Robert Robinson (al que le concedieron el premio Nobel de química en 1947 por la determinación de la estructura de

diversos alcaloides, entre ellos morfina y estricnina): ¡Más de 25 años para estar seguros de la estructura de un compuesto químico! Hoy día, con las técnicas espectroscópicas se habría hecho en días. La reacción entre furano y anhidrido maléico sirve como ejemplo de la utilidad de la reacción de Diels - Alder, partiendo de reactivos comerciales. Como resultado de la reacción se obtiene un único producto, cuyo punto de fusión permite determinar si se trata del aducto endo (p.f.= 80 - 82ºC) o exo (p.f.= 125 - 126ºC). Como tanto furano como anhidrido maléico son compuestos planos, el uso de modelos de papel permite analizar de forma sencilla la reacción y visualizar de forma aproximada la estructura los estados de transición y de los productos de la reacción. Estos se construyen con modelos dreiding en el laboratorio para facilitar la familiarización con la geometría de las moléculas y las consecuencias de la estereoselectividad de la reacción. La morfina en el cuerpo humano tiene un metabolismo a nivel hepático, el hígado es un órgano fundamental en el proceso de eliminación de fármacos. En ese sentido, su principal función consiste en el metabolismo de dichas drogas para convertirlas en compuestos estructuralmente diferentes, de manera que se altere su acción farmacológica y de paso las transforme en sustancias que puedan ser excretadas con mayor facilidad .. su otra función consiste en la excreción de grandes moléculas a través de la vía billar. Muchos factores están involucrados en la consecución de esos objetivos. En presencia de enfermedades hepáticas severas, dichos factores pueden sufrir cambios cuantitativos y cualitativos importantes, que modifiquen enormemente la cinética de los fármacos. Para los fármacos que son altamente extraídos por el hígado, debe reducirse la dosis en todas aquellas circunstancias que impliquen disminución del flujo sanguíneo a dicho órgano. Los fármacos pobremente extraídos son más sensibles a las modificaciones en la capacidad intrínseca del hígado para metabolizarlos y en el hígado a las proteínas plasmáticas: para estos fármacos es mucho más difícil predecir el resultado que esas alteraciones pueden producir sobre su cinética. La medición de los niveles sanguíneos de fármacos, cuando estén disponibles, es un recurso valioso para la adecuada prescripción de medicamentos en esos pacientes. La eliminación es un proceso de gran importancia al tratar la cinética de los fármacos. Después de que una droga entra en la circulación general, la duración y la intensidad de su acción, y por lo tanto su efecto farmacológico y la posibilidad de efectos tóxicos derivados de acumulación excesiva de la misma, dependen en gran parte de la velocidad con la que dicha sustancia es eliminada del organismo. Aunque el pulmón y otros órganos participan en la eliminación de algunos fármacos específicos, este proceso se lleva a cabo predominantemente en 2 sitios. el riñón y el hígado. La eliminación se realiza a través de 2 mecanismos diferentes: el metabolismo, que consiste en la modificación de la estructura química de la sustancia para convertirla en uno o varios metabolitos, activos o inactivos, y en la excreción, que consiste en la expulsión de la sustancia y sus metabolitos hacia el exterior. Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía elegida, el objetivo es facilitar su excreción. Existen enzimas metabólicas en muchos tejidos, pero son especialmente abundantes en el hígado. La velocidad del metabolismo de los fármacos no es igual en todos los individuos. En algunos, el metabolismo puede ser tan rápido como

para impedir que se alcancen concentraciones sanguíneas y tisulares terapéuticamente eficaces; en otros puede ser muy lento, con lo cual dosis normales pueden provocar efectos tóxicos. La velocidad del metabolismo de los fármacos en los distintos individuos depende de factores genéticos, enfermedades concomitantes (especialmente las enfermedades hepáticas crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e interacciones farmacológicas (sobre todo las que implican inducción o inhibición del metabolismo). En posesión de los datos necesarios, la fisicoquímica procede a correlacionarlos con fines teóricos en virtud de los dos métodos generales de ataque, que son el termodinámico y el cinético. En el primero se usan las leyes fundamentales de la termodinámica para obtener conclusiones basadas en las relaciones de energía que ligan las etapas iniciales y finales de un proceso. Evitando las etapas intermedias de los procesos, esto es la termodinámica nos permite obtener muchas deducciones válidas sin conocer los detalles particulares de aquellas. El enfoque cinético exige para su operación una descripción muy específica y detallada de los procesos y a partir del mecanismo postulado, es factible deducir la ley del proceso total y sus diferentes etapa. La fisicoquímica está muy presente en las energía utilizada en cada obtención de los derivados de la morfina, para sintetizar la heroína de la morfina existe una entalpia de reacción diferente a la de la obtención de la cocaína pues la entalpia depende de la cantidad de moléculas del sistema, así como la espontaneidad de la reacción, que depende de las propiedades de estado de los reactivos, cada reacción tiene no solo una entalpia específica sino también una entropía, energía interna, energía libre de gibbs, y cada una nos da información concreta de la reacción. Es necesario conocer los principios de la fisicoquímica para comprender el comportamiento de los compuestos obtenidos. http://joule.qfa.uam.es/beta-2.0/temario/tema6/tema6.php http://cofsegovia.portalfarma.com/Documentos/Curso%20Fisioterap %C3%A9utas/2.-%20Farmacocin%C3%A9tica%20y%20Farmacodinamia.pdf http://www.bioquimica.dogsleep.net/Teoria/archivos/Unidad41.pdf...