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TEMA 10 – NOÓTROPOS Y ACTIVADORES COGNITIVOS Son unos fármacos que en algunos casos ayudan a las neuronas a repararse con mayor facilidad y desarrollar mejor las funciones cognitivas. 1. NOOTROPOS O FÁRMACOS DE LA INTELIGENCIA Evitan la oxidación y favorecen la restauración.  No se han descubierto ahora, sino hace mucho tiempo, y su uso ha ido creciendo. Se conocen como fármacos de la inteligencia porque promueven procesos cognitivos.  No actúan sobre mecanismos de neurotransmisión clásicos, no tienen efectos psicomotores, sedantes, analgésicos o antipsicóticos. Porque se encargan de que la célula no se oxide y se restaure. Los psicoestimulantes actúan potenciando los NT para que el cerebro funcione más, pero estos no, solo actúan en la oxidación y reparación para un mejor funcionamiento cognitivos.  Tienen una eficacia terapéutica modesta para las demencias; porque en esta enfermedad hay una “enfermedad” en las neuronas.  Se caracterizan por una actividad antioxidante (reducción de radicales libres), de manera que le incrementan la vida a la neurona, que no es lo mismo que hacer que el cerebro funcione más.  La toxicidad es baja y se entiende por los efectos secundarios leves y escasos. Estrés oxidativo Es el principal proceso de deterioro neuronal.El simple hecho de que la neurona consuma glucosa y oxígeno (de que viva) hace envejecerla.

PIRACETAM Es un prototipo a partir del cual se sintetizan análogos (el mejor representante de la especie de noótropos). No hay que confundir el PIRACETAM con una BZD (porque tienen la misma terminación). Tienen una estructura química derivada del GABA, pero no tiene un mecanismo de acción gabaérgico. PIRITIOXINA Es un análogo de la vitamina B6 (piridoxina). Su mecanismo de acción facilita el paso de la glucosa a través de la BHE, le dará la posibilidad de tener más energía al cerebro. Farmacocinética de los Noótropos:  Absorción: Ambos se utilizan por vía oral. El Piracetam además tiene la opción de v.i.  Ambos tienen una T.máx de 45 minutos (efectos rápidos9. Su vida media es de 4-5 horas (lo que va en sangre) pero también se puede medir la vida media que va en el LCR (líquido cefaloraquídeo) que es de 6-8 horas.  NO TIENE METABOLISMO HEPÁTICO, se eliminará sin metabolizar (bueno para personas con problemas hepáticos). Como no tienen efectos adversos graves tampoco será algo tan malo. Indicaciones:  Fatiga intelectual; si hay esto es mejor no tomar nada  Tratamiento sintomático envejecimiento; a nivel preventivo, ayudará que la célula no evejezca tanto  Demencia seni leve/moderada

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Alcoholismo; el alcoholismo como dependencia a largo plazo se carga mucho las neuronas y eso se nota mucho a nivel cognitivos (tiempo de reacción, memoria, aprendizaje…) de modo que estos fármacos ayudaran un poco a las neuronas a regenerarse o que las que quedan en mejor estado no se degeneren más. En caos de alcohol se da vitamina B. Vértigo; ayuda a reparar lo que es el sistema del equilibrio Recuperación situaciones amnesia (traumática, quirúrgica, trombótica). Funciona mejor el Piracetam y todavía mejor si es por vía endovenosa.

Contraindicaciones:  Embarazo y lactancia  Insuficiencia renal severa Seguridad:  IT muy alto. El tratamiento de noótropos puede iniciarse con dosis elevadas des de el inicio (siempre adecuada al paciente), pero no es necesario iniciar una dosis gradual.  El tratamiento ambulatorio tiene una latencia de efecto de 3-4 semanas  No adictivos Efectos adversos:  No suelen dar efectos adversos, solo dan algunos si son dosis muy altas. Lo más frecuente es que ocurra agitación, excitación e insomnio. MELATONINA Vimos anteriormente la Agomelatina como antidepresivo y como regulador de trastornos del sueño. La melatonina es una hormona producida en la glándula pineal que controla el ritmo circadiano. La melatonina como noótropo, como efecto antioxidante, hace un agonismo químico de los receptores ML1, ML2 y ML3, pero sobretodo la capacidad antioxidante será explicada en el ML3. Hay receptores para melatonina en diversos sistemas, no solo a nivel cerebral. Mecanismo de acción: - Neutraliza radicales libres de oxígeno y genera metabolitos con potente acción antioxidante. Es decir, ella ya es antioxidante y demás genera metabolitos con el mismo efecto. - En concreto, estimula enzimas antioxidantes endógenas. El cerebro ya tiene mecanismos antioxidantes de manera natural, pues la melatonina los estimula. - Inhibe enzimas prooxidantes endógenas (en especial las NOS prodcutoras de óxido nítrico) - Tiene un potencial terapéutico en enfermedad de Parkinson y Alzheimer, para reducir el deterioro cognitivo. Funciona en la neurodegeneración porque:  En fases iniciales; la neurodegeneración afecta la actividad de la glándula pineal (la que controla la melatonina y se regulan los ritmos circadianos). Con lo cual, en fases iniciales de neurodegerancion hay afectación de la GP. Con la melatonina podemos prevenir esa neurodegeneración, conseguimos una mejora cognitiva y un retraso en las enfermedades neurodegenerativas por sus efectos antioxidantes.  Pero en fases avanzadas ya no tiene tanta acción porque se pierden receptores, entonces no tendrá sitios donde actuar. Por eso en fases iniciales se puede utilizar y podrá compensar en deterioro que hay, pero en fases avanzadas ya no. Se puede dar a nivel preventivo o bien cuando ya empieza a haber neurodegeneración, se recomienda darla con junto otro tratamiento.

2. VASODILATADORES Hacen que al cerebro le llegue más sangre, ensancha los vasos, para que trabaje más.  Pueden trabajar sobre la dilatación central o periférica (la vasodilatación periférica es un poco por efecto colateral, porque lo que interesa es hacer una vasodilatación cerebral).  Se utiliza en fases iniciales de problemas neurodegenerativos.  Algunos estimulan el metabolismo cerebral  Efecto anti migraña (NO SON FÁRMACOS QUE SE PUEDEN COMBINAR), porque el efecto vasodilatador a nivel cardiovascular tiene un efecto hipotensivo.  No tendrá respuesta de tratamiento si la persona tiene arterias rígidas, placas arteriomatosas, vasoespasmos e ictus.  El fármaco de referencia es:  Codergocrina (o dihidroegotoxina) es lo mismo. CODERGOCRINA:  Dará estimulación del SNC  Bloqueo de receptores alfa-adrenérgicos: para el incremento del aporte sanguíneo por normalización de la presión sanguínea arterial. Lo que hace este fármaco es bloquear receptores alfa-adrenérgicos para potenciar el funcionamiento noradrenérgico y se obtenga un efecto dilatador de los vasos. Consigue que el cerebro reciba más sangre (y haya más glucosa).  Favorece la síntesis de proteínas (sirve para crear nuevos receptores, transportadores, enzimas…).  Posible aumento de la producción de DA, NA y ACh. (Esenciales para la activación, memoria y bienestar). Lo que ocurre es que si haceos que la neurona tenga más sangre, indirectamente conseguiremos que se incremente la producción de estos 3 NT. Pero esto es bueno porque son NT que participan en las tres funciones.  Potente antioxidante. Farmacocinética:  Absorción: se puede dar por gotas o sublingual (favorece el paso metabólico)  Distribución: gran capacidad de atravesar la BHE (es lo que buscamos). Tiene una vida media bifásica; una parte de la que se absorbe que dura 2-3 horas y otra que dura 13-15 horas. Con lo cual de lo que se absorbe no todo tiene la misma vida media. Se alarga con tratamiento prolongado; cuanto más se da el fármaco, más se alarga su vida media. Lo que pasará es que habrá tolerancia inversa (resultado de una inhibición enzimática; es un fármaco autoinhibidor de sus enzimas). Indicaciones:  Profilaxis y tratamieninto de migraña (sobre todo si es de origen cardiovascular)  Demencia senil multi-infarto leve/moderada. Si hay multi-infarto hay una interrupción del riego sanguíneo, por tanto dar este fármaco puede producir una mejoría pero tardará (efecto demorado en 3-6 semanas). Contraindicaciones:  Alteraciones cardiovasculares  Epilepsia  Psicosis  Insuficiencia renal y hepática Seguridad:  IT alto (hay mucho margen de dosis)

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Intoxicación aumenta los efectos adversos (hay revestimiento sin secuelas) No adictivos (no regulan DA en sistema de recompensas)

Efectos adversos:  Náuseas, vómitos y vértigos  Hipotensión ortostática (tu cuerpo no tiene la suficiente regulación para regular la sangre de tu cuerpo y que llegue al cerebro) 3. ANTAGONISTAS DE CANALES DE CALCIO El calcio es excitador, con lo cual estos fármacos actúan con problemas cerebrales resultado de una sobreexcitación. Cuando las neuronas están tan activadas que esa excitación se vuelve tóxica y la célula puede morir. Una forma de frenar el daño neuronal por excitación es bloquear los canales de calcio.  Acción vasodilatadora central  Bloqueo de canales de calcio, que evitan la acumulación intracelular excesiva responsable de: o La neurodegeneración de la célula puede darse por exceso de calcio y desestructuración de membranas o El incremento de calcio hará que la célula trabaje más y haya más proceso oxidativo  Fármaco de referencia: o Nimodipino Farmacocinética: - Aboricón: vía oral buena, puede administrarse caad 6-8 horas. Se puede usar la vía endovenosa en casos extremos y con perfusión continua - Distribución: rápida en media hora o una hora. - Metabolismo hepático e intenso sin metabolitos activos - Posible reabsorción tubular Indicaciones: - Profilaxis migraña de origen vascular (Codergocrina) - Prevención de déficit neurológico postrhemorragia subaracnoidea - Tratamiento precoz y profilaxis de la isquemia cerebral aguda (no llega oxigeno al cerebro) Contraindicaciones: - Insuficiencia cardíaca, hepática, renal - Edema cerebral, epilepsia, hipotensión arterial Efectos adversos: - Hiotensión arterial, sofocos, sudoración, náuseas, vómito, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, calambres musculares. 4. FÁRMACOS PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Es una demencia de inicio cortica, con los procesos cognitivos se ven perjudicados des de el primer momento. Actualmente hay dos líneas de tratamiento según dos hipótesis sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer. - Hipofunción de ACh: se recetan anticolinesterásicos ya que promueven la actividad de ACh (hacen que dure más), inhiben las enzimas degradadoras de ACH, como el Donezepilo, Galantamina y Rivastigmina. La Tacrina se retiró por una gran hepatotoxicidad severa.

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Hiperactividad Glutamaérgica: se recetan antagonistas glutamaérgicos ya que evitan la excitotoxicidad (la cual produce enfermedades neurodegenerativas), como la Memantina. Neuropatía Alzheimer: - Pérdida neuronal - Profileración de astrocitos (aumento) - Ovillos neurofibrilares intraneuronales (agregados de una forma hiperfosforilada de la proteína tau) - Placas neuríticas de amiloides en sistema límbica y corteza asociativa

Anormalidades proteicas: demencias de inicio tardío: - Proteína Tau: o Demencias frotnotemporales (incluida en Alzheimer) - Proteína alfa-sinucleína: o Parkinson o Cuerpos de Lewey - Poteína Beta-amiloide: o Alzheimer La sintomatología del Alzheimer se agrupa en dos síntomas: - Sintomatología cognitiva: cursa con déficits de memoria (primero se afecta la memoria a corto plazo), afectación del lenguaje (afasia), de la capacidad motora (aprecia), del reconocimiento de estímulos (agnóstica), de la función viso-espacial y/o en los sistemas ejecutivos frontales. Para tratar estos síntomas se usa la Memantina y los anticolinestrásicos, además de que logran beneficiar la calidad de vida y de las actividades de la vida diaria. - Sintomatología neuropsiquiátrica: (NPS) puede ser psicótica (delirios o alucinaciones), alteración del estado de ánimo (irritabilidad, depresión), estados de agitación o ansiedad y sintomatología depresiva (apatía, hipersomnolencia, pérdida apetito). Según el estadio de evolución de la enfermedad se administran unos u otros fármacos: - En sintomatología leve: anticolinesterásicos. Se suele responder bien a estos, pero a medida que avanza la enfermedad pierden eficacia. - En fases moderadas: se tiene que introducir el segundo grupo de fármacos, los antagonistas glutamaérgicos (Memantina) que junto al anticolinésterásico (combinación también en fases severas) consigue retrasar el curso de la enfermedad. Esta combinación farmacológica es segura y eficaz ya que poseen mecanismos de acción complementarios que no van a potenciar los efectos adversos. Escalas clínicas: Los protocolos del tratamiento están basados en unas escalas clínicas que evalúan el estadio de la enfermedad (según la gravedad de síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos): - Escala Blessed - Escala de GDS (escala global del deterioro) Los criterios recomendados de puntuación en la escala clínica GDS sería: - Anticolinesterásicos de 1-5 - Añadir Memantina a partir de los estadios 5-6-7 Aunque normalmente se añade antes (con puntuación 3-4) HIPÓTESIS EA: 1- Hipótesis neurobiológica: Hipofunción colinérgica

Parte de la degeneración de las neuronas colinérgicas del núcleo Basal de Meynert. Se ha observado que la precursora de la ACh (acetiltransferasa) se empieza a expresar de un modo muy deficitario y sería lo que causa la disfunción cognitiva (aprendizaje, memoria y conducta ejecutiva). Ante esta hipótesis, se desarrolló la terapia colinérgica: busca el agonismo de ACh de manera que: - Aminora el deterioro cognitivo (ni lo para ni lo revierte) - Incrementa el flujo sangúineo en la certeza cerebral (más Glucosa y nutrientes) - Incrementa el metabolismo de Glucosa en la corteza frontal e hipocampo - Interfiere con la agregación de B-amiloides (efectos neuroprotectores). Es el mecanismo de acción de los fármacos Z. Este tratamiento solo está indicado para pacientes con diagnóstico de EA, no para prevención. Los beneficios probados: - Eficacia en el tratamiento de síntomas cognitivos (atención, memoria y función viso-espacial) en ensayos cllínicos controlados a 6-12 meses). Los beneficios probables: - Inicio precoz del tratamiento - Ayuda en la pérdida leve del funcionamiento medido por actividades de la vida diaria - Mejora o retraso de la aparición de sintomatología neuropsiquiátrica - Retarda la necesidad de cuidadores crónicos (aumenta autonomía de los pacientes) Fármacos anticolinesterásicos buscan inhibir las dos enzimas degradadoras de la acetilcolina (a nivel funcional se hace un agonismo colinérgico). Estas enzimas expresan de manera distinta según e estadio de la enfermedad. En cerebros sanos, la acetilcolinesterasa (AChE) se encuentra expresada al 99%, por lo que la degradación de la acetilcolina recae básicamente en esta enzima. Ésta promueve la formación de placas B-amiloides mediante la modulación de la proteína precursora (APP). Concretamente, el mecanismo de acción de los fármacos anticolinesterásicos es el agonismo funcional de la acetilcolina a través de la inhibición de la enzima degradadora de acetilcolina.

Farmacocinética fármacos para Alzheimer: Donezepilo: - Absorción buena por vía oral - Alta fijación a proteínas y t/12 de 70/80 horas - Metabolismo hepático sin metabolitos activos Galantamina: - Absorción buena por vía oral - Muy baja fijación a proteínas (18%) - Metabolismo hepático con metabolitos activos Rivastigmina: - Absorción: la vía transdérmica (parches: útiles si hay muchos secundaríamos gastrointestinales) y la vía oral (rápida y completa). La toma con comida en el estómago retrasa la absorción y aumenta la biodisponibilidad. - T/12 de 1-10 horas (poca) - Metabolismo hepático únicamente, sin P450 para hacer la hidrólisis. Con metabolitos activos. Indicaciones:

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Solo para Alzheimer (en fases leves o moderadas) luego se añadiría la Memantina.

Contraindicaciones: sobre todo cardiovasculares - Bradicardia - Epilepsia - Úlcera gastrointestinal - Asma - Anorexia (Galantamina y Rivastigmina) - Bloqueo atrioventicular (Donezepilo y Galantamina) - Síndrome del seno enfermo (Donezepilo y Rivastigmina) - Hipertrofia de próstata (Donezepilo) Seguridad: - Dosis gradual para tolerabilidad - Baja hepatotoxicidad y pocas interacciones farmacológicas (se darían antipsicóticos y ISRS) - En intoxicación se maximizan los efectos secundarios (náuseas, vómitos, salivación, espasmos gastrointestinales, lacrimeo, sudoración, incontinencia urinaria y fecal… En estos casos el tratamiento es la administración de Atropina endovenosa (1-2 mg), que es un antagonista colinérgico Efectos adversos: - Anorexia, bradicardia, náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, somnolencia, cansancio, alucinaciones.

Memantina: A nivel funcional busca un antagonismo del Glutamato, y lo hace a través del antagonismono competitivo de afinidad moderada de los receptores NMDA (sin efectos neuropsiquiátricos) y a través de una cinética rápida de bloqueo/desbloqueo del receptor NMDA (bloquea, deja hacer la acción y vuelve a bloquear) que solo contrarresta la actividad patológica sin afectar a la fisiológica (permite al receptor llevar a cabo su función). Seguridad: - Dosis gradual para tolerabilidad. - Intoxicación con agitación, psicosis, alucinaciones visuales y convulsiones hasta llegar al coma - No hay ningún antídoto para revertir la intoxicación - Recomendable un control de la excreción urinaria por los cambios en el pH de la orina porque pueden afectar a la eliminación de Memantina y hacer que se acumule en el cuerpo. - No presenta efectos psicoticomiméticos ni interfiere con la adquisición o procesamiento de la información cognitiva. Efectos adversos: - Estreñimiento, mareo, vértigo, hipertensión, cefalea, confusión, alucinaciones somnolencias, náuseas, vómitos y disnea La Memantina como fármaco tiene presentaciones en comprimidos y en gotas, que serían útiles en fases avanzadas de la enfermedad que pudieran haber desarrollado disfasia o trastorno ngativista.

5. TERAPIAS EN ESTUDIO La investigación farmacológica en el ámbito de la enfermedad de Alzheimer está en auge.

Se está en fase de investigación preclínica con la sustancia nitromemeantina, que es la combinación de dos fármacos que ya se utilizan: nitroglicerina (tratamiento para el dolor por angina de pecho) y la Memantina. De esta combinación se espera lograr disminuir e incluso revertir la pérdida de sinopsis degeneradas por la enfermedad. De momento se ha visto efectiva en todas las fases de la enfermedad, con un efecto rápido (en horas) que se explicaría por el hecho que la nitroglicerina potencia el efecto de la Memantina. Otra sustancia en fase de investigación preclínica es una inhibidora de la enzima precursora del óxido nítrico: la oxido-nítrico-sintasa (NOS), responsable de la prodcción de NO a nivel neuronal. Su posible acción terapéutica sería antioxidante, vasodilatadores y antagonista de los canales de calcio. Existen moduladores gltamaérgicos que potencian el receptor AMPA (vinculado a procesos de aprendizaje y memoria), modulan el NMDA (acorde con la hipótesis de la hiperactividad glutamaérgica) o antagonizan el NMDA (fitoglutamaérgicos, sustancias naturales). Existen fármacos procolinérgicos liberadores de acetilcolina que son activadores nicotínicos (antagonistas muscarínicos del receptor M2), agonistas muscarínicos M1 y sustancias fitocollinérgicas (anticolinersterásicos) como hierbas o raíces (salvia). Se ha visto que en personas que presentar artritis reumatoide y que llevan a a cabo un tratamiento con antiinflamatorios, presentan una menor prevalencia de Alzheimer; lo que puede ocurrir es que la inflamación cerebral causada por las blancas Beta-amiloides generadoras de muerte neuronal por excitotoxicidad, se revierta gracias a ellos. Aunque los antiinflamatorios no son recomendables porque tienen muchos efectos adversos, sobre todo a nivel gastrointestinal, se ha obtenido datos prometedores para la enfermedad de Alzheimer con el ibuprofeno y otros AINE. No hay evidencia de efectividad de los inhibidores de l ciclo Ignasi (Cox-2; Orfeo XIV y naproxeno)....