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Pigmentações Latim = pigmentum - Corante, cor Substância que têm cor própria, e origem, composição química e significado biológico diversos. Os pigmentos estão distribuídos amplamente na natureza, em células vegetais e animais, nas quais desempenham importantes funções, nem sempre são patógenos – Ex. clorofila, citocromos,melanina Pigmentação: processo de formação e/ou acúmulo, normal ou patológico, de pigmentos em certos locais do organismo. Pigmentação patológica: pode ser sinal de alterações bioquímicas pronunciadas, sendo o acúmulo ou redução de determinados pigmentos um dos aspectos mais marcantes de várias doenças. Pigmentos endógenos: sintetizado pelo próprio corpo Pigmento exógenos: produzido fora do corpo, entra no organismo pela via respiratória, digestiva ou parenteral e deposita-se nos tecidos

Pigmentações endógenas Resultam de hiperprodução e acúmulo de pigmentos sintetizados no próprio organismo. Podem ser classificadas como: 1- Derivadas da hemoglobina: pigmentos biliares, hematoidina, hemossiderina, pigmento malárico, pigmento esquistossomótico. 2-Melanina 3-Ácido homogentísico 4-Lipofuscina

Tipos de pigmentação endógenas 1- pigmentos derivado da hemoglobina Pigmentos biliares Principal pigmento biliários e a bilirrubina. O que é bilirrubina (Bb)? É um pigmento amarelo, produto final do catabolismo da fração heme da hemoglobina e outras hemoproteínas. Deriva da fração heme da hemoglobina sofre um processo de conjugação no fígado que é fundamental para a constituição dos ácidos biliares O que acontece se houver acúmulo de bilirrubina Bb? Acontece icterícia: pigmentação amarelada da pele, conjuntivas do olho e órgão internos. As causas são aumento de bilirrubinas indireta e direta, tendo uma quantidade superior a 3mg de bilirrubina no sangue. Porque os profissionais de saúde deve ter atenção? 1 – porque o aumento acentuado dos níveis sanguíneos de Bb não conjugada, particularmente em recém-nascidos, pode causar lesão cerebral irreversível, morte, em casos de sobrevida, sequelas neurológicas permanentes. Kernicterus ou icterícia nuclear. (Alemão = Kern = núcleo) A impregnação do tecido nervoso pela Bb pode ser vista macroscopicamente em diversos núcleos cerebrais cerebelares e do tronco encefálico. 2 – porque o conhecimento do metabolismo da Bb é essencial para o diagnóstico de um grande número de doenças, hereditárias ou adquiridas, do fígado e do sangue. Distúrbios associados ao aumento da produção de Bb ou defeito hepático da remoção do pigmento da circulação resultam na elevação do nível no sangue chamada de hiperbilirrubinemia – icterícia caracterizada pela deposição do pigmento na pele, na esclera e nas mucosas Além disso, O aumento da excreção de Bb na bile por doenças hemolíticas crônicas favorece a formação de cálculos pigmentares negros ou puros – bilirrubinato de cálcio. Etiopatogênese das hiperbilirrubinemias – lembrar do metabolismo da Bb!!!!

Produção e excreção: 1– formação da Bb 2 – transporte no sangue 3 – captação e transporte nos hepatócitos 4 – conjugação com o ácido glicurônico 5 – excreção nas vias biliares Formação da bilirrubina Aproximadamente 80% da bilirrubina vem da hemoglobina livre resultado do processo de hemocaterese: destruição fisiológica das hemácias senescentes (120dias de vida) pelos macrófagos do baço, fígado, medula óssea, outros locais O restante da bilirrubina origina das hemoproteínas hepáticas (pool de heme livre). Para que a Bb seja liberada da fração protéica globina da molécula de hemoglobina é necessária que a fração heme (tetrapirrol) seja separado da molécula de hemoglobina por uma molécula de ferro. Quebra se o anel porfirínico do heme, depois disso acontece uma liberação por meio de uma quebra de uma cisão oxidativa (quem realiza essa quebra é a enzima heme-oxidase) na presença de oxigênio e NADPH resultando na oxidação de Fe2+ em Fe3+ e na liberação da molécula de ferro e na formação de biliverdina. A biliverdina é rapidamente reduzida para Bb por ação da biliverdina redutase. Transporte no sangue Lançada no sangue na forma de Bb não conjugada sendo insolúvel em soluções aquosas não podendo ser eliminada diretamente. Para conseguir ser eliminada ela vai depender da conjugação com ácido glicurônico nos hepatócitos formando compostos hidrossolúveis que facilitam sua excreção No plasma 91% da Bb não conjugada, vai ser transportada pela ligação com a albumina Restantes – 9% - são carreados ligados à apoproteína D Captação e transporte pelos hepatócitos Captação da Bb pelos hepatócitos vai acontecer após sua dissociação da albumina no espaço de Disse. Esse processo é mediado por proteínas transportadoras de ânions orgânicos, situadas na membrana plasmática sinusoidal do hepatócito (no pólo basal) Ela também pode ser feita por difusão passiva através da membrana plasmática sinusoidal. Uma vez atravessada a membrana plasmática a Bb se liga-se a 2 proteínas do citosol: ligandina ou proteína Y e proteína Z e depois é transferida ao RE liso. Conjugação com ácido glicurônico resultando na Bb conjugada Acontece na luz do RE liso por ação da enzima uridina difosfato (UDP) Glicuronosiltransferase-1A1 = UGT-1A1. Etapas: 1 - inicialmente a Bb é esterificada com uma molécula de ácido glicurônico. 2 – Uma segunda molécula de ácido glicurônico é acrescentada á maior parte da molécula não monoesterificada. ⟶ A bile humana normal contém de 70-90% - de Bb disterificada e de 5-25% - de Bb monoesterficada ⟶ A Bb conjugada com 2 moléculas de ácido glicurônico é chamada de diglicuronato de Bb e normalmente ela é inócua, hidrofílica, solúvel na água e frouxamente ligada à albumina Facilitando sua excreção na urina quando ocorre aumento de seus níveis plasmáticos Excreção nos canalículos biliares A excreção da Bb conjugada para os canalículos biliares depende do transporte ativo da Bb na membrana canalicular do hepatócito pela proteína resistente a múltiplas substâncias-2, chamada de MRP2

Em caso de disfunção de MRP2 ou obstrução biliar existe uma rota alternativa que é a MRP3. Ele está localizado na membrana basolateral do hepatócito. Lançada nos canalículos biliares a Bb conjugada flui pelos ductos biliares intra e extra-hepatócitos até o duodeno. No intestino existe uma microbiota residente que transforma ela em um pigmento chamado urobilinogênio. Parte desse pigmento é reabsorvido no íleo terminal e rexcretado pelo fígado. Em menor grau pelos rins ⟶ Constituindo o Ciclo êntero-hepático da Bb. ⟶ Ainda no intestino, a Bb pode sofrer uma ação redutora pelas bactérias formando inúmeros compostos intermediários antes da formação do L- estercobilinogênio que por auto-oxidação se transforma em estercobilina (pigmento responsável pela cor das fezes) Resumo:

Hiperbilirrubinemia e a icterícia Acontece quando há: 1 – aumento da produção de Bb, como ocorre em anemias hemolíticas. 2 – redução na captação e no transporte do Bb nos hepatócitos, que se dá por defeitos genéticos. 3 – diminuição na conjugação da Bb, por carência de enzimas envolvidas no processo, como ocorre em algumas doenças genéticas. 4 – baixa excreção celular de Bb por doenças genéticas. 5 – obstrução biliar, intra extra hepática, sobretudo por cálculo ou tumores. 6 – combinação de lesões, como acontece na hepatite e na cirrose hepática levando ao acúmulo dessa substância.

Hematoidina Constituída por uma mistura de lipídeos e um pigmento semelhante a Bb, porem não possui ferro! Acontece geralmente em processo de hemorragia, onde formam focos hemorrágicos com macrófagos locais. Após a segunda/terceira semana do sangramento acontece a formação de cristais que variam na coloração: amarelo-ouro, amarelo-alaranjado, vermelho-alaranjado, marrom-dourado Comum associação com hemossiderina Não tem repercussões para o organismo

Hemossiderina

⟶ Resultante da degradação da hemoglobina. ⟶ Contém ferro ⟶ Uma das duas principais formas de armazenamento de ferro intracelular é na hemossiderina e na ferritina. Quantidade de ferro no homem adulto: 4 a 5 g 65-70% está localizado na hemoglobina das hemácias 10% - mioglobinas, citocromos e enzimas que contem ferro. 20-25% - armazenados como ferritina e hemossiderina nos hepatócitos, macrófagos do fígado, baço, medula óssea e linfonodos ⟶ Importância do ferro para os seres vivos: Participa de diversos processos metabólicos: transporte de oxigênio e de elétrons e síntese de DNA ⟶ Quando há oferta excessiva de ferro, a ferritina forma agregados conhecidos como: Hemossiderina. Etapas de formação: 1 – incorporação da ferritina do citosol sob a forma de agregados pelo REL, constituindo vacúolos autofágicos. 2 – fusão dos vacúolos autofágicos com lisossomos, formando lisossomos secundários chamado de siderossomos. 3 – acontece a degradação enzimática da apoferritina. 4 – a persistência de agregados maciços e insolúveis de ferro, constituem a hemossiderina.

Microscopia de luz: Grânulos intracitoplasmáticos grosseiros Castanho-escuros ou amarelo-dourados Colaração de Perls: utiliza ferrocianato de potássio e os grânulos aparecem azulados

⟶ A hemossiderose então é derivada da destruição das hemácias e é também uma forma de armazenamento de ferro. Pode acumular devido à excessiva destruição das hemácias e pela excessiva absorção intestinal de ferro. A deposição excessiva de hemossiderina nos tecidos pode acontecer de duas formas: hemossiderose localizada e Sistêmica Hemossiderose localizada: ⟶ Normalmente em caso de hemorragias Tem a hemossiderina no interior de macrófagos em 24/48 horas após o sangramento Área de Hemorragia que fica vermelho-azulada e negro-azulada e a hemoglobina vai ficando desoxigenada Degradação da hemoglobina e formação da biliverdina e Bb que possui a cor verde-azulada e amarelada. Depois acontece a formação da hemossiderina que possui a cor ferruginosa ou amarelodourada. Sistêmica Deposição sistêmica de hemossiderina: ⟶ Ocorre por aumento da absorção intestinal de ferro Especialmente em anemias hemolíticas e transfusões de sangue repetidas Forma especial de hemossiderose sistêmica = hemocromatose primária ou hereditária

Pigmento malárico – hemozoína Produzido a partir da degradação da hemoglobina ingerida pelos parasitos da malária (Plasmodium) durante o ciclo de vida assexuado nas hemácias. O processo se inicia a partir da ingestão do citoplasma das hemácias e nos vacúolos digestivos acontece à proteólise, onde os a.a gerados promovem o crescimento do parasita e o subproduto heme tóxico liberado durante o processo pode gerar radicais livres. Alguns medicamentos para o tratamento da malária como a cloroquina ligam-se à heme durante o processo de biomineralização, impedindo a continuação do processo e o sequestro de novas moléculas do heme. O acúmulo de heme não sequestrado leva a morte do parasito

Pigmento esquistossomótico Origina-se no tubo digestivo do Schistosoma a partir do sangue do hospedeiro As proteases do intestino do parasito degradam a hemoglobina em peptídeos e heme formando um cristal de heme similar à hemozoína. O cristal possui uma precipitação em forma de gotas de lipídeos extracelulares na luz do intestino do verme sob a forma de cristais associados à superfície das gotas. A interface hidrofóbica e hidrofílica é necessária para que ocorra. Formam-se pigmentos que acumulam na forma de grânulos castanho-escuros ou negros nas células de Kupfer, nos macrofagos do baço e no conjuntivo dos espaços portobiliares. A deposição do pigmento não traz grandes consequências ao organismo

2- Melanina

⟶ grego melas = negro ⟶ Pigmento que dá o tom escuro a pele; é um polímero complexo sintetizado pelos melanócitos. A cor do pigmento varia do castanho ao negro. ⟶ O melanócito é uma célula dendrítica, especializada na produção de melanina. Estas células encontram-se na junção da derme com a epiderme ou entre os queratinócitos da camada basal da epiderme, além de estarem presentes também na retina. ⟶ Melanose: localização ectópica de melanina, ocorre em lugares onde ela não deveria acumular Funções pigmentação melânica cutânea: ⟶ Proteção contra a radiação ultravioleta – fotoproteção ⟶ Ação antioxidante ⟶ Absorção de calor Tipos de melanina 1 – eumelanina = insolúvel, cor castanha a negra – ação fotoprotetora e antioxidante

2 – feomelanina = cor amarela a vermelha - ação antioxidante A cor do cabelo depende da proporção existente entre a eumelanina e a feomelanina, gerando a variedade nas cores de cabelo. Hiperpigmentações: acréscimo de melanina Exemplo: Efélides: sardas Nevos: alterações na pele Melanomas: manchas Hipopigmentação: diminuição da melanina Exemplos: Hipopigmentação congênita: como o albinismo Hipopigmentação adquirida: vitiligo

3- Ácido homogentísico

⟶ Pigmento em forma de grânulos com cores: castanho-avermelhada, castanho-amarelada ou ocre. ⟶ Pigmento encontrado em grande quantidade em pessoas com alcaptonúria conhecida como ocronose. Herança AR ⟶ A enzima ácido homogentísico 1,2 - dioxigenase não quebra o Ácido homogentísico AH, provocando o acúmulo no plasma, cartilagem, pele, tecido conjuntivo com uma coloração negro-azulada ⟶ Pode originar cálculos renais ⟶ É excretado na urina e quando exposta ao ar muda a sua cor para uma cor castanho-escura O Ácido homogentísico é oxidado em um produto chamado benzoquinonas que podem acumular em outros tecidos causando outras doenças como artropatia degenerativa; valvulopatia cardíaca 4- Lipofuscina Outros nomes lipocromo - pigmento de desgaste – pigmento do envelhecimento – ceroide ⟶ Esse pigmento é um marcador biológico do envelhecimento celular. Resultado de uma autifagocitose contendo complexos lipopoteicos que se acumulam nas regiões perinucleares, onde não há miofibrilas. Encontrado no citoplasma de células cardíacas e hepáticas devido ao envelhecimento, desnutrição e câncer. ⟶ O coração e o fígado podem estar atróficos. ⟶ A lipofuscina não prejudica as funções celulares...