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Profarmaci Un profarmaco (prodrug) è un composto biologicamente inattivo che, dopo somministrazione, ad opera di processi metabolici (modificazioni chimiche, bioattivazione) portati avanti da enzimi si trasforma in composto farmacologicamente attivo. Il profarmaco costituisce pertanto il precursore del farmaco. Il processo di preparazione dei profarmaci è detto “drug latentiation”. Lo sviluppo di un profarmaco consiste nel coniugare al farmaco di partenza gruppi chimici o specifiche molecole (promoiety) allo scopo di: - modificare il profilo biofarmaceutico e farmacocinetico; - nel caso in cui il farmaco viene legato ad un vettore (carrier), ottenere profarmaci in grado di rilasciare il principio attivo nel sito d’azione (carrier-linked prodrugs). La differenza tra promoiety e carrier sta nel fatto che il primo modifica la solubilità di un farmaco e può avere funzione carrier, il secondo certamente avrà funzione carrier. Promoiety drug I gruppi funzionali già utilizzati nella costruzione di un profarmaco sono esteri, acidi carbossilici e alcoli.

I profarmaci sono convertiti tali tramite enzimi esterasi mediante il processo di idrolisi: estere idrolasi, lipasi, acetilcolinesterasi, carbossipeptidasi, colinesterasi, enzimi della microflora batterica. Gruppo estereo nei profarmaci Sono i derivati più usati. In genere aumentano la lipofilia del farmaco e quindi favoriscono il trasporto passivo attraverso la membrana cellulare. I legami esterei sono idrolizzati da esterasi presenti nel sangue, nel fegato etc. Esempio 1 ACE inibitore, antipertensivo.

Esempio 2 Antibiotico. Idrolisi enzimatica intramolecolare e spontanea. Il promoiety aumenta la solubilità in acqua.

Esempio 3 La clindamicina (lincosamidi) è un antibiotico semisintetico che inibisce la sintesi proteica, legandosi alla subunità 50S dei batteri. Attivo principalmente sui batteri Gram + e su molti anaerobi. La clindamicina viene somministrata solitamente per via orale ed ha una biodisponibilità del 90 %. La somministrazione parenterale è problematica per la ridotta solubilità, quella intramuscolare può risultare dolorosa e quella endovenosa può provocare tromboflebiti. Per superare queste difficoltà, si utilizza il suo profarmaco, clindamicina-2-fosfato.

Carrier-linked drug I vantaggi dei profarmaci carrier sono due: - una volta rilasciato, il farmaco rimane confinato nel sito d’azione e migra solo lentamente verso gli altri compartimenti, di conseguenza si riducono gli effetti collaterali; - il carrier viene metabolizzato a metaboliti non tossici. Tutto ciò è di complicata realizzazione.

Un esempio è la L-DOPA, profarmaco contro la malattia di Parkinson. Tale patologia si manifesta con la deficienza di dopamina a livello del SNC. La dopamina non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica; la L-DOPA invece viene captata dalle terminazioni dopaminergiche e successivamente trasformata in dopamina.

Responsabile della biotrasformazione del profarmaco è la DOPA-decarbossilasi; a livello del SNC la dopamina ha un effetto terapeutico, a livello periferico la dopamina causa effetti collaterali. I soggetti in terapia con L-DOPA infatti assumono contemporaneamente anche inibitori competitivi della DOPA-decarbossilasi (come α-metil-DOPA) in modo tale che da una parte a livello periferico non si hanno biotrasformazioni della L-DOPA in dopamina e dall’altra si ha maggiore concentrazione di dopamina al livello del SNC. Bioprecursori Composti che già contengono la specie farmacologicamente attiva nella loro struttura, che viene liberata mediante processi metabolici; dunque tali composti non contengono né promoiety né carrier. Esempio 1 Il prontosil rosso (colorante chimico) dopo azoriduzione dà vita alla sulfanilammide (antibiotico).

Esempio 2 Sulindac tramite riduzione viene bioattivato.

NON-Prodrugs Sono l’opposto dei profarmaci, sono derivati attivi di analoghi inattivi di farmaci. Si dividono in soft drugs e hard drugs. I primi sono dei derivati che, dopo somministrazione e dunque dopo avere fornito l’effetto terapeutico, vengono metabolizzati e dunque inattivati. Utili per esempio quando si desiderano farmaci sistemici a breve durata d’azione. In genere questi composti hanno una porzione strutturale facilmente metabolizzabile per permettere disattivazione e dunque detossificazione. I secondi sono dei derivati che, affinché esplichino il loro effetto terapeutico, richiedono caratteristiche strutturali tali da non essere suscettibili al metabolismo; per tale ragione la loro eliminazione è complicata....