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Pharmacologie...

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PRODUCTION ET DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS

OBJECTIFS DU COURS • Connaître les étapes du développement et de la production des médicaments • Connaître l’organisation de la production des médicaments • Connaître les principaux éléments du marché du médicament • Connaître les principaux circuits de distribution des médicaments PLAN 1) Développement du médicament 2) Organisation de la production des médicaments 3) Marché du médicament 4) Circuits de distribution des médicaments

1) Développement du médicament Plusieurs étapes: La première étant la partie recherche Ensuite molécule étudier de façon plus approfondit parmi les n molécule pouvant avoir un intérêt. Ensuite étude préclinique sur les animaux Ensuite essaie clinique d'abord chez l'homme sain et ensuite chez les patients qui ont la pathologie Ensuite phase de développement, si AMM, le médicament sous sa forme finale sera passé en production. Permet la commercialisation du médicament. De la molécule au médicament • Conception de molécules à visée thérapeutique pour répondre à un besoin (recherche pharmaceutique) • Evaluation in vitro sur cellules puis chez l’animal (essais précliniques) 1

• Evaluation chez l’Homme (études cliniques) • Fabrication industrielle du médicament (production) • Commercialisation et distribution •Le développement d’un nouveau médicament doit prendre en compte plusieurs objectifs et enjeux : o o o o o

la cible le marché le patient la substance active la forme pharmaceutique A) LA CIBLE

• Idéalement, nouvelle molécule pour une maladie pour laquelle il n’existe pas de médicament ou pour une nouvelle maladie (innovation thérapeutique) • Amélioration d’une substance active déjà connue (dérivé plus actif ou moins toxique, nouvelle forme pharmaceutique…) • Déterminer la voie d’administration la plus adaptée en fonction de la pathologie à traiter • Si elle est envisageable, la voie orale est privilégiée en raison : o o o

de la facilité d’administration de la facilité de production industrielle des formes orales (ex: comprimés) des faibles coûts de production B) LE MARCHE

• Le médicament est aussi un produit industriel: concilier les considérations sanitaires avec les stratégies économiques des entreprises • Coût de développement d’un médicament : ∼800 millions € • Concerne un maximum de personne (médicament « blockbuster ») • Grandes pathologies comme le cancer, les maladies cardio-vasculaires, les maladies infectieuses… • Pays où la population est capable de se procurer financièrement le traitement C) LE PATIENT • Pris en compte pour la mise au point d’un médicament • Elaborer des formes pharmaceutiques adaptées à des catégories particulières de patients (enfants, personnes âgées…)

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D) LA SUBSTANCE ACTIVE • Propriétés biologiques : absorption, distribution, métabolisation, élimination, toxicité, etc. • Propriétés physicochimiques : o

solubilité dans les liquides biologiques

⇒ biodisponibilité, il faut qu'au départ elle ne soit pas trop réduite bien qu'on ait des moyens de l'améliorer. o

stabilité de la molécule

⇒ conservation (date de péremption). Doit être déterminer rapidement pour trouver une date de péremption. Le délais moyen est de 2 ou 3 ans et pendant cette période, il faut que le médicament reste stable. • Autres caractéristiques physicochimiques : o o o

structure cristalline ou amorphe taille et forme des particules compatibilité avec les excipients

o

…/…

• Caractérisation physicoc1himique constitue l’étape de pré-formulation qui va orienter le choix de la forme galénique finale et du procédé de fabrication E) LA FORME PHARMACEUTIQUE • L’innovation peut également porter sur la forme pharmaceutique ou sur un procédé technologique: o o o o o

comprimés orodispersibles comprimés double couche microgranules à libération prolongée (LP) dispositifs transdermiques (patchs) …/…

Comprimés double couche Ex: Bi-Prodenid 100 mg (kétoprofène) Combine action rapide et aussi action dans le temps Microgranules à libération prolongée Ex : Avlocardyl LP 160 mg (propanolol) Dans une géllule, petites bille ou on met le PA (LP= libération prolongée 6 à 8 heures). Limite le nombre de prise. 3

2) PRODUCTION INDUSTRIELLE DES MEDICAMENTS • Les résultats des études de pré-formulation conduisent à déterminer une formulation transposable en production industrielle • Ce qui est recherché en production, c’est la qualité des médicaments fabriqués et la reproductibilité d’un lot à l’autre, en conformité avec le dossier d’AMM ⇒ système d’assurance de la qualité • Pour ce faire, au niveau industriel, on doit appliquer les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) • Les BPF sont un recueil de textes établis sous l’égide du ministère de la Santé, en concertation avec l’industrie pharmaceutique, ne figure pas au code de la santé publique, c'est pas des lois. • Leur portée est à la fois Nationale et Européenne • Le respect des BPF s’impose à tous les laboratoires fabricants de médicaments • Usine de fabrication de médicament :

•Etape de fabrication des médicaments: Matière premières qui arrivent avec les articles de conditionnement, mis en œuvre, contrôler, ensuite processus de fabrication selon la formulation écrit dans l'AMM. Ensuite produit semi fini, produit en vrac et l'étape d'après c'est la seconde étape de la fabrication des médicament, c'est le conditionnement. Au final en sortie, on a un médicament près à être introduit dans le circuit de distribution. Tout au long de ces étapes des contrôles sont réalisé de façon régulière de façon à ce que le médicament fabriqué ait bien les conditions requises. • Les BPF donnent les lignes directrices à suivre pour maîtriser les 5 éléments essentiels qui interviennent dans l’assurance de la qualité du médicament fabriqué (règle des 5M) : o o o

le Milieu (environnement) la Main d’œuvre (personnel) le Matériel (locaux et équipements) 4

o o

les Méthodes (procédés et procédures) les Matières (matières premières, articles de conditionnement…)

Milieu (environnement) • Implantation des sites de production et orientation des bâtiments doivent limiter les risques de pollution • Agencement des locaux doit être rationnel afin d’éviter les risques de confusion, omission ou contamination Matériel (locaux) • Les locaux doivent être conçus pour assurer la mise en place des circuits appropriés pour les matières et le personnel • La température, l’humidité et la ventilation des locaux doivent être contrôlées (zones à atmosphère contrôlée ou ZAC) • Les locaux doivent permettent un nettoyage et un entretien faciles afin d’éviter les sources de contamination Matériel (équipements) • Doit être apte aux fonctions requises: fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus ⇒ qualification Ex : balance, qualification se fait au début mais se fait aussi à des intervalles de temps régulier, c'est la requalification • Doit permettre un nettoyage et une maintenance faciles afin d’éviter les sources de contamination Ex : cuve de mélangeur, plusieurs médicaments fabriqués dans les mêmes cuves. Main d’œuvre (personnel) • Doit être correctement formé (formation initiale théorique et pratique adaptée, formation continue périodiquement évaluée) • Les tâches et les responsabilités doivent être clairement établies (Qui fait quoi? Qui dépend de qui? Qui a autorité sur qui?) Méthodes (procédés et procédures) • La philosophie des BPF, c’est le respect des procédures écrites : o o o

Ecrire ce qu’il faut faire Faire ce qui écrit Ecrire ce qui a été fait

5

• Validation: vérifier que tout procédé (opération) mené selon une procédure écrite donnée conduit automatiquement au résultat attendu Ex : procédé de stérilisation, il faut s'assurer que le procédé de stérilisation va bien conduire à l'obtention d'un médicament stérile, c'est l'étape de validation. Cette validation se fait quand on incère un produit nouveau mais aussi périodiquement pendant tout le temps d'utilisation du procédé. Matières (matières premières et AC) • Toutes les matières utilisées dans la fabrication des médicaments doivent être contrôlées avant leur utilisation et être conformes aux spécifications de la Pharmacopée ⇒ contrôle de la qualité • Le contrôle du respect des BPF se fait : o o

Par la mise en place d’auto-inspection par les laboratoires pharmaceutiques Par des visites d’inspection (audits) par les organismes compétents (ANSM, FDA…)

• La production industrielle des médicaments se fait par des laboratoires fabricants autorisés • Autorisation d’activité est délivrée par l’ANSM après avis de l’Ordre National des Pharmaciens • Cette autorisation implique la présence chez le fabricant d’un pharmacien responsable qui est le garant de la qualité des médicaments produits Rôles du pharmacien responsable • Organise et surveille l’ensemble des opérations pharmaceutiques de l’entreprise (fabrication, libération et retrait des lots, publicité, information médicale, pharmacovigilance…) • Signe les demandes d’AMM • Participe à l’élaboration du programme de R&D 3) LE MARCHE PHARMACEUTIQUE (Mondial) • Chiffre d'affaire (CA) mondial du médicament (en 2013) : ∼ 1 000 Mds $ • Répartition du CA mondial par pays : 1) 2) 3) 4) 5)

USA (31 %) Chine (14 %) Japon (9 %) Allemagne (5%) France (4 %)

• Premiers groupes pharmaceutiques mondiaux : 1) Novartis (Suisse) 2) Pfizer (USA) 3) Merck (USA) 6

4) Sanofi (France) • Répartition du CA mondial par classe thérapeutique : 1) Anticancéreux 2) Médicaments anti-cholestérol 3) Antiulcéreux • France : 2ème marché pharmaceutique européen • Environ 250 laboratoires pharmaceutiques • ∼ 100 000 personnes : o

42 % en production

o o o

28 % en commercialisation et distribution 17 % dans l’administration 13 % en R&D (recherche et développement)

• Répartition géographique des effectifs : o

Ile-de-France (28 % )

o o

Rhône-Alpes (14 % ) Centre (9 % )

o

Haute-Normandie (8 %)

• En région Centre : o o o

∼ 50 entreprises pharmaceutiques 9000 personnes 40 % des médicaments fabriqués

4) CIRCUITS DE DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS • La distribution des médicaments est assurée : o o

par les officines (∼ 80 %) par les pharmacie hospitalières (∼ 20 %)

• Marché du médicament : o o o

1250 substances actives 5200 spécialités pharmaceutiques 10300 présentations différentes

•Ex :

  

Substance active : amoxicilline Spécialités : Clamoxyl®, Hiconcil®… Présentations : Clamoxyl® gélules, Clamoxyl®inj., … 7

• L’approvisionnement des pharmacies (de ville et hospitalière) est assurée : o o

par des grosssistes-répartiteurs (66 %) par les laboratoires pharmaceutiques (34 %)

•Les grossistes-répartiteurs assurent la distribution des médicaments de l'ensemble des laboratoires fabricants. Il a tous les médicaments commercialisé •Les labo pharmaceutique ne vendent que les médicaments qu'il produisent. Un pharmacien doit avoir à faire avec plusieurs labos pour avoir tous les médicaments. Généralement, les officines travail beaucoup avec les grossistes répartiteurs et en hôpital ils travaillent plus avec les 2, afin d'avoir de meilleurs prix Marché officinal • ∼ 23000 officines (soit 1 officine pour 2800 habitants) • 75 % de la vente des médicaments en officine est réalisé avec seulement 500 spécialités • ∼ 3 milliards de boites vendues / an Marché hospitalier • Les établissements de soins disposent d’une pharmacie à usage intérieure (PUI) pour la dispensation des médicaments aux patients hospitalisés • Certains médicaments achetés par les hôpitaux peuvent être délivrés à des patients non hospitalisés : rétrocession (médicaments à prescription initiale hospitalière) •Les établissements de soins participant au service public ne sont autorisés à acheter que des médicaments inscrits sur une liste établie par le ministère de la santé  médicaments agrées aux collectivités

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