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Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Synthetische Arzneistoffe 7 Calciumkanalblocker Arzneibücher

Stufenschema zur Behandlung der Hypertonie 1. Monotherapie -Blocker

ACEHemmer

Calciumkanalblocker

Diuretikum

AT1-Blocker

2. Zweierkombination plus

Diuretikum -Blocker

Calciumkanalblocker

ACEHemmer

AT1-Blocker

oder Calciumkanalblocker -Blocker

ACEHemmer

plus AT1-Blocker

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 2

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

L-Typ Calciumkanäle in Herz- und Gefäßmuskulatur DHP-Bindestelle

Ca2+

1-Untereinheit

Extrazellulärraum

Aktionspotenzial

Intrazellulärraum

Ca2+ Gefäße: Konstriktion ↑

glatte Muskulatur (Gefäße) und Herzmuskel Herz: Kontraktionskraft ↑

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 3

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ 1. Generation

2. Generation

3. Generation

Nifedipin

Nisoldipin

Amlodipin

nicht selektiv

selektiv für L-Kanäle (Gefäße) gegenüber T-Kanälen. Chiral, als Racemat eingesetzt.

Anreicherung in der Zellmembran, lange Wirkungsdauer. Chiral, als Racemat eingesetzt.

Verordnungshäufigkeit Dihydropyridine: insgesamt > 2 Mrd DDD, davon Amlodipin > 1,5 Mrd DDD. Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 4

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Dihydropyridine 2. Generation

Nitrendipin

Nimodipin

Isradipin

Nilvadipin

Nicardipin

Barnidipin

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 5

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Dihydropyridine 3. Generation

Amlodipin

Lercanidipin

Lacidipin

Manidipin

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 6

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Synthese der Dihydropyridine (Hantzsch-Synthese) NH3 H3 C

O

+

H3CO O

O

H 3C

CH3

O

OCH3 H

- 2 H2 O

O

+

H3CO O

O

CH3

H2 N

OCH3

MichaelAddition

O NO2

-Aminocrotonsäureester

NO2 KnoevenagelProdukt

OH H2N

H3 C

O

O

- H2O

O

NO2

CH3

OCH3

H3CO

OCH3

H3CO

H N

H3 C

CH3

O NO2

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 7

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Dihydropyridine: Stereochemie H3 C

H N

CH3 OCH3

H3CO O

O NO2

Prochiralitätszentrum

Amlodipin chiral (S)-Enantiomer = Eutomer

Nifedipin prochiral

NO2 N H H3 C H3 C

CO2CH3 CO2CH3

Nifedipin Wannenkonformation

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 8

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Konstitution, Konfiguration, Konformation Konstitution: Anzahl und Art sowie Verknüpfung der Atome einer Verbindung, wobei die räumliche Anordnung unberücksichtigt bleibt. Konstitutionsisomere

H

H H C H

(C2H6O):

H

H

H

H

C C H

H

H

C

(E)

H

H

H

H

H

H C

C

Dimethylether

H

H

H

C

OH

Ethanol

Konfiguration beschreibt bei gegebener Konstitution die räumliche Anordnung von Atomen oder Atomgruppen innerhalb einer Verbindung, soweit sie durch Rotationen um Einfachbindungen nicht beeinflusst wird.

O

H

C

C

C H C

H

C

(Z)

H

H

H

H

Konfigurationsisomere: But-2-en

Konformation: exakte räumliche Anordnung der Atome eines Moleküls bei gegebener Konstitution und Konfiguration. Verschiedene Konformationen können durch Drehung um Sesselkonformation Wannenkonformation Einfachbindungen erzeugt werden. Cyclohexan Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 9

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Dihydropyridine: Stabilität

H3 C

N

OCH3

H3CO O

H3 C

CH3

H N

CH3

Ox.

OCH3

H3CO

O NO2

O

O NO2

H3 C

N

CH3

h.

OCH3

H3CO O

O NO

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Arzneibuch § 55 AMG: (1) Das Arzneibuch ist eine ….Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen. Das Arzneibuch enthält auch Regeln für die Beschaffenheit von Behältnissen und Umhüllungen. (2) Die Regeln des Arzneibuches werden von der Deutschen ArzneibuchKommission oder der Europäischen Arzneibuch-Kommission beschlossen. (8) Bei der Herstellung von Arzneimitteln dürfen nur Stoffe …verwendet werden …, die den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen.

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 11

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Wichtige Arzneibücher

Europäisches Arzneibuch (Pharmacopoea Europaea; Ph. Eur.)

Japanisches Arzneibuch (Japanese Pharmacopeia; JP)

Amerikanisches Arzneibuch (United States Pharmacopeia; USP) Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 12

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Weitere Arzneibücher und Pharmazeutische Regelwerke  Deutsches Arzneibuch Homöopathisches Arzneibuch  British Pharmacopeia (BP)  International Pharmacopeia (PI), herausgegeben von WHO  Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium  EU-GMP-Leitfaden (z.B. Teil II: Grundsätzliche Anforderungen an Wirkstoffe als Einsatzstoffe)  ICH-Guidelines  Active Substance Master Files (ASMF, Wirkstoffstammdokumentation), herausgegeben von den Wirkstoffherstellern

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 13

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International Conference on Harmonisation (ICH) Offizielle internationale Konferenzen, die die Vereinheitlichung von Zulassungsanforderungen in verschiedenen Staaten anstreben. ICH Guidelines werden in Europa zu geltendem Zulassungsrecht. Beispiele für ICH Guidelines:  Q1A(R2)

Stability Testing of New Drug Substances and Products

 Q1B

Photostability Testing of New Drug Substances

 Q3A(R2)

Impurities in New Drug Substances

 Q3C(R5)

Impurities: Guidelines for Residual Solvents

 Q3A(R2)

Impurities: Guidelines for Metal Impurities

 Q4A

Pharmacopoeial Harmonisation

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 14

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Active Substance Master File (ASMF)  Herausgegeben von den Wirkstoffherstellern  Ersetzt Wirkstoffdokumentation im Zulassungsdossier  zwei Abschnitte:  Applicant‘s part, ist auch dem Inverkehrbringer zugänglich. Details zu Analyse und Qualitätskontrolle, die der Arzneimittelhersteller benötigt.  Restricted part, enthält schützenswertes know how, wird vom Wirkstoffhersteller direkt bei der Arzneimittelbehörde eingereicht. Details zu Synthesewegen und –prozessen. Alternative zum ASMF: CEP (Certificate of Suitability), erteilt durch EDQM

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European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) Unterorganisation des Europarats in Straßburg 68 Expertengruppen Zuarbeit durch nationale Arzneibuchbehörden (z.B. BfArM) Aufgaben u.a.  Europäische Arzneibuchkommission  Arzneistoff-Konformitätsbescheinigungen für Zulassungsverfahren (CEP)  Verwaltung und Herausgabe der Chemical Reference Substances (CRS)

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 16

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Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP)  Konformitätsbescheinigung, erteilt durch EDQM  Durch CEP wird bescheinigt, dass ein Wirkstoff durch die entsprechende Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausreichend kontrolliert wird.  Für die Erteilung von CEP muss der Wirkstoffhersteller eine komplette Wirkstoffdokumentation inklusive Herstellungsprozess und Verunreinigungsprofil einreichen.  Alle potenziell auftretenden Verunreinigungen müssen durch die Prüfvorschriften in der jeweiligen Arzneibuchmonographie erfasst werden.  Ggf. müssen zusätzliche Prüfvorschriften ausgeführt werden.  Der Arzneimittelhersteller (bzw. Inverkehrbringer) erhält keinen Einblick in die Wirkstoffherstellungsprozesse.  CEP sind 5 Jahre gültig und können einmalig verlängert werden.

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 17

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Gliederung des Europäischen Arzneibuchs Erster Teil (Allgemeiner Teil)  Allgemeine Vorschriften (z.B. Definitionen von Abkürzungen und Einheiten)  Allgemeine Methoden (z.B. Identitätsreaktionen, Gehaltsbestimmungsmethoden, Wirkstofffreisetzung aus Tabletten)  Materialien und Behältnisse Reagenzien  Allgemeine Texte (z.B. „Kontrolle von Verunreinigungen“ „Zum Abschnitt Eigenschaften in Monographien“) Zweiter Teil (Monographiegruppen)  Allgemeine Monographien (z.B. Extrakte, Radioaktive Arzneimittel, Tabletten) Dritter Teil  Monographien (z.B. Nifedipin) Sachregister

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 18

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Aufbau einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs  Deutscher und lateinischer Titel  Strukturformel  Summenformel  Molmasse  CAS-Nr.  Definition (systematischer Name und Gehaltsgrenzen)  Eigenschaften (Aussehen, Löslichkeit, Polymorphie)  Prüfung auf Identität  Prüfung auf Reinheit  Gehaltsbestimmung  Lagerung  Verunreinigungen

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EuAB: Monographie Nifedipin/1

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EuAB: Monographie Nifedipin/2

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Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

EuAB: Monographie Nifedipin/3

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 22

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

EuAB: Monographie Nifedipin/4

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EuAB: Monographie Nifedipin - Identitätsprüfung B

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EuAB: Identitätsreaktion D auf Nifedipin

BrattonMarshallReagenz

H3C

H N

CH3 OCH3

H3CO O

O NO2

Zn/H+

HNO2/H+

R NH2

- 2 H 2O

R +

N2

roter Azofarbstoff

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EuAB: Gehaltsbestimmung Nifedipin

Ferroin (rot)

Ferriin (schwach blau)

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Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Aufgaben 7.1 Felodipin ist ein Calciumkanalblocker der 2. Generation. a) Mit welcher einfachen Farbreaktion könnte Felodipin von Nifedipin unterschieden werden? b) Im Arzneibuch findet sich zwar ein Hinweis darauf, dass Felodipin lichtgeschützt gelagert werden soll. Allerdings wird nicht wie bei Nifedipin vorgeschrieben, dass die Prüflösungen im Dunkeln hergestellt und aufbewahrt werden müssen. Wie ist dies chemisch zu rechtfertigen?

Felodipin

c) Im Gegensatz zu Nifedipin sind im Arzneibuch für Felodipin zwei Strukturformeln angegeben. Wie ist das zu erklären? d) Formulieren Sie eine Hantzsch-Synthese zur Darstellung von Felodipin. e) Auf welche Verunreinigungen sollte man sinnvollerweise bei der Reinheitsprüfung von Felodipin untersuchen? Schreiben Sie die entsprechenden Strukturformeln und erläutern Sie die Herkunft der Verunreinigungen. f) Für eine Gehaltsbestimmung von Felodipin könnte mit 0,1 M Ce4+-Lösung titriert werden. Wie viele Milliliter dieser Lösung werden verbraucht, wenn 201,7 mg einer 100%igen Probe eingewogen und titriert werden? Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 27

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Chemie

Aufgaben 7.2 Clevidipin ist ein Softdrug, das zur ultrakurzen Blutdrucksenkung in perioperativen Situationen eingesetzt wird. Die Halbwertszeit beträgt etwa 1-2 Minuten. a) Vergleichen Sie die Strukturen von Clevidipin und Felodipin (Aufgabe 7.1) b) Welches Strukturelement wird bei der Metabolisierung von Clevidipin angegriffen? c) Zeichnen Sie die Strukturformeln der Abbauprodukte von Clevidipin.

H3C

H N

CH3

H3CO

O O

O Cl

O

CH3 O

Clevidipin

Cl

d) Wieviele Stereoisomere existieren von dem Calciumkanalblocker Barnidipin? e) Welcher therapeutisch eingesetzte Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ ist neben Nifedipin ebenfalls nicht chiral?

Synthetische Arzneistoffe 7| v2.03 | Seite 28

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