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Resumen de unidad I...

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Pasos de la Amplificación de señales. 1) Ligando, 2) Receptor, 3) Efector, 4) Segundo mensajero, 5) Cinasas (n), 6) Enzima, 7)Sustrato, 8) Producto, 9) Respuesta celular

Describe las características de cada uno de estos elementos de la amplificación del mensaje 1) Ligando Los ligandos son considerados como moléculas mensajeras extracelulares, comúnmente son las moléculas liberadas por una célula que emite una señal a una célula diana para un receptor en específico contenido en su membrana, definiendo a esta molécula como “el primer mensajero” de un sistema de señalización celular. Estos ligandos pueden viajar a distancias cortas como en la señalización paracrina y autocrina, o distancias largas como es en las secreciones endocrinas y señalizaciones neuronales. Para esto, se definen distintos tipos de ligandos según su conformación química y física: -

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Aminoácidos y derivados de aminoácidos. Por ejemplo, glutamato, glicina, acetilcolina, adrenalina, dopamina y hormona tiroidea. Estas actúan como neurotransmisores y hormonas. Gases. Como el Óxido Nítrico (NO) y el Monóxido de Carbono (CO). Eicosanoides. Son moléculas no polares que contiene 20 carbonos derivados de un ácido graso llamado “ácido araquidónico”, por ejemplo las prostaglandinas y leucotrienos. Este tipo de ligandos regula diversos procesos, como el dolor, la inflamación, la presión sanguínea y la coagulación de la sangre. Polipeptidos y proteinas.

También se pueden clasificar por dos categorías: -

Moléculas demasiado grandes o hidrófilas. Al no poder atravesar la bicapa lipídica (ya que no son liposolubles), necesitan obligadamente de proteínas receptoras de superficie que se encontrarán en la célula diana para transmitir sus mensajes a través de la membrana.

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Moléculas pequeñas o hidrófobas. Debido a su alta solubilidad a la bicapa lipídica, se pueden difundir con facilidad a través de ella y, una vez en el interior, estas moléculas señalizadoras suelen activar enzimas o unirse a proteínas receptoras intracelulares que regulan la expresión génica. Por ejemplo, las hormonas esteroides -entre ellas, cortisol, estradiol y testosteronas- y las hormonas tiroideas como tiroxina. Estas moléculas una vez entran al citosol se unen a proteínas receptoras intracelulares encontradas en el citosol o en el núcleo (proteínas nucleares).

En si, un ligando es una molécula (sea hidrófoba o hidrófila), que una vez unida a una proteína es capaz de ser reconocida por otra molécula, para de esta manera desencadenar algún proceso biológico a nivel celular. Las interacciones ligando - receptor, son de alta afinidad (no covalentes) y ocasionan un cambio conformacional en el receptor, el cual inicia una serie de reacciones que conducen a un cambio en la función celular. En las uniones de ligandos predominan las fuerzas como interacciones iónicas, puentes de hidrógeno y las fuerzas de Van der Waals. Entre los tipos de ligandos se pueden encontrar: - Químicos: hormonas, neurotransmisores, gases, proteínas, etc. - Físicos: calor, luminosidad, presión, acústica, etc. Es importante reconocer que a pesar que distintas células pueden percibir o interaccionar con un mismo tipo de ligando, no todas ellas van a responder de la misma manera, por ejemplo la acetilcolina en las células miocárdicas transducen la señal de este neurotransmisor con una disminución de la frecuencia cardiaca, en cambio en tejido el tejido glandular salival, produce una secreción de ciertos componentes en la saliva. Entre las patologías relacionadas a los ligandos se pueden encontrar: -

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Enfermedades autoinmunes: Las células leucocitarias sufren apoptosis en vista de que en sus ligandos presentan una unión enviada por un antígeno cuya finalidad es provocar inminentemente la muerte celular, lo cual produce una apoptosis acelerada e innecesaria para las células del organismo, por otra parte problemas con el ligando hemo del citocromo B 558, pueden producir la enfermedad granulomatosa crónica, en la cual el organismo no logra fagocitar adecuadamente moléculas o cuerpos extraños y entrar en un constante cuadro de infección, la importancia de estas moléculas es observada principalmente en la expresión genética celular. Cáncer: En este padecimiento, que una importante cantidad de casos es potencialmente mortal y puede presentarse por muchos factores, los linfocitos NK se ven afectados debido a una unión proteica viral con el ligando NKG2D el cual tiene como función principal la generación de un estímulo que lleve a la reclutacion y activación de las células NK, lo cual las lleva a perder poco a poco su capacidad citotóxica, a pesar de compartir características de gran similitud con otras células inmunitarias de importancia considerable, los linfocitos T.

Referencias.

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Alberts, Bray, Hopkin, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter. (2011). Comunicación celular. En Alberts, Bray, Hopkin, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter, Introducción a la Biología Celular - 3a edición, (págs. 531 - 538). México: Editorial Médica Panamericana. Carmen Claver - Beatriz Alonso (2000). Química organometálica. Editorial: Reverte S.A. Gustavo Gomez Sosa, Facultad Quimica de la UNAM, Introduccion al equilibrio en compuestos de coordinacion (complejos), recuperado el 16 de febrero del 2015, desde http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/15.Complejosintroduccion_9309.pdf Karp, G. (2008). Estudio de los mensajeros extracelulares y sus receptores. En G. Karp, Biología Celular y Molecular - Conceptos y Experimentos, 5a edición, (pág. 619). México: McGraw - Hill. Koolman & Rohm. (2012).Transduccion de senales. En Koolman & Rohm, Bioquímica Humana - Texto y Atlas, 4a edición, (pág. 398). México: Editorial Médica Panamericana. Murray, Bender, Botham, Kennelly, Rodwell & Weil. (2010). Acción hormonal y transducción de señal. En Murray, Bender, Botham, Kennelly, Rodwell & Weil, Harper Bioquimica Ilustrada - 28a edición, (pág. 444). México: McGraw - Hill. Toxicología clínica. Lesiones por picaduras y mordeduras de animales, Volumen 1. Editado por Bubok Publishing S.L., España. Werner Muller - Esterl; Bioquimica, fundamentos para medicina y ciencias de la vida, Editorial Reverte, recuperado el 16 de febrero del 2015, desde http://books.google.com.mx.books? id=X2YVG6Fzp1UC&pg=PA79&dq=estructura+de+un+ligando+&hl=es&sa=X&el=LUvjV K72CpHWoASXmoBI&ved=0CEAQ6AEwBw#v=onepage&q=estructura%20de%20un %20ligando&f=false

2) Receptor

RECEPTORES INTRODUCCIÓN Las células reconocen, responden e integran múltiples señales procedentes de su entorno. Aunque algunas de estas señales pueden ser mediadas por contacto celular directo en los organismos pluricelulares, numerosas señales moleculares, como las hormonas, tienen su origen en órganos distantes a sus sitios de acción y deben ser transportadas en la sangre hacia sus células diana efectoras. De igual forma, las células inmunitarias, como los fagocitos, son movilizadas desde el torrente sanguíneo hacia los sitios de inflamación por factores quimiotácticos. Las señales generadas de esta forma son detectadas y procesadas por unos módulos de transducción de señal que constan de receptores de membrana específicos, elementos efectores de señal y proteínas reguladoras. Estos módulos de señalización tienen como misión detectar, amplificar e integrar diversas señales externas y generar una respuesta celular correcta ¿QUÉ ES UN RECEPTOR? Los receptores son proteínas que se unen a ligandos específicos y generan una señal intracelular (acoplamiento receptorefector). La presencia de un receptor específico define las células blanco para un ligando dado. Los receptores permiten a las células detectar hormonas y otros indicios ambientales, así como mostrar respuesta a los mismos. Todos los receptores tienen al menos dos dominios funcionales: Un dominio de reconocimiento se une al ligando, y una segunda región genera una señal que acopla el reconocimiento ligando a alguna función intracelular. En función de la naturaleza química de la molécula señal (ligando) existen dos grupos de receptores: los intracelulares y los de membrana. ¿CUAL ES EL PAPEL QUE JUEGA EL RECEPTOR EN LA CELULA? Un receptor está encargado de reconocer la molécula que quiere llegar a la célula. La activación del receptor por el ligando va a promover una transducción de señales. Son canales que dejan pasar o no iones a través de la membrana plasmática, dependiente de la presencia de un mensajero en el exterior de la célula

Receptores intracelulares Algunas moléculas de señalización son hidrofóbicas, lo que les permite atravesar fácilmente la membrana plasmática, por lo que sus receptores se suelen localizar en el interior celular. A este grupo pertenecen los receptores de hormonas esteroideas, tiroideas y de la vitamina D. Los receptores intracelulares presentan gran homología entre ellos, y en su forma activa forman homodímeros o heterodímeros. En todos los casos, el complejo hormona-receptor, una vez en el núcleo, se une al DNA actuando como factor de transcripción. Receptores de membrana La mayoría de las moléculas de señalización, o bien son muy grandes o bien son hidrofílicas y no pueden atravesar la membrana, por lo que para transmitir la señal precisan receptores de membrana. Éstos son, en su mayoría, proteínas integrales que están acopladas a moléculas efectoras que producen segundos mensajeros. Existen cinco grandes familias de receptores de membrana que incluyen a la mayoría de las vías de señalización. Los principales tipos son: -Receptores ionotrópicos o canales dependientes de ligando. -Receptores acoplados a proteínas G. -Receptores con actividad enzimática. -Receptores de citoquinas. -Receptores de integrinas. RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR Los receptores de superficie celular pueden utilizar distintos mecanismos de transducción de señales, lo que permite distinguir por lo menos 3 grupos de los receptores: Receptores asociados a un canal iónico. Receptores con actividad enzimática. Receptores asociados a proteína G. Receptores asociados a un canal iónico.

Son proteínas transmembrana que se organizan en una estructura con forma de canal que cruza la membrana plasmática y permite el flujo de iones a través de ella. Receptores de actividad enzimática Son proteínas transmembrana que tienen actividad enzimática en su región citoplasmática, que se activa una vez que la señal extracelular se une al receptor. Por lo general, corresponden a proteínas quinasas, es decir, enzimas que añaden un grupo fosfato que extraen del ATP a proteínas, reacción llamada fosforilación. La fosforilación regula la actividad de numerosas proteínas celulares, pudiendo activar o inhibir su función. Receptores asociados a proteína G. Son proteínas transmembrana que por su porción extracelular se ensamblan a la molécula señal lo que provoca que su región intracelular interactúa con una proteína GTPasa o proteína G. La proteína G, debido a la unión señal-receptor, sufre un cambio conformacional que la activa, a su vez, regula la actividad de enzimas implicadas en la generación de segundos mensajeros.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Y FÍSICAS DE LOS RECEPTORES Receptores asociados a un canal iónico. Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya apertura o cierre se asocia con la interacción de un ligando con un receptor situado en la membrana celular, producen despolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta inhibitorios) se distinguen dos tipos: a) Canales iónicos en los que el receptor forma parte de una misma proteína, en cual el dominio receptor se encuentra situado en la porción extracelular de la molécula, en un lugar de fácil acceso para el ligando y; b) Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de proteínas diferentes. Receptores asociados a proteína G. En contraste a la diversidad química de sus ligandos la mayoría de los receptores de esta clase tienen una estructura similar, esta consiste en una cadena polipeptídica

simple con siete segmentos α-hélice transmembranales que tienen una estructura tridimensional común (TM I-VII), estos dominios están unidos entre sí por asas polipeptídicas tres intracelulares (i1-i3), el asa larga compuesta básicamente de aminoácidos hidrofílicos entre las hélices 5 y 6 (asa i3) que es el sitio de interacción o acoplamiento a proteína G, y tres asas extracelulares (e1-e3) una cuarta asa citoplasmática puede formarse cuando el segmento C- terminal se une a la membrana por atracción lipídica a la cadena de aminoácidos (palmitoilación) , un segmento Nterminal glucosilado extracelular, el segmento C-terminal a nivel citoplasmático. Otros receptores El receptor es una glucoproteína heteropentamérica de 275kD que le da forma al ionóforo Cl- y a una serie de sitios de fijación para el GABA y para diversas moléculas que regulan su activad se han identificado seis clases de subunidades polipeptídicas: α, β, γ, δ, ε y ρ y estas a su vez presentan variantes cuentan con el 70% de identidad entre las isoformas de cada clase por lo cual se obtienen numerosas combinaciones de subunidades, las más frecuentes utilizan las unidades α, β, y γ y de acuerdo a la combinación varían las propiedades del receptor incluyendo su afinidad por las moléculas reguladoras y la sensibilidad a fármacos. El receptor nicotínico es un proteína pentamérica transmembranal (280kD). Contiene 4 subunidades (α, β, δ y γ) α (9 tipos) β (cuatro tipos) δ y γ (1 tipo) de las cuales la α se encuentra duplicada, todas se organizan alrededor de la cavidad central que configura el canal iónico. El extremo N de la subunidad α contiene el sitio que fija la acetilcolina con gran afinidad, de modo que son dos moléculas de acetilcolina las que tienen que unirse para que el canal se abra eficazmente. Los 4 segmentos transmembrana de cada subunidad tienen disposición α hélice y el M2 junto con el bucle que conecta M3 y M4 forma la superficie interna del canal. La selectividad para cationes se basa en los tres anillos de carga negativa que flanquean la región M2 y cada anillo está conformado por tres o cuatro cargas negativas proporcionados por aminoácidos principalmente glutamato. Los Receptores GABAA son los más abundantes localizados en el cerebro. Son proteínas transmembranales heteroméricas, abren el canal para permitir el paso de cloruros, y de esta forma generar un efecto inhibitorio del potencial de la célula. El receptor glicina está conformado por 5 subunidades y forman en su centro el canal compuesto por subunidades de 3 tipos: glucoproteínas α (48kD) y β (58kD) y la gefirina (93kD). Las 2 primeras cuentan con una extensa porción N terminal extracitoplasmática, 4 segmentos transmembrana y un gran bucle intracelular entre M3

y M4. La gefirina, que es enteramente citoplasmática se une a la región citoplasmática de la subunidad β por una parte y por la otra se une a la tubulina. Algunos aminoácidos que contienen azufre actúan como neurotransmisores excitadores de SNC entre ellos, el glutamato y el aspartato. Estudios efectuados con agonistas y antagonistas selectivos permiten distinguir cuatro subtipos principales de receptores: Tres de carácter ionotropo, es decir, incorporan canales iónicos dentro del complejo molecular del receptor: NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ácido α-amino3hidroxi-5metil-4-isoxiazolpropiónico), Kainato (fija el ácido kaínico) y los receptores metabotropos su activación se asocia a la activación de una fosfolipasa C mediante una proteína G. Aunque los tres receptores ionotropos se consideran de la misma familia, cada uno posee ciertas particularidades. El receptor AMPA, es un canal de cationes que no distingue entre Na+ y K+, pero lo hace para el Ca++, se conoce hasta el momento que se conforma de 4 subunidades denominadas GluR1 a GluR4. Los receptores que carecen de la subunidad GluR2 son mucho más permeables al Ca++ que los demás. Es posible que el receptor cuente únicamente con 3 regiones transmembranales y la M2 se encuentre en la región citoplasmática ó forme una pequeña asa que se introduzca parcialmente en la membrana, este receptor es mediado por fosforilación provocado por diversas cinasas. Se encuentran en los astrocitos y en las neuronas, en estas células juegan un papel muy importante en la comunicación dentro del cerebro Los receptores de Kainato son formados por las subunidades GluR5 - GluR7 y KA 1- 2, con frecuencia se agrupan con los receptores AMPA, sólo se activan por glutamato se localizan en terminales presinápticas GABA - érgicas, mediando así una disminución de la liberación de este neurotransmisor inhibidor. Intervienen en la transmisión sináptica excitadora rápida del SNC y en la función presináptica. El receptor NMDA, media los potenciales postsinápticos excitadores (ESPS) lentos, es una canal activado por ligandos y además dependiente de voltaje. Se forma por la unión de dos tipos de subunidades NR1 y NR2 ambas con distintas isoformas y variantes de unión. Este receptor se encuentra asociado a un canal que permite el flujo de Na+, K+ y Ca++, por lo que su acción desencadenará además respuestas derivadas del incremento de Ca++ intracelular, Este tipo de receptor contiene varios sitios de regulación, uno de estos es ocupado por la glicina, para que el receptor pueda ser estimulado por un agonista, comportándose así como un coagonista; la D serina muestra una actividad similar, el segundo sitio fija determinados compuestos (fenciclidina o PCP, Ketamina, dizocilpina o MK801) que antagonizan de forma selectiva pero no competitiva El tercer sitio está ocupado el Zn++ bloque el canal con independencia de su estado de actividad y las poliaminas facilitan la activación del canal.

Los receptores NMDA (que a menudo coexisten con los AMPA) contribuyen al componente lento del potencial sináptico excitador, cuya magnitud es variable de unas vías a otras, en general parece que intervienen en las modificaciones adaptativas y patológicas a largo plazo del encéfalo y ofrecen un interés especial como posibles dianas de fármacos. Entre los múltiples subtipos de receptores sensibles a la 5- Hidroxitriptamina (5-HT) el 5-HT3 es el único cuya estimulación produce la activación directa de canales catiónicos que originan despolarización. Su estructura se asemeja a la de los demás receptores asociados a canales iónicos: ensamblado pentamérico, con las subunidades dispuestas simétricamente alrededor de una cavidad central. 1 Tiene especificidad para Na+ y K+, se localiza en el área postrema y en la zona quimiorreceptora reguladora del vómito. Así mismo se encuentran en las terminaciones presinápticas del aparato gastrointestinal, ambos implicados en la respuesta emética. Receptores con actividad tirosin cinasa (RTK): incluye receptores de numerosos factores de crecimiento, receptores tipo Toll con un importante papel en la reacción del organismo frente a las infecciones, y aunque un poco diferente en complejidad, también incluye al receptor de insulina. Serina / treonina cinasas: estas en lugar de fosforilar tirosina lo hacen con residuos de serina y/o treonina, el receptor del factor transformador del crecimiento (TGF) es el ejemplo más importante. Receptores de citocinas: carecen de actividad enzimática intrínseca, se asocian a una tirosina cinasa citosólica cuando se encuentran en actividad, como el caso de la cinasa Janus (Jak), al hacer esto interactúan con ligandos como los interferones y los factores estimuladores de colonias, responsables de la actividad del sistema inmune. Receptores ligados a guanilato ciclasa: la estructura es muy parecida a los RTKs, aunque utilizan guanilato ciclasa, llevan a cabo efectos al estimular la formación de GMPc, participando en procesos como los realizados por el Péptido Natriurético Auricular, y también los mediados por Óxido Nítrico (NO).

DEFECTOS ASOCIADOS A RECEPTORES Hipercolesterolemia familiar La hipercolesterolemia familiar se debe a una mutación del gen que codifica al receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se han encontrado 150 mutaciones, por lo menos, que pueden dividirse en cinco grupos:

Las mutacio...