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TIROSINEMIA

A tirosina é um aminoácido não essencial, ou seja, ele é produzido a partir de outro aminoácido, nesse caso a fenilalanina. Contudo, esse pode ser ingerido na dieta através de alimentos como ovos, peixes, carnes, frutos secos (nozes e castanhas), feijão, abacate, centeio e cevada. Esse aminoácido é considerado um precursor de neurotransmissores da dopamina, está associada a efeitos antidepressivos, a produção de melanina que dá a cor a pele, olhos e cabelo e a síntese proteica. Em situações costumeiras, a quantidade de tirosina presente no organismo é bem maior do que a necessária para ser usada na síntese proteica. Dessa maneira, as partes que não são utilizadas têm destino a metabolização que se dá por uma série de processos oxidativos até a formação do ácido acético e fumárico, esses também serão oxidados e convertidos em CO2 e H2O. O bloqueio desses processos de degradação é responsável pelos erros inatos do metabolismo da tirosina e seus metabólicos.

Figura 1. Figura 1: representa o metabolismo da tirosina e as enzimas utilizadas para que ocorram as reações.

Portanto, a Tirosinemia é um grupo de doenças nas quais o organismo não consegue metabolizar o aminoácido tirosina devido à ausência de enzimas específicas para a degradação desta, o que gera o acúmulo de tirosina e seus metabólitos no sangue. Essa mutação é hereditária e tem caráter autossômico recessivo. .

Figura 2. Figura 2: representação da hereditariedade autossômica recessiva da Tirosinemia.

Existem quatro tipos de Tirosinemias, sendo eles: 1. 2. 3. 4.

Tirosinemia transitória do recém-nascido; Tirosinemia Tipo I; Tirosinemia Tipo II; Tirosinemia Tipo III;

Figura 3. Figura 3: os X vermelhos indicam onde o processo de metabolismo da tirosina foi bloqueado caracterizando cada tipo de tirosinemia dependendo de onde ocorreu o bloqueio.

1. Tirosinemia transitória do recém-nascido A Tirosinemia transitória do recém-nascido é um condição temporária que pode ocorrer devido a imaturidade transitória das enzimas, especialmente a dioxigenase 4-hidroxifenilpirúvico. Tal situação pode levar a níveis aumentados de tirosina no sangue, principalmente em prematuros alimentados com uma dieta rica em proteínas. 1.1.

Diagnóstico Metabólitos podem aparecer no rastreamento neonatal de rotina feito para a fenilcetonúria (teste do pezinho ampliado).

1.2.

Sintomas A maioria dos lactantes é assintomático, porém muitos podem apresentar letargia, estado de cansaço que diminui energia, a capacidade mental e a motivação, como se fosse um sono profundo. Além da letargia podem apresentar dificuldade de se alimentar.

1.3.

Tratamento A maioria dos casos se resolve espontaneamente, pois essa condição tem uma melhora ao passar do tempo. Os pacientes sintomáticos devem receber uma dieta com restrição de tirosina (2g/kg/dia) e 200 a 400mg de vitamina C via oral por dia. Se o paciente não apresentar melhora com esse tratamento deve-se investigar com exames mais específicos pois pode haver a possibilidade de ser outro caso de tirosinemia, dos tipos I, II ou III.

2. Tirosinemia tipo I A tirosinemia do tipo I é causada pelo déficit da enzina fumarilacetoacetato hidrolase (FAH). A ausência de FAH ocorre devido a mutações (hereditárias) no gene que codifica essa enzima, o FAH gene. Essa doença é transmitida de forma hereditária autossômica recessiva. Dessa forma, com a deficiência dessa enzima o metabolismo da tirosina fica comprometido e, como resultado desse bloqueio, temos a formação de metabólicos tóxicos sendo eles a maleilacetoacetato (MAA), fumarilacetoacetato (FAA), succinilacetoacetato (SAA) e succinilacetona (SA). Essas substâncias por sua vez começam a acumular-se nos fígados e nos rins, mais especificamente nos hepatócitos dos túbulos contornados proximais, causando lesão hepática e renal para o portador dessa doença.

O fígado é o órgão afetado com mais frequência, podendo surgir doenças sob a forma de insuficiência hepática aguda logo nas primeiras semanas ou meses de vida, cirrose ou carcinoma hepatocelular. Contudo, os rins são afetados assim como o sistema nervoso central. A tirosinemia tipo I ocorre com uma frequência de 1 : 100 000 nascidos, em alguns locais a frequência é mais alta devido a prevalência maior do gene, como no Quebec, Canadá que chega a 1 : 1 856.

2.1.

Diagnóstico O diagnóstico dessa doença pode ser feito com base na suspeita clínica, através da análise de aminoácidos e ácidos orgânicos na urina e de aminoácidos no plasma sanguíneo. No plasma sanguíneo encontramos principalmente os aminoácidos tirosina e metionina, enquanto na urina iremos encontrar, especialmente, o ácido orgânico succinilacetona considerado o composto chave para o diagnóstico dessa doença. Existe também o diagnóstico pré-natal dessa doença, esse pode ser feito através da captação das células fetais colhidas por amniocentese entre a 15ª e 18ª semanas ou amostras de células de vilos coriônicos entre a 10ª e a 12ª semanas de gestão, essas amostras serão submetidas a um teste molecular que trará o resultado positivo ou negativo para a tirosinemia.

2.2.

Sintomas As manifestações clínicas podem surgir em qualquer idade desde o período neonatal até a idade adulta, sendo que a idade da manifestação se relaciona com a gravidade da doença. A forma aguda ocorre antes dos seis meses de idade e é a mais frequente, acontecendo a ocorrência de doença hepática aguda. A forma subaguda aparece entre 6 e 12 meses de idade ocorrendo também manifestação de insuficiência hepática, porém menos agressiva que na forma aguda. A forma crônica manifesta-se após o primeiro ano de vida podendo ocorrer insuficiência renal ou hepática, cardiomiopatia, raquitismo e manifestações neurológicas como convulsões, náuseas, confusão mental e ansiedade.

2.3.

Tratamento O tratamento inicial para a tirosinemia tipo I é uma dieta com restrição de proteínas e vegetais, já que esses são fontes de tirosina e fenilalanina. Além da dieta restrita há o uso medicamentoso através de uma medicação específica, a droga usada é a 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona

conhecida como NTBC. Esse medicamento inibe a ação da enzima hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD), prevenindo o acúmulo de succinilacetona, contudo mantém os níveis de tirosina elevados no sangue. Demonstrou-se que esse medicamento pode diminuir o processo de dano do fígado, rins e sistema nervoso. No entanto, existem alguns riscos como a

leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos) e a opacificação da córnea (explicada pelos elevados níveis de tirosina), mantendo-se ainda a chance de desenvolvimento de câncer no fígado. Uma última opção para os portadores desse tipo de tirosinemia é o transplante de fígado que, atualmente, está indicado apenas para insuficiência hepática fulminante devido aos riscos envolvidos.

Figura 4. Figura 4: demonstra onde o medicamento NTBC atua.

3. Tirosinemia tipo II A tirosinemia do tipo II é causada pela deficiência na enzima tirosina aminotransferase (TAT), o que interfere no metabolismo da tirosina. Essa doença é conhecida também como tirosinemia oculocutânea ou síndroma de RichnerHanhart, os primeiros médicos que descreveram os sintomas da doença em 1938 e 1947. Essa doença tem como incidência 1 : 250 000 nascidos vivos. A consequência da deficiência da enzima TAT gera o acúmulo de tirosina no plasma sanguíneo, tecidos e na urina.

Figura 5.

Figura 5: podemos observar que a inexistência da enzima TAT provoca o aumento da tirosina. 3.1. Diagnóstico O diagnóstico, assim como na tirosinemia tipo I, baseia-se na suspeita clínica e na análise de aminoácidos no plasma sanguíneo e na urina. A análise do plasma revela um aumento isolado da tirosina, enquanto a da urina demonstra um aumento de derivados metabólitos da tirosina com a ausência de succinilacetona, essa característica diferencia o tipo II do tipo I. A confirmação diagnóstica se realiza com o estudo molecular e também com uma biópsia do fígado.

3.2.

Sintomas A criança pode desenvolver sintomas oculares precocemente às duas semanas de vida, tais como “olho vermelho”, lacrimejo, fotofobia e dor ocular. A longo prazo apresentam opacidade da córnea, diminuição da acuidade visual, astigmatismo, estrabismo e glaucoma, bem como úlceras corneanas dendríticas, devida à deposição de cristais de tirosina (muito insolúvel) na córnea. Além das úlceras oculares podem existir as úlceras cutâneas na pele, devido ao acúmulo de tirosina já citado acima. Também pode ocorrer hiperqueratose palmo-plantar, o espessamento do estrato córneo (camada mais externa da pele), geralmente após o primeiro ano de vida, contudo, essa situação pode acontecer até mesmo depois do primeiro mês. Existem alguns relatos de deficiência mental atrelados a essa doença.

3.3.

Tratamento O tratamento baseia-se em evitar o acúmulo de tirosina no organismo do afetado, impondo uma dieta restrita ao consumo de alimentos que possuam esse aminoácido e a fenilalanina também, como proteínas e vegetais. Porém, visando o desenvolvimento normal da criança, visto que os aminoácidos são essenciais na formação do indivíduo, há a suplementação desse por meio de fórmulas que não contém a tirosina.

4. Tirosinemia tipo III É a forma mais rara de tirosinemia, sua incidência é tão rara que poucos casos foram descritos. Esse erro inato do metabolismo é causado por mutações no gene que codifica a enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD), que catalisa a conversão da 4-hidroxifenilpiruvato em homogentisato, uma das partes do metabolismo da tirosina.

4.1.

Diagnóstico O diagnóstico da tirosinemia tipo III é feito por meia da triagem neonatal, o exame de sangue que poderá revelar os níveis plasmáticos de tirosina elevados. O exame de urina terá grande concentração de compostos fenólicos como o 4hidroxifenilpiruvato.

4.2.

Sintomas Devido aos poucos relatos presentes na literatura sobre esse tipo de tirosinemia é difícil estabelecer sintomas específicos. Alguns pacientes apresentam sintomas relacionados ao desenvolvimento neurológico, enquanto alguns foram identificados na triagem neonatal sendo assintomáticos. Nos casos de tirosinemia tipo III os pacientes não tem suas funções hepáticas afetadas.

4.3.

Tratamento Embora, a lesão neuronal não seja totalmente explicada pelo acúmulo de tirosina no sistema nervoso central, recomenda-se uma dieta restrita em tirosina e fenilalanina durante a infância e já nos primeiros meses de vida.

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https://core.ac.uk/download/pdf/84107526.pdf...