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TOXICOCINETICA RESPUESTA DEL ORGANISMO A LOS TOXICOS

Clasificación de los tóxicos Según el lugar de actuación se clasifican en: Acción local: ejercen la acción en el mismo lugar donde entra en el organismo: piel, mucosa, tracto respiratorio… Su efecto tóxico es por destrucción de las células por la ruptura de la membrana. Son los grupos cáusticos, los ácidos corrosivos o vesicantes. Producen dermatitis, conjuntivitis y auténticas quemaduras químicas. Toxicidad sistémica: el tóxico debe penetrar en el organismo y desplazarle hasta llegar al lugar de acción.

Procesos de tránsito El tránsito por el organismo, de un producto capaz de originar intoxicaciones sistémicas incluye la concatenación de una serie de procesos: • • • •

Absorción Distribución Fijación Excreción

Toxicodinamia: Acción tóxica propia.

Absorción Paso de un xenobiótico desde el exterior a los fluidos biológicos (sangre, linfa, LCR) El producto en disolución ha de atravesar una serie de membranas a partir de las vías de absorción q limitan con el medio externo. Estas membranas son una protección del organismo frente al medio externo. La primera barrera q tiene q atravesar es la mucosa o piel, luego la membrana capilar, llega al plasma, atraviesa otra membrana capilar, llegando al fluido intestinal, luego tendrá q atravesar las paredes de las membranas celulares, aquí ya está en el fluido intracelular y por último atravesará la membrana del orgánulo correspondiente.

Las condiciones q debe cumplir una sustancia para pasar por las membranas deben ser: Pequeño radio atómico o molecular Coeficiente de partición líquido/agua de la forma no ionizada (igual a 1 mayor solubilidad). En los espacios intersticiales lo q hay es agua por lo q la sustancia debe poder disolverse también en agua (además de pasar por las membranas biológicas), por eso tiene q tener un coeficiente adecuado. Los factores q condicionan el paso a través de membranas son: • • •

Ruta de exposición Concentración de la sustancia en el sitio de contacto (cuanto más contacto, más se absorbe) Propiedades físicas y químicas de la sustancia.

Los últimos 2 factores dependen a su vez de la ruta de exposición. Ej.: TDT es muy tóxico por vía oral, sin embargo, por la piel no pasa, por lo q no sería tóxico.

Los mecanismos de transporte de transporte de tóxicos a través de las membranas biológicas.

• • • •

Difusión pasiva Filtración Transporte activo Pinocitosis

Difusión pasiva

Tamaño o peso molecular A mayor peso molecular mayor dificultad para atravesar la membrana, aun siendo el tóxico liposoluble.

Forma Favorece la absorción mediante una mejor disolución. Si el tóxico esta finamente dividido tiene más superficie y su solubilidad es mayor. Forma de cristalización: las formas amorfas son más solubles que las cristalinas. Tóxicos disueltos en solución acuosa se absorben más rápidamente que si van en solución oleosa, suspensión o de forma solida se mezclan con mejor con la fase acuosa en el sitio de absorción.

Grado de ionización Factor más importante Los tóxicos suelen ser ácidos o bases débiles En solución acuosa se encuentran disociados (parcialmente ionizados): AH A- +H+

BOH B + + OH-

La cantidad de sustancia no ionizada es función de la constante de disociación(pKa) del tóxico y del pH del medio. La relación entre el pH y el pK: Ecuación de Henderson Hasselbach: distinta para ácidos o bases.

Interés Toxicológico Las formas no ionizadas son más liposolubles y son capaces de atravesar la membrana biológica. Lo contrario ocurre con las formas ionizadas(hidrosolubles) La proporción forma ionizada/forma no ionizada se puede manejar terapeutamente, controlando la absorción de algunos tóxicos.

Conclusiones prácticas Los ácidos débiles están pocos disociados en medio ácido(estomago) y se absorben con facilidad: predominan las formas no ionizadas(liposolubles). Punto de vista terapéutico: estas intoxicaciones se benefician de una alcalinización gástrica. Lo contrario ocurre con las bases débiles.

Liposolubilidad Responsable de que sustancias con pKa muy parecidos se absorban en distinto grado. Característica propia de cada sustancia; depende de su estructura molecular. Se expresa por su coeficiente de partición(liquido/agua) → cociente de las concentraciones alcanzadas por una sustancia en dos fases inmiscibles: un disolvente de grasa y agua, cuando esta sustancia se agita en medio de ambos líquidos. Este parámetro, junto con el grado de ionización, es el que más influye en la absorción de sustancias liposolubles.

Vías de entrada de xenobióticos • • • • •

Intravascular Inhalatoria: vía muy irrigada para el intercambio de gases (alveolos). Mucosas Intraperitoneal (sólo se utiliza en animales de experimentación Rectal

Las sustancias liposolubles pasan tal cual por difusión pasiva.

Filtración Se da en la excreción. El mecanismo es paso a través de poros. Rutas primarias de exposición Tracto gastrointestinal: exposición medioambiental a contaminantes de alimentos y agua. Fármacos (q no dejan de ser drogas con el fin de aliviar dolor…pero q tienen toxicidad inherente). Tracto respiratorio: principal ruta de tóxicos medioambientales. A nivel de toxicología ocupacional también es importante. Muchos fármacos como aerosoles o inhaladores nasales u orales también utilizan esta vía. Piel: exposición medioambiental y ocupacional. Ej.: plaguicidas. Fármacos: pomadas. Otras rutas de exposición: se utilizan con propósitos médicos: Inyecciones Implantes: permite liberación lenta (hormonas); materiales q entran vía cutánea (accidentes o armas). Instilaciones conjuntivales Supositorios: medicamentos q no se absorben bien vía oral. Terapia local. Localizaciones usuales.

1. Tracto gastrointestinal (TGI) Va desde la boca hasta el recto. La absorción se realiza a lo largo de todo el tracto, pero no es igual en todo él. Dentro del TGI el grado de absorción es fuertemente sitio-dependiente: mayor en estómago e intestino. Factores q depende: • • •

Tipo de células en el lugar específico Periodo de permanencia de la sustancia pH: en el estómago se absorben sustancias q no se absorben en el intestino.

2. Boca y esófago El tiempo q pasa el alimento en esta zona es escaso por lo q la absorción también lo es, pero la boca está muy vascularizada por lo q la nicotina, el alcohol, la nitroglicerina se absorben muy bien en la boca. En el caso de productos cáusticos producen lesiones locales por contacto (en caso de ingestión).

3. Estómago El estómago tiene un pH muy bajo (1-3) por lo q lo q va a estar en forma no ionizada (absorbible) son los ácidos débiles. Las bases débiles y ácidos fuertes estarán en forma ionizada (no se absorberán).

Bases débiles: cafeína, antipirina. Debido a esta cloridia del estómago se pueden romper sustancias (cápsulas de gelatina). En el estómago es fundamental también la presencia de alimento. Ej.: dimetileno (estimulante respiratorio) DL50 (en ayunas): 12mg/Kg. DL50 (con alimento): 30mg/Kg.

4. Intestino Es el lugar de mayor superficie por lo tanto el tiempo de permanencia del tóxico será mayor y la absorción también. El movimiento además es lento lo q favorece q se absorba más. Ocurre aquí lo contrario q en el estómago, se absorben bien las bases débiles porq están en forma no ionizada, mientras q los ácidos débiles, forma ionizada no se absorberán. Los lípidos y moléculas pequeñas se absorben muy bien. El intestino está diseñado para la absorción de alimentos por lo q tiene mecanismos de transporte pasivo y difusión facilitada para nutrientes esenciales (como glucosa, aminoácidos y Ca), estos mecanismos son aprovechados por otras sustancias (ácidos y bases fuertes, moléculas grandes, metales y tóxicos; Pb, Tl y paraquat q es un plaguicida de los más tóxicos). Además, en el intestino hay una microflora y enzimas gastrointestinales q pueden afectar a la toxicidad de las sustancias haciéndolas más o menos tóxicas. Ej.: aminas; las convierten en nitrosaminas q son cancerígenas.

5. Colon y recto En esta zona los procesos de absorción son muy escasos. Algunos medicamentos como el anusol (tratamiento local) se absorben en este tracto. Son excepciones.

Parámetros q influyen en la absorción gastrointestinal Factores determinantes de la absorción: Concentración: cuanto mayor concentración del tóxico, más posibilidad de q se absorba. Si nos encontramos con un intoxicado podremos diluir (para el tratamiento) así se absorberá menos tóxico. Esto es el lavado de estómago. (aunq no se puede diluir con más de 500mL porq entonces se corre el riesgo de q se vaya al intestino y se absorba) Solubilidad: La sustancia debe estar en solución. Mayor solubilidad: partículas finamente diluidas o forma amorfa. Terapéutica: precipitación o formación de complejos insolubles. Superficie de absorción: • •

Es muy variable de una zona a otra del TGI. Superficie 10 veces mayor de duodeno q de estómago. Mecanismos q favorezcan evacuación gástrica favorecen la absorción duodenal, por ello con el lavado de estómago la cantidad no debe sobrepasar los 500mL.

Factores complementarios:

Estado de repleción gástrica. Si en el estómago hay alimento el tóxico tendrá que competir con ello para absorberse porque se absorberá menos. Terapéutica: Administración de aceite de parafina. Éste recubre las paredes del estómago impidiendo la absorción. Esto es de forma general muchas veces es mejor no administrar nada.

Tamaño molecular: el tamaño dificulta la absorción. Remedio casero: clara de huevo q tiene albúmina. La albúmina se une al tóxico y el tamaño es tan grande q no puede atravesar las membranas. Estado de vascularización: cuanto más vascularizada la zona, mayor absorción (pulmones. Transferencia de mucosa a capilares. Favorecen la absorción: • • •

Estados patológicos: úlceras, gastritis. Bebidas frías: favorecen la absorción CO2: acelera la evacuación gástrica.

Ej.: cubata: bebida fría y Coca-Cola (CO2), el alcohol por tanto se absorbe muy bien. Velocidad de tránsito: mayor rapidez, menor absorción. Terapéutica: purgante salino q obligue al tóxico a salir rápidamente. Interacciones: Dificultan absorción: mecanismos similares (Cd, Zn y Cu) casi todos los metales se absorben igual por lo q si hay varios metales se interfieren unos a otros. Sin embargo, hay otros en los q la absorción se favorece. Ej.: Pb con EDTA forma un complejo soluble. Esto pasa con metales pesados.

Principios de toxicidad por vía digestiva No se absorben todos los tóxicos q se ingieren, el organismo tiene mecanismos de defensa. Los ácidos débiles se absorben en el estómago y las bases débiles en el intestino delgado. La velocidad de absorción está limitada por el tamaño molecular (más pequeño, más absorción). La dilución dificulta la absorción porq el mecanismo principal es la difusión pasiva y éste se rige por concentración de gradiente. La precipitación disminuye la absorción La competitividad con la superficie de absorción disminuye la velocidad de difusión Si se acelera el tránsito disminuye la absorción.

Tracto respiratorio Agentes medioambientales y ocupacionales: CO, silicosis. Se absorben por esta vía gases, vapores y aerosoles. Depende de las propiedades fisicoquímicas (solubilidad y forma física) de los agentes y la configuración anatomo fisiológica.

La principal región de absorción es la región alveolar. El tracto respiratorio está diseñado para el intercambio de gases por ello las paredes de los alvéolos son finas. Se produce la absorción de forma fácil. Tiene una gran área superficial . Oxígeno, CO2 y otros gases pasan fácilmente la membrana (capa simple de células) Los gases y partículas hidrosolubles se absorben más fácilmente porq un mecanismo será la difusión pasiva. Otro factor del q depende la absorción es la zona donde se absorbe. Hay 3 partes: Nasofaringe: partículas inferiores a 8μ. En la base sólo se retiene 20% de partículas. Traqueo bronquial: zona muy activa desde el punto de vista toxicológico. Los líquidos q entran aquí reaccionan y pueden tener un efecto positivo o negativo. En el efecto negativo el gas reacciona con algún componente del líquido dando lugar a una sustancia más tóxica. Cl2S + H2O → HCl + SO2 En el traqueo bronquial se quedan partículas de entre 2-5μ. En el alveolo, las partículas deben ser inferiores a 1μ. Hay mucha superficie, la absorción es muy rápida, el mecanismo es la difusión pasiva. Es la segunda vía más rápida después de la intravenosa.

Propiedades fisicoquímicas de los tóxicos Sólidos Aerosoles Líquidos → nieblas / brumas Los gases o vapores son absorbidos completamente si son solubles en sangre. Para aumentar la absorción de aumenta la tasa y profundidad de la respiración. Aerosoles: Los de gran tamaño (100-400 μ) precipitan y permanecen poco tiempo en suspensión por lo q no hay riesgo de intoxicación. Los de pequeño tamaño permanecen mucho tiempo en suspensión y no son transportados a grandes distancias. Al ser pequeño tamaño penetran muy bien en el alveolo y tienen mayor riesgo....