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Zellverbindungen-ZF Vorlesung KV41/42 Zellverbindungen

extrazelluläre Matrix Die Extrazelluläre Matrix besteht aus der Gesamtheit aller Makromoleküle im Interzellularraum. Vereinfacht gesprochen ist sie aus den Strukturbestandteilen eines Gewebes zusammen gesetzt, die sich außerhalb der Zellen befinden. komplexes Environment aus verschiedenen Fasern (Kollagenfasern, Elastin-Fasern), die in eine Grundsubstanz (Glykosaminoglykane, Proteoglykane, Adhäsionsproteine, Wasser) eingebettet sind. Bestandteile der extrazellulären Matrix: faserige Proteine:  Laminin, Nidogen: Bestandteile der Basalmembran  Kollagen: Zugfestigkeit  Fibronectin: Bindung mit Zellen Glykosaminoglykane:  wenn kovalent an Protein gebunden Proteoglykane  GAG und Proteoglykane bilden zusammen ein wässeriges Gel Wasserspeicher, Druckfestigkeit, Elastizität

Basalmembran: Die Basalmembran ist eine spezialisierte extrazelluläre Matrix, die zur Stabilisation der Epithel- bzw. Endothel-Zellschicht dient. Sie ist die räumliche Leitstruktur des Zellverbunds und verhindert, dass die Zellen dieser Schicht auseinandergleiten.  mechanische Funktion: mechanische Stabilisierung von Geweben (zb Muskeln)  Filterfunktion: Bildung von Barrieren für den Stoffaustausch (zb Niere) Zellverbindungen  Ankerverbindungen: (Zell-Zell und Zell-Matrix)  undurchlässige verbindungen  kanalbildende Verbindungen  signalübertragende Verbindungen (zb Synapsen)

Felizia Pellegrini, HS 2016

   

Ankerverbindungen Adhäsionsverbindungen: Zell-Zell, Anheftung an Aktin (zonula adherens) fokale adhäsion: Zell-Matrix, Anheftung an Aktin Desmosomen: Zell-Zell, Anheftung an Intermediärfilamente (macula adherens) Hemidesmosomen: Zell-Matrix, Anheftung an Intermediärfilamente, mit Integrin als Transmembranprotein

undurchlässige Verbindungen:  tight junctions (zonula occludens) Kanalbildende Verbindungen  gap junctions signalübertragende Verbindungen  chemische Synapsen (zwischen Nervenzellen)  immunologische Synapsen  signalübertragende transmembrane Ligand/Rezeptor (Zell-Zell-Kontakte, zb delta/notch  Ankerverbindungen, tight&gap junctions können noch zusätzlich auch signalübertragende Funktionen besitzen bei Ankerverbindungen, s Abbildung: blau =Filamente des Zytoskeletts, Plasmamembran (dunkelgrau), grün =transmembrane Verbindungsproteine, angeheftet an intrazelluläre Anheftungsproteine, gelb =extrazelluläre Matrix

Abb. Adhäsionsverbindu ng

Cadherine  =homophile Ankerverbindung  Zell-Zell-Verbindung (entweder Adhäsionsverbindung oder Desmosom)  normale Cadherine mit Adhäsionsverbindung: binden an Aktinfilamente  desmosomale Cadherine: binden an Intermediärfilamente  bilden eine Art Klettverschluss zwischen den beiden Zellen: aus mehreren schwachen Verbindungen resultiert eine starke verbindung, aber Zellen können trotzdem leicht voneinander gelöst werden

Ankerverbindungen mit Anheftung an Extrazelluläre Matrix:

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tight junctions befinden sich in Epithelzellen, = geschlossene Zellkontakte -Verbindungen, die benachbarte Zellen gegeneinander abdichten, Moleküle können nicht hindurchsickern -Barrieren gegen die Diffusion gelöster Stoffe -Claudin bildet die tight junctions

gap junctions durchlässig: zb anorganische Ionen, Zucker, Aminosäuren, Nukleotide, cAMP, undurchlässig: Proteine, Rna, dna, Polysaccharide

heterophile Bindungen

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Differenzierung: Entwicklung von Zellen oder Geweben von einem wengier spezialisierten in einen stärker spezialisierten Zustand einzellige Eukaryoten haben ähnliche Genome wie vielzellige tiere, ausser, grosser Unterschied bei: Transmembranproteine, genregulierende Proteine jede Zelle hat eigenes Schicksal, obwohl alle Zellen das geliche Genom besitzen

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2 Typen von induktiver

Wechselwirkung: -Lateralhemmung: direkter ZellZell-Kontakt mittels heterophiler Transmembranproteine -MorphogenKonzentrationsgradient: diffundierender Botenstoff

Lateralhemmung

: Mechanismus in der Gewebeentwicklung, bei dem eine Zelle ihre Nachbarzellen daran hindert, sich in gleicher Weise zu differenzieren/entwickeln wie sie selbst.

Dabei ermöglicht dieser Mechanismus zum einen, daß aus einer großen Zellgruppe mit gleichem Entwicklungspotential nur ein Teil der Zellen entsprechend differenziert wird, und zum anderen, daß diese Zellen dabei in einem räumlich mit gleichmäßigen Abständen versehenen Muster angeordnet werden. Bei der Spezifizierung neuronaler Vorläuferzellen exprimieren zunächst alle Zellen im Neuroektoderm proneurale Gene, d.h., sie haben alle das Potential, Neuroblasten zu werden. Sie exprimieren alle in etwa gleichem Umfang den Notch-Rezeptor (notch) und den Liganden Delta (delta, neurogene Gene). Es wird angenommen, daß durch Zufall eine der Zellen z.B. mehr Delta produziert. Dieses aktiviert daraufhin in allen benachbarten Zellen entsprechend mehr Notch, welches in diesen Zellen zu einer Inhibierung der proneuralen Gene und damit auch Delta führt. Das heißt, diese Nachbarzellen können in der Folge selbst weniger inhibierendes Delta-Signal liefern. Die anfänglich geringe Asymmetrie des Signals wird

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so verstärkt und stabilisiert sich graduell, was schließlich zu einer vollständigen Inhibition in den Zellen führt

Morphogene Morphogen= Signalstoff, der in sehr geringer Konzentration vorkommt und die Musterbildung beeinflußt (morphogenetisches Signal). Ein Morphogen wird von einer Quelle (z.B. dem Organisator) produziert, breitet sich von dort in benachbartes Gewebe aus und bildet so einen Konzentrations-Gradienten (morphogenetischer Gradient; vgl. Abb. ), in dem die Zellen bei unterschiedlichen Schwellenwertkonzentrationen, und damit in verschiedener Entfernung von der Signalquelle, in unterschiedlicher Weise reagieren, z.B. verschiedene Gene aktivieren (Genaktivierung).

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Hauptsignalwege der Indukiton Induktion mittels Lateralhemmung: Notch  Ligandenfamilie: Delta (Membranpotential)  Rezeptorfamilie: Notch (Membranpotential) Induktion mittels Morphogene: Hedgehog  Ligandenfamilie: Hedgehog  Rezeptorfamilie: patched, smoothened Der Notch-Signalweg ist ein weit verbreiteter und stark konservierter Signaltransduktionsweg, durch den Zellen auf äußere Signale reagieren können. Der Signalweg ist nach seinem Rezeptor „Notch“ benannt, welcher den membranständigen Liganden „Delta“ auf der Oberfläche einer anderen Zelle bindet. Notch ist ein Transmembranprotein mit nur einer Transmembrandomäne und einer großen extrazellulären Domäne. Der Notch-Signalweg basiert auf der Proteolyse und wird aktiviert durch die Bindung des Liganden Delta an den Rezeptor Notch. Ligand =ein Stoff, der an ein Zielprotin, zb Rezeptor spezifisch binden kann

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teilt sich eine Stammzelle, kann jede tochterzelle entweder eine Stammzelle bleiben oder zu einer terminal differenzierten Zelle werden =endgültig ausdifferenzierte Zelle, entwickeln sich gewöhnlich aus Vorläuferzellen, die sich in begrenzter Anzahl teilen, bevor sie sich differenzieren viele der differnzierten Zellen, die ständig erneuert werden müssen, können sich nicht selbst teilen, sie sind am Ende ihrer Entwicklung angelangt endgültig ausdifferenziert  Ersatz von endgültig ausdifferenzierten Zellen stammt aus einem Vorrat proliferierender Vorläuferzellen gehen aus Stammzellen hervor  Stammzellen können sich ohne Beschränkung teilen  jede Tochterzelle kann entweder Stammzelle bleiben oder sich auf den Weg der endgültigen Differenziergung begeben  Stammzellen & Vorläuferzellen bilden die Zellen, die die spezialisierten Funktionen ausüben werden

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Im Darm: Wnt-Signalweg ist erforderlich zur Zellproliferation, bei einer Störung ist der Wnt-Signalweg in den zotten nicht mehr gehemmt abnormale Proliferation führ zu ektopischen Krypten  Stammzellen liegen auf dem Boden der Krypten, die aus ihnen neu gebildeten Saumzelle und sezernierenden Zellen beginnen ihre Differenzierung in den Krypten, die meisten dieser sich differenzierenden Epithel-Zellen gelangen vom Grund durch gleitende Bewegung nach oben, an der Spitze der Zotten (villi) sterben sie ab und werden in den Darm abgestossen normalerweise geschieht Zellproliferation nur in den Krypten, bei einer Mutation pathologische Zellproliferation, Signalweg in den Zotten ist nicht mehr gehemmt abnormale Zellproliferation führt zu ektopischen Krypten (Der Begriff beschreibt üblicherweise das Vorkommen eines Gewebes an einer für dieses Gewebe untypischen Stelle des Organismus (Ektopie). Zellen breiten sich abnormal auf, normalerweise sind sie ja nur auf die Krypten beschränkt

Signalmoleküle Wnt-Proteine dienen dazu, die stammzellen und Vorläuferzellen an der basis jeder darmkrypte in einem foliferierenden Zustand zu halten: Zellen in diesen Bereichen sezernieren Wnt-Proteine, durch positive Rückkopplung regen sie sich selbst zu weiterer teilung an der Wnt-Signalweg hilft, die Bildung differenzierter Zellen aus Stammzellen im Dünndarm zu kontrollieren, Wnt-Signale halten die Proliferation in dr Krypte aufrecht, wo die Stammzellen sitzen

Unter Proliferation versteht man das schnelle Wachstum bzw. die Vermehrung oder Wucherung eines Gewebes. Sie entsteht auf der Grundlage einer beschleunigten Teilung der am Gewebsaufbau beteiligten Zellen,

Enterozyten = Epithelzellen, die den Darm auskleiden werden also häufig erneuert Zellen im Darmepithel in feindlicher Umgebung wegen Verdauungsenzyme und anderen verschiedenen Substanzen schnelle Zellerneuerung schützt den Organismus vor schädlichen Folgen, weil verwundete und kranke Zellen dauernd entfernt werden, auch Schutz gegen Mutationen, schlechte Zellen werden einfach auf der Zottenspitze entfernt

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Alberts, p742 extrazelluläre Matrix:  Zellen müssen sich zu Geweben und Organen zusammenfügen, die Zellen stehen dabei durch Zellkontakte miteinander in Verbindung, Zwischenräume werden von einer extrazellulären Matrix ausgefüllt, deren Bestandteile von den Zellen selbst sezerniert (abgesondert) werden  bestimmt Form, Beweglichkeit, Aktivität, Entwicklung der Zelle  befindet sich im Interzellularraum  Aufbau: o gelartige Grundmasse aus Proteoglycanen o (Glycane =lange, unverzweigte Polysaccharidketten, binden häufig an Proteine Proteoglycane o Faser bildende Proteine (Kollagene, Elastin, Fibronectin) extrazelluläre Matrix VS. Zellverbindungen  Zellen können über die extrazelluläre Matrix miteinander verbunden sein ODER dann direkt sich aneinander lagern so werden die Kräfte vom Cytoskelett der einen Zelle auf das der nächsten oder vom Zytoskelett der einen zelle auf die extrazelluläre Matrix übertragen  4 Gewebetypen: Bindegewebe, Epithelgewebe, Nerven- und Muskelgewebe  Bindegewebe: viel extrazelluläre Matrix, trägt Hauptlast der mechanischen Beanspruchung  zb Epithelzellschicht: wenig extrazelluläre Matrix, Zellen sind direkt miteinander verbund und tragen mechanische Belastung selbst  aus Glykoproteinen, Proteinen und Polysacchariden bestehende gelartige Struktur, die bei tierischen Geweben die Räume zwischen den Zellen ausfüllt.  im Bindegewebe schaut das Faserprotein Kollagen für die Zugfestigkeit

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 Bindegewebszellen: sind in die Matrix eingelagert und stellen sie her  zb Fibroblasten (erzeugen die extrazelluläre Matrix des Bindegewebes)  zb in Knochen: Osteoblasten (stellen sowohl Kollagen als auch die anderen organischen Bestandteile der Matrix her)  Fibronektin: =extrazelluläres Matrixprotein, ein Molekülbereich bindet an Kollagen, der andere Teil bindet an die Zelle,  Zelle heftet sich druch ein Rezeptorprotein (=Integrin) an die spezifische Bindungsstelle am Fibronektin an  Fibronektinmoleküle binden ausserhalb der Zelle an Kollagenfibrillen  Integrin :  in der Plasmamembran, extrazelluläre Domäne des Integrins bindet an Fibronektin, intrazelluläre Domäne bindet an Aktinfilamente innerhalb der Zelle  mit dieser Verankerung überträgt Integrin die Belastung von der Matrix auf das kräftigere Zytoskelett  reagieren auf Druck und Signale innerhalb und ausserhalb der Zelle  Integrine in der Zellmembran binden an das Fibronektin und ketten es an das Zytoskelett innerhalb einer Zelle  Integrinmolekül ist innerhalb der Zelle mit dem Zytoskelett verbunden und ausserhalb der Zelle über Fibronektin mit anderen extrazellulären Matrixproteinen

Fibronektin-&Integrinmoleküle heften eine Zelle an die extrazelluläre Matrix Müller-Esterl p.106,112 extrazelluläre Matrix  fibröse (faserbildende) Proteine (zb Kollagen)  Polysaccharide, liegen proteingebunden vor Proteoglykane  Adhäsionsproteine (zb Laminin, Fibronectin)  Proteoglykane: bestehen aus einem Proteinkern, an den Polysaccharidketten geknüpft sind, diese angeknüpften Kohlenhydratteile werden Glukosaminoglykane genannt  Laminin: kommt in der Basalmembran vor, ist eine Helix, die aus mehreren Einzelhelices besteht (coiled coil), besitzen viele Bindungsstellen, verknüpfen zelluläre und extrazelluläre Komponenten miteinander,

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binden an die Zelloberfläche via Integrine, ist der Anheftungspunkt für die Integrinmoleküle in der Plasmamembran

Biochemie des Menschen p502 Zelladhäsionsmoleküle  =Transmembranproteine auf der Zelloberfläche, welche an etw binden/haften  homophil: Adhäsionsmoleküle binden an Adhäsionsmoleküle gleichen Typs  heterophil : Adhäsionsmoleküle binden an anderen typ oder Moleküle der extrazellulären Matrix  bei temporärer Verbindung: an der Oberfläche exprimierte Adhäsionsmoleküle reichen aus  längerfristig: werden durch weitere Proteine stabilisiert & bilden Desmosome oder tight junctions aus  leiten über ihre Bindung Signale an das Zellinnere weiter  Laminine & Fibronektine sind Adhäsionsproteinein der Basallamina

Cadherine  homophil, dimere Adhäsionsmoleküle  ein Cadherinmolekül in der Plasmamembran der einen Zelle bindet direkt an ein identsiches Cadherinmolekül in der Plasmamembran seiner Nachbarzelle  bei Zell-Zell-Kontakten  Bestandteil von Zellkontakten wie Desmosomen und zonulae adhaerentes, sind mit Plaqueproteinen wie  und - Catenin verbunden  gebunden an Aktinfilamenten des Zytoskeletts wichtig für mechanische Funktion  Cadherin-Signaltransduktion  sind über Plaqueproteine mit den Intermediärfilamenten des Zytoskeletts vernetzt  es braucht Ca2+ im extrazellulären Medium Integrine  heterodimere Adhäsionsmoleküle  heterophile Zell-Matrix, Zell-Zell-Verbindungen  Adhäsionsmoleküle der Hemidesmosomen & Fokalkontakte  Bindungspartner: Laminin, Kollagen, Fibronektin, Fribrinogen  auf der zytoplasmatischen Seite sind sie an Plaqueproteine gekoppelt und über diese mit Aktin verbunden

Zellkontakte  für den mechanischen Zusammenhalt (Desmosomen, Hemidesmosomen, Zonulae adhaerentes)  Diffusionsbarrieren (tight junctions)  für Kommunikation (gap junctions)  maculae =punktförmige Zellkontakte, zb Desmosomen, Hemidesmosomen maculae adhaerentes  zonulae =gürtelartige Zellkontakte, zb zonulae adhaerentes, zonula occludens (tight junctions  bestehen aus transmembranären Adhäsionsmolekülen, Desmosome  Zell-Zell-Kontakte, für mechanische Stabilität  Cadherine sind ihre Zelladhäsionsmoleküle, welche über Plaqueproteine mit den Intermediärfilamenten des Zytoskeletts vernetzt sind

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 an einem Desmosom sind in jeder Zelle verschiedene Cadherinsätze verankert, diese Cadherine bilden Verbindung zu Intermediärfilamenten , besonders Keratinfilamente  hohe Zugfestigkeit  Desmosome (grün) verknüpfen die Keratinfilamente zweier Zellen miteinander

Hemidesmosome  Zell-Matrix-Kontakte  dienen der Interaktion mit der extrazellulären Matrix  Integrine sind ihre Zelladhäsionsmoleküle, sind über Plaqueproteine mit Keratin verbunden  ausserhalb der Zelle binden die Integrine an das extrazelluläre Matrixprotein Laminin in der Basallamina, innerhalb der zellle sind sie an Keratinfialmente gebunden, Befestigungspunkte der Epithelzellen an die darunterliegende extrazelluläre Matrix =Hemidesmosom

Zonulae adhaerentes  dienen dem mechanischen zusammenahlt von Zellen untereinander Gap junctions  Zellkommunikation, koppelt über kleine Tunnelproteine das Zytoplasma benachbarter Zellen  Zell-Zell-Verbindung

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 Kanal, der es Ionen und kleinen wasserlöslichen Molekülen ermöglicht, direkt vom Cytosol der einen Zelle ins Cytosol der anderen Zelle zu wandern  zb Neurotransmitter Dopamin verringert die Durchllässigkeit der offenen Zellkontakte (p755alberts)  extrazelluläre Signale können die Durchlässigkeit der offenen Zellkontakte regulieren Zellen & ihre Zwischensubstanzen  Bindegewebszellen (Fibroblasten) und die von ihnen gebildete Extrazellulärsubstanz  Faserproteine Kollagen (zugfest) & Elastin Halt & Struktur  Glykosaminoglykane: Hauptbestandteil der Extrazellulärsubstanz, an Proteine gebunden  Glykoproteine: verbinden die einzelnen Strukturen der Matrix miteinander  =Klebeproteine, verbinden Matrixbestandteile untereinander, und diese auch mit den zellen  Bindeglied zwischen all den im Extrazellulärraum sich befindenden Strukturen  Fibronektin, Laminin  Laminin =wichtiger Bestandteil der Basalmembran, bindet an Kollagen  Fokalkontakte: Stellen, an denen die Zelle an die extrazelluläre matrix geheftet ist, kommen va in Fibroblasten vor, fehlen in Epithelzellen, dort werden die intrazelulären Verbindungen zu den Aktinfilamenten hergestellt  Hemidesmosomen: Zelle ist an die extrazelluläre Matrix geheftet, in Epoithelzellen, nicht in Fibroblasten, dort werden die Verbindungen zu den Intermediärfilamenten gebildet  Gap junctions: ähnlich wie normale Ionenkanäle, können bei Veränderungen den Durchgang schliessen, dadurch vermindert sich die Durchlässigkeit der offenen Zellkontakte innerhlb von Sekunden, wenn zb die intrazelluläre Ca“+-Konzentration ansteigt  zb: Zelle ist beschädigt und ihre Plasmamembran ist leck, dh Ionen wie Na+ und Ca+ die in der extrazellulären Flüssigkeit in hoher Konzentration vorhanden sind, strömen in die Zelle und wertvolle Metaboliten sickern aus, wenn Zelle mit Nachbarzellen verbunden wäre würden diese auch betroffen sein, durch den Zustrom von Ca+ in die kranke Zelle schliessen sich die offenen Zellkontakte (gap junctions) betroffenen Zelle wird wirksam isoliert und der Schaden kann sich nicht mehr ausbreiten

Cadherin-Moleküle

Verschiedenes: Proteoglykane haben keine starre Struktur, sie können so viel Druck standhalten weil sie grosse Mengen an Wasser absorbieren können Basallamina =spezielle Schicht aus extrazellulärer Matrix an die Epitzelzellschichten angeheftet sind

Abbildung 20-25 Alberts

Felizia Pellegrini, HS 2016...