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AMINOGLUCÓSIDOSEste grupo comprende: Estreptomicina  Neomicina  Kanamicina  Tobramicina  Paromomicina  Gentamicina  Sisomicina  Amikacina  Netilmicina (No disponible en USA) El uso principal de estos fármacos es el Tx de infecciones causadas por bacterias gramnegativas aerobias.  En contr...

Description

AMINOGLUCÓSIDOS Este grupo comprende:         

Estreptomicina Neomicina Kanamicina Tobramicina Paromomicina Gentamicina Sisomicina Amikacina Netilmicina (No disponible en USA)

 El uso principal de estos fármacos es el Tx de infecciones causadas por bacterias gramnegativas aerobias.  En contraste con la mayor parte de los inhibidores de la síntesis de proteína bacteriana, que son bacteriostáticos, los aminoglucósidos son inhibidores bactericidas de la síntesis de proteínas.  Las mutaciones que afectan las proteínas del ribosoma (que son el blanco de estos fármacos), confieren una marcada resistencia a su acción.  La estreptomicina es un fármaco importante para tratar la TB.  La paramomicina se utiliza por VO en la amebosis intestinal y el Tx del coma hepático.  Todos los miembros del grupo comparten el mismo espectro de toxicidad, sobre todo nefrotoxicidad y ototoxicidad, la cual puede afectar las funciones auditivas y vestibulares del VIII PC.  Gentamicina  El más nefrotóxico  Estreptomicina  El más ototóxico Historia Los aminoglucósidos son productos naturales o sintéticos de compuestos producidos por diversos actinomicetos del suelo. o o o

La estreptomicina se aisló de cepas de Streptomyces griseus. Gentamicina y la netilmicina se derivan de especies de Micromonospora. Derivados semisintéticos: amikacina y netilmicina.

Mecanismo de acción Los aminoglucósidos son bactericidas de acción rápida. La destrucción de las bacterias depende de la concentración (cuanto más alta sea la concentración más rápida es la destrucción y viceversa).

Presenta un efecto posantibiótico, es decir, una actividad bactericida residual que persiste después que la concentración sérica ha descendido por debajo de la concentración inhibidora mínima (MICconcentración mínima ihnibitoria), es característica de los antibióticos aminoglucósidos y ayuda a la prolongación del efecto de estos fármacos. Los aminoglucósidos se difunden al interior de la célula por un transporte dependiente de electrones (fase I dependiente de energía-este transporte puede inhibirse por hiperosmolaridad, reducción del pH y condiciones anaerobias). Una vez adentro de la célula, los aminoglucósidos se unen a los polisomas e interfieren en la síntesis de proteínas al causar una lectura errónea y una terminación prematura de la traducción del RNAm. o o

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El sitio intracelular principal de la acción de los aminoglucósidos es la subunidad ribosómica 30S, que consta de 21 proteínas y una sola molécula de 16S de RNA. Los aminoglucósidos destruyen el ciclo normal de la función ribosómica al interferir, por lo menos en parte, en el inicio de la síntesis de proteínas, o cual desencadena la acumulación de complejos de iniciación anormales, o monosomas de estreptomicina. Las proteínas anormales resultantes pueden insertarse en la membrana celular, lo cual lleva a permeabilidad, esta fase de denomina fase dependiente de energía II y es la responsable de la destrucción de la membrana citoplasmática.

Resistencia microbiana a los aminoglucósidos Las bacterias pueden ser resistentes a los aminoglucósidos por falta de penetración intracelular del antibiótico, por inactivación del fármaco por enzimas microbianas. Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococcus faecalis y E. faecium son muy resistentes a todos los aminoglucósidos. La resistencia a la gentamicina indica resistencia cruzada a la tobramicina, la amikacina, la kanamicina y la netilmicina, pues la enzima inactivante es bifuncional y puede modificar todos estos aminoglucósidos. Espectro antimicrobiano de los aminoglucósidos o o o o

Se usan sobre todo contra bacilos gramnegativos aerobios. Kanamicina y estreptomicina tienen un espectro más limitado y no se deben usar sobre todo en infecciones causadas por Serratia o P. aeruginosa. Tobramicina actúa más contra P. aeruginosa y gentamicina más contra Serratia. Su acción contra bacterias grampositivas es limitada y no deben usarse como Tx único en infecciones causadas por estas bacterias.

Absorción o o o o o o

Los aminoglucósidos son cationes muy polares por lo que no se absorben muy bien en el tubo digestivo. Menos del 1% de una dosis se absorbe después de administración oral o rectal. La administración oral o rectal puede llevar a que se acumule el fármaco en concentraciones tóxicas. Enfermedades como úlceras o EII pueden aumentar la absorción de gentamicina en tubo digestivo. Se absorben con rapidez por administración IM. Concentraciones plasmáticas máximas aparecen después de 30-90 minutos.

*Se están usando mucho los aminoglucósidos inhalados para Px con fibrosis quísitica por Pseudomina aeruginosa* Distribución o o o

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Por su índole polar, los aminoglucósidos no penetran en la mayor parte de las células, el SNC o el ojo. Con excepción de la estreptomicina que casi no se une a la albúmina. El volumen de distribuciónmanifiesto de estos fármacos es 25% del peso corporal magro y se aproxima al volumen del líquido extracelular. Las concentraciones de los aminoglucósidos en las secreciones y los tejidos son bajas. Se detectan concentraciones altas sólo en la corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del oído interno (a consecuencia de esto se da la nefro y ototoxicidad). La estreptomicina y la tobramicina pueden causar hipoacusia en los niños nacidos de mujeres que reciben el fármaco durante el embarazo.

Eliminación Los aminoglucósidos se excretan casi por completo mediante filtración glomerular y se alcanzan concentraciones urinarias de 50 a 200 μg/ml. Las semividas de los aminoglucósidos en plasma son similares, 2 a 3 h en pacientes con función renal normal *Dado que es posible que la frecuencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad guarde relación con la biodisponibilidad general del fármaco aminoglucósido, es decisivo reducir la dosis de mantenimiento de estos fármacos en los individuos con disfunción renal* Los aminoglucósidos se pueden eliminar del organismo mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal, cerca del 50% de la dosis administrada se elimina en 12hrs por hemodiálisis (por lo que hay que administrar la mitad de la dosis después de cada sesión).

Aunque la excreción de aminoglucósidos es similar en adultos y niños >6 meses de edad, las semividas de los fármacos pueden prolongarse en grado notable en el recién nacido: 8 a 11 h en la primera semana de vida en recién nacidos que pesan 2 kg; por tanto es necesario vigilar las concentraciones plasmáticas en recién nacidos que reciban estos fármacos. Dosis Debido al efecto posantibiótico de los aminoglucósidos, se puede lograr una buena respuesta terapéutica aun cuando las concentraciones de aminoglucósidos desciendan por debajo de las concentraciones inhibidoras durante una fracción considerable del intervalo de administración. La administración de dosis altas en intervalos prolongados también reduce la ototoxicidad y nefrotoxicidad característica de los aminoglucósidos. Efectos secundarios Todos los aminoglucósidos pueden producir toxicidad vestibular, coclear y renal reversible e irreversible.  Ototoxicidad La disfunción vestibular y auditiva puede presentarse tras la administración de cualquiera de los aminoglucósidos. La ototoxicidad provocada por aminoglucósidos da por resultado hipoacusia bilateral irreversible para los sonidos de alta frecuencia, así como hipofunción vestibular temporal. La frecuencia de toxicidad vestibular es muy alta en individuos que reciben estreptomicina; cerca del 20% de los individuos que recibió 500 mg dos veces durante cuatro semanas por endocarditis enterocócica sufrió daño vestibular irreversible clínicamente detectable. Además, hasta 75% de los pacientes que recibió 2 g de estreptomicina por más de 60 días mostró signos de nistagmo o desequilibrio postural. *Síntomas clínicos de toxicidad coclear: Un acúfeno agudo suele ser el primer síntoma de toxicidad. Si no se suspende el fármaco, a los pocos días sobrevienen alteraciones auditivas* *Síntomas clínicos de toxicidad vestibular: Las cefaleas de intensidad moderada que duran uno a dos días pueden preceder al inicio de la disfunción laberíntica. Después hay náusea, vómito y dificultades en el equilibrio. Síntomas destacados: vértigo en la posición erguida, imposibilidad para percibir la terminación del movimiento (“señalización mental pasada”) y dificultades para sentarse o ponerse de pie sin indicaciones visuales. Además puede presentarse alteración visual que causa una prueba Romberg positiva*  Nefrotoxicidad

Cerca del 8 al 26% de los individuos que reciben un aminoglucósido por varios días presenta alteraciones renales leves que casi siempre son reversibles. La toxicidad se debe a la acumulación y retención de aminoglucósido en las células del túbulo proximal. El hallazgo importante más frecuente es un incremento leve de la creatinina plasmática (5 a 20 μg/ml; 40 a 175 μM). Muy pocas veces se observa hipopotasiemia, hipocalciemia e hipofosfatemia y muy raro ver necrosis tubular grave. El potencial nefrotóxico varía con cada aminoglucósido. La neomicina, que se concentra en el máximo grado, es muy nefrotóxica y no se debe administrar al ser humano por vía sistémica. La estreptomicina no se concentra en la corteza renal y es la menos nefrotóxica. Bloqueo neuromuscular. Se ha atribuido a los aminoglucósidos una reacción tóxica inusual de bloqueo neuromuscular agudo. La potencia del bloqueo en orden decreciente es neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina. El bloqueo se da más fácil cuando se administra el fármaco IV o IM y es los Px con miastenia gravis son más susceptibles. Usos terapéuticos de la gentamicina y otros aminoglucósidos o o o

La gentamicina es el aminoglucósido de elección debido a su menor costo, útil para Tx de infecciones graves por bacilos gramnegativos. Gentamicina viene para administración parenteral, oftálmica y tópica. Para tratar infecciones bacterianas graves se suelen combinar los aminoglucósidos con un beta lactámico o glucopéptido.

Gentamicina  La dosis IM o IV de sulfato de gentamicina (Px con función renal normal): 5-7 mg/kg/día administrado en un lapso de 30 a 60 minutos.  En Px con disfunción renal: 2 mg/kg y luego 3 a 5 mg/kg/día administrar 1/3 cada 8hrs.  Recién nacidos de 35 semanas de edad gestacional: 4mg/kg/día  Niños de hasta 2 años de edad: 2-2.5mg/kg cada 8hrs  Niños con infecciones graves: 5mg/kg/día --Infecciones de vías urinarias. No se suele usar para tratar infecciones urinarias no complicadas, aunque una sola dosis IM de gentamicina (5mg/kg) ha sido eficaz. En Px muy graves con pielonefritis un aminoglucósido sólo o en combinación con un betalactámico ha mostrado ser eficaz. --Neumonía. Como los m.o. causantes de neumonía extrahospitalaria son susceptuibles a antibióticos beta lactámicos, macrólidos o fluoroquinolonas no suele ser necesario añadir un aminoglucósido. Los aminoglucósidos no son eficaces contra S. pneumoniae (agente causal más frecuente). Sólo se administran cuando el causante de la neumonía es un m.o. aerobio gramnegativo.

--Meningitis. Se usan más las cefalosporinas de 3ra generación para este caso. Se da cuando el m.o. es resistente (5mg de gentamicina). --Endocarditis bacteriana. La gentamicina “sinérgica” o en dosis bajas (3 mg/kg al día divididos en tres dosis) en combinación con una penicilina o vancomicina se ha recomendado en determinadas circunstancias para el tratamiento de infecciones por m.o. grampositivos, sobre todo endocarditis bacteriana. --Septicemia. La inclusión de un aminoglucósido en un esquema empírico suele recomendarse en el enfermo febril con granulocitopenia y para la septicemia cuando P. aeruginosa es un microorganismo patógeno potencial. Para evitar toxicidad, los aminoglucósidos deben administrarse por periodos breves y de manera frugal siempre que se disponga de otras alternativas. Tobramicina La actividad antimicrobiana así como farmacocinéticas son similares que la gentamicina. Se puede administrar IM, IV o por inhalación así como soluciones y ungüentos oftálmicos. --Usos terapéuticos. Las indicaciones para la tobramicina son las mismas que para la gentamicina. La actividad superior de la tobramicina contra P. aeruginosa la convierte en el aminoglucósido preferido para el tratamiento de las infecciones graves cuya causa se sabe o se sospecha que es este microorganismo. Amikacina El espectro de actividad antimicrobiana de la amikacina es el más amplio del grupo (comprende la mayor parte de las cepas de Serratia, Proteus y P. aeruginosa, y contra casi todas las cepas de Klebsiella, Enterobacter y E. coli). Es la menos vulnerable a la acción enzimática (antibiótico de reserva). Debido a su resistencia a muchas de las enzimas inactivadoras de aminoglucósidos, tiene una especial utilidad en hospitales donde son frecuentes los microorganismos resistentes a la gentamicina y a la tobramicina. --Usos terapéuticos. La amikacina es el fármaco que se prefiere para el tratamiento inicial de las infecciones intrahospitalarias graves por bacilos gramnegativos en los hospitales donde se ha vuelto un problema importante la resistencia a la gentamicina y a la tobramicina. La mayor resistencia a amikacina se observa con: Acinetobacter, Providencia y Flavobacter y cepas de Pseudomonas distintas de la P. aeruginosa. Es activa contra M. tuberculosis (99% de las cepas es inhibida por 4 μg/ml). Se ha utilizado en el Tx de las infecciones diseminadas por micobacterias atípicas en pacientes con SIDA.

La dosis recomendada de amikacina es de 15 mg/kg al día en una sola dosis diaria o fraccionada en dos o tres porciones iguales, que se debe reducir en pacientes con insuficiencia renal. Para el tratamiento de las infecciones micobacterianas, a menudo se utilizan esquemas de administración de amikacina tres veces a la semana, con dosis de hasta 25 mg/kg. Netilmicina La netilmicina es el aminoglucósido que se introdujo en el mercado en fecha más reciente. Las indicaciones y farmacocinética son iguales a gentamicina. Usos terapéuticos. La netilmicina es útil para el tratamiento de las infecciones graves debidas a enterobacterias susceptibles y otros bacilos gramnegativos aerobios. o o o

La dosis recomendada de netilmicina en adultos con infecciones de vías urinarias complicadas es 1.5 a 2 mg/kg cada 12 h. Para otras infecciones generales graves, se administra una dosis diaria total de 4 a 7 mg/kg en una sola dosis o divididos en dos a tres porciones. Los niños deben recibir 3 a 7 mg/kg al día divididos en dos o tres dosis; los recién nacidos reciben 3.5 a 5 mg/kg al día en una sola dosis diaria.

Estreptomicina Se utiliza la estreptomicina para tratar algunas infecciones infrecuentes, por lo general en combinación con otros antimicrobianos. La combinación de penicilina G, que en sí misma sólo es bacteriostática contra enterococos, y estreptomicina es eficaz como tratamiento bactericida de la endocarditis enterocócica. Se puede administrar la estreptomicina mediante inyección intramuscular (puede generar una tumoración tibia e hipersensible) o intravenosa. o o

La dosis de estreptomicina es 15 mg/kg al día en pacientes con depuración de creatinina >80 ml/min. Lo habitual es administrar una sola dosis diaria de 1 000 mg para tratar la tuberculosis o 500 mg dos veces al día.

Tularemia. La estreptomicina (o gentamicina) es el fármaco de elección para tratar la tularemia. La mayoría de los casos responde a la administración de 1 a 2 g (15 a 25 mg/kg) de estreptomicina al día (en dosis fraccionada) durante 10 a 14 días. Peste. La estreptomicina es eficaz para el tratamiento de todas las formas de peste. La dosis recomendada es 2 g/día dividida en dos dosis durante 10 días. Tuberculosis. La estreptomicina es un fármaco de 2da opción para tratar la TB activa y siempre se debe administrar en combinación con un mínimo de uno o dos fármacos más a los cuales sea

susceptible la cepa causal. Dosis con función renal normal: 15 mg/kg al día en una sola inyección IM durante dos a tres meses y, en adelante, dos o tres veces a la semana. Kanamicina El empleo de la kanamicina ha disminuido mucho porque su espectro de actividad es limitado en comparación con otros aminoglucósidos. Se formula para inyección y administración oral. La dosis parenteral en los adultos es de 15 mg/kg al día (divididos en dos a cuatro dosis iguales y con el mismo intervalo de administración entre ellas), con un máximo de 1.5 g/día. Los niños pueden recibir hasta 15 mg/kg al día. Usos. Tiene pocas indicaciones, es un fármaco obsoleto. Se usado para Tx de TB junto con otros fármacos. Aplicaciones profilácticas. Se puede administrar la kanamicina por VO como Tx complementario en los casos de encefalopatía hepática. La dosis es de 4 a 6 g/día durante 36 a 72 h. Neomicina La neomicina es un antibiótico de amplio espectro. Los microorganismos susceptibles por lo general se inhiben con concentraciones ≤10 μg/ml.  Las especies gramnegativas que son muy sensibles son E. coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Proteus vulgaris.  Los microorganismos grampositivos que son inhibidos comprenden S. aureus y E. faecalis. M. tuberculosis también es sensible a la neomicina.  Las cepas de P. aeruginosa son resistentes a la neomicina. El sulfato de neomicina se formula para la administración tópica y oral. Usos terapéuticos. Se ha utilizado la neomicina en forma generalizada para la aplicación tópica en diversas infecciones de la piel y las mucosas causadas por microorganismos susceptibles al fármaco, como quemaduras, heridas, úlceras y dermatosis infectadas. En el Txde la encefalopatía hepática, se administra una dosis oral diaria de 4 a 12 g (en dosis fraccionada), siempre y cuando la función renal sea normal. Se ha utilizado la neomicina y la polimixina B para la irrigación de la vejiga. Efectos secundarios. Las reacciones de hipersensibilidad, sobre todo exantemas, aparecen en 6 a 8% de los pacientes cuando se aplica neomicina por vía tópica.

Resumen clínico o

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Los aminoglucósidos son antimicrobianos de espectro estrecho y su actividad se limita de manera principal a los aerobios gramnegativos. En comparación con otros antimicrobianos, los aminoglucósidos son de los más tóxicos, sobre todo si se administran por periodos prolongados. Estos compuestos son el tratamiento de primera opción sólo en un número limitado de infecciones muy específicas, a menudo con prominencia histórica, como peste, tularemia y tuberculosis. La gentamicina o la amikacina pueden servir de respaldo en el tratamiento de las infecciones intrahospitalarias causadas por microorganismos gramnegativos patógenos resistentes a múltiples fármacos, como Pseudomonas o Acinetobacter. Si es necesario administrar un aminoglucósido, la duración del tratamiento debe mantenerse a un mínimo para evitar la toxicidad y habrá que vigilar las concentraciones séricas....