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Resumo do conteúdo de Benzodiazepínicos da Disciplina de Farmacologia II, curso de Farmácia ...

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BENZODIAZEPÍNICOS Todos os benzodiazepínicos são capazes de promover a ligação do GABA, aos receptores de GABA A, um canal de cloreto formado por múltiplas subunidades. A ligação de GABA induz corrente de Cl através desses canais. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS: Quase todos os efeitos dos benzodiazepínicos resultam de suas ações sobre o SNC. Os mais proeminentes desses efeitos são a sedação, a hipnose, a redução da ansiedade, o relaxamento muscular, a amnésia anterógrada e a atividade anticonvulsivante. Apenas dois dos efeitos desses fármacos resultam de ações periféricas: a vasodilatação coronária, observada após administração intravenosa de doses terapêuticas e o bloqueio neuromuscular, que se observa apenas com doses muito altas. SISTEMA NERVOSO CENTRAL: Os benzodiazepínicos não produzem os mesmos graus de depressão neuronal produzidos pelos barbitúricos e anestésicos. À medida em que a dose de um benzodiazepínico é aumentada, a sedação progride para a hipnose e daí para o estupor. Esses fármacos não produzem uma verdadeira anestesia geral, pois a consciência geralmente persiste e não se pode obter imobilidade suficiente que possibilite a cirurgia. Entretanto, em doses “pré -anestésicas” há amnésia para os eventos subsequentes à administração do fármaco. O clonazepam em doses não sedativas causa relaxamento muscular, mas o diazepam e muitos outros benzodiazepínicos não o fazem. O clonazepam, o nitrazepam e o nordazepam têm atividade anticonvulsivante mais seletiva que a maioria dos outros benzodiazepínicos. Diferentemente dos barbitúricos, os benzodiazepínicos não causam hiperalgesia. ALVOS MOLECULARES DOS BENZODIAZEPÍNICOS NO SNC. Os benzodiazepínicos atuam nos receptores GABAA ligando-se diretamente a um local distinto do ponto de ligação do GABA. Ao contrário dos barbitúricos, os benzodiazepínicos não ativam os receptores GABA A diretamente; em vez disso, os benzodiazepínicos atuam de maneira alostérica modulando os efeitos do GABA. Os benzodiazepínicos e os compostos a eles relacionados podem agir como agonistas, antagonistas ou agonistas inversos no local de ligação sobre os receptores GABAA. Nesse local de ligação, os agonistas aumentam e os agonistas inversos diminuem a quantidade de corrente de cloreto gerada pela ativação do receptor GABAA. Os benzodiazepínicos exercem suas ações principais aumentando o ganho de neurotransmissão inibitória mediada por receptores GABA A. O aumento das correntes de cloreto induzidas por GABA por benzodiazepínicos resulta principalmente de um aumento da frequência da abertura do canal de Cl- produzido por GABA. A segurança dos benzodiazepínicos se dá ao fato de que os seus efeitos dependem da liberação présináptica de GABA; na ausência dele, os benzodiazepínicos não têm efeitos sobre a função do receptor GABAA. Isso difere dos barbitúricos, que também intensificam os efeitos do GABA em baixas concentrações, mas, adicionalmente, em concentrações mais altas eles ativam diretamente os receptores GABA, podendo levar a uma profunda depressão do SNC. Usos terapêuticos de benzodiazepínicos COMPOSTO EXEMPLOS DE USOS TERAPÊUTICOS Alprazolam Transtornos de ansiedade, agorafobia Clordiazepóxido

Transtornos de ansiedade, tratamento da abstinência alcoólica, pré-medicação anestésica

Clonazepam

Distúrbios convulsivos, tratamento adjuvante na mania aguda e em determinados distúrbios do movimento Transtornos de ansiedade, distúrbios convulsivos

Clorazepato

COMENTÁRIOS Sintomas de abstinência podem ser graves Ação longa e que por si só determina retirada gradual, por causa dos metabólitos ativos Surge tolerância aos efeitos anticonvulsivantes Um pró-fármaco; a atividade se deve à formação de

Diazepam Flurazepam Lorazepam

Transtornos de ansiedade, estado epiléptico, relaxamento muscular esquelético, pré-medicação anestésica Insônia

Midazolam Oxazepam

Transtornos de ansiedade, medicação préanestésica Medicação pré-anestésica e intraoperatória Transtornos de ansiedade

Triazolam

Insônia

nordazepam durante a absorção Benzodiazepínico prototípico Metabólitos ativos acumulam-se com o uso crônico Metabolizado somente por conjugação Rapidamente inativado Metabolizado somente por conjugação Rapidamente inativado; pode causar efeitos colaterais inoportunos diurnos

EFEITOS PSICOLÓGICOS ADVERSOS: O flurazepam aumenta a incidência de pesadelos e às vezes causa ansiedade, irritabilidade, taquicardia e suores. A ocorrência de amnésia, euforia, inquietação, alucinações, sonambulismo, falar ao dormir, outros comportamentos complexos já foram descritos durante o uso de vários benzodiazepínicos. Comportamento bizarro e desinibido já foi notado em alguns usuários, enquanto em outros podem ocorrer hostilidade e raiva; O uso desses agentes ocasionalmente também é acompanhado de paranoia, depressão e ideação suicida. O uso crônico de benzodiazepínicos traz o risco de desenvolver dependência e uso abusivo. Os sintomas de abstinência podem incluir a intensificação dos problemas que originalmente levaram ao uso (insônia e ansiedade). Disforia, irritabilidade, suores, sonhos desagradáveis, tremores, anorexia e tonturas também podem ocorrer. A despeito dos seus efeitos adversos, os benzodiazepínicos são relativamente seguros. NOVOS AGONISTAS DOS RECEPTORES BENZODIAZEPÍNICOS: Os hipnóticos nessa classe são chamados de “compostos Z”. Eles incluem zolpidem, zaleplona e zopiclona. Embora os compostos Z não sejam estruturalmente relacionados um ao outro e aos benzodiazepínicos, seu efeito terapêutico como hipnóticos é devido aos efeitos agonistas no local benzodiazepínico do receptor GABA A. Em comparação com os benzodiazepínicos, os compostos Z são menos eficazes como anticonvulsivantes ou relaxantes musculares. A zaleplona e o zolpidem são eficazes em aliviar a insônia motivada pela incapacidade de conciliar o sono. Têm eficácia hipnótica prolongada. A zaleplona e o zolpidem diferem em efeitos colaterais residuais; a administração do zolpidem muito tarde à noite já se associou à sedação matutina e à amnésia anterógrada. FLUMAZENIL: UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE BENZODIAZEPÍNICOS: O flumazenil, o único membro desta classe, é um imidazobenzodiazepínico que se liga com alta afinidade a locais específicos sobre o receptor GABAA, onde antagoniza competitivamente a ligação e os efeitos dos benzodiazepínicos. As indicações principais para o uso de flumazenil são o tratamento de overdose suspeita de benzodiazepínicos e reversão dos efeitos sedativos produzidos por benzodiazepínicos administrados durante anestesia geral ou procedimentos diagnósticos e/ou terapêuticos. O flumazenil não é eficaz na overdose de barbitúricos ou de antidepressivos usados isoladamente ou em pacientes que estavam tomando benzodiazepínicos por períodos prolongados e em quem a tolerância e/ou dependência podem ter se desenvolvido. A administração do flumazenil nesses casos pode ser associada ao início de convulsões, especialmente em pacientes intoxicados com antidepressivos tricíclicos....