Ciclo de Krebs- Descarboxilacion del Piruv PDF

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resumen de bioquimica segundo semestre de medicina,odontologia y enfermeria uabc....

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Ciclo de los ácidos tricarboxílicos (Ciclo de Krebs o del ácido cítrico)  Ruta final donde converge el metabolismo oxidativo de los CH, aa y AG, donde sus esqueletos carbonados se convierten en CO2.  Esta oxidación proporciona energía para la producción de ATP.  El ciclo se produce en las mitocondrias y está próximo a las reacciones de transporte de electrones, que oxidan las coenzimas reducidas producidas por el ciclo.  Es una ruta aerobia, requiere O2, como aceptor final de electrones.  Las rutas catabólicas del organismo convergen en el ciclo de los ATC.  El catabolismo de aa genera productos intermedios del ciclo y se denominan reacciones anapleróticas.  El ciclo de los ACT suministra intermediarios para reacciones de síntesis. (formación de glucosa a partir de los esqueletos carbonados de aa y proporciona unidades estructurales para la síntesis de algunos aminoácidos y del hemo (succinil-CoA).

II. REACCIONES DEL CICLO DE LOS ATC  El oxalacetato se condensa primero con un grupo acetilo de la acetil-CoA (se regenera al final del ciclo).  La entrada de 1 acetil-CoA en una vuelta del ciclo de los ATC no lleva a la producción o consumo neto de productos intermedios.  Dos carbonos que entran en el ciclo como acetil-CoA son balanceados por dos CO2 que salen.

A. Descarboxilación oxidativa de piruvato

 El piruvato (de la glucólisis aerobia) debe de ser transportado al interior de la mitocondria por un transportador específico del piruvato antes de que pueda entrar en el ciclo de los ATC.  En la matriz, el piruvato es convertido en acetil-CoA por medio del complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa, que NO forma parte del ciclo de los ATC, es una fuente de acetil-CoA. 1. Complejo piruvato deshidrogenasa (complejo PDH) es un unidad constituida por tres enzimas o Piruvato deshidrogenasa (PDH o E1, también llamada descarboxilasa), o Dihidrolipoil transacetilasa (E2) o Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3).  Las enzimas del complejo participan en la conversión de piruvato a acetil-CoA  Dos enzimas adicionales reguladoras por medio de fosforilación/desfosforilación, fuertemente unidas, la piruvato deshidrogenasa cinasa y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa.

2. Coenzimas: el complejo PDH contiene 5 coenzimas que actúan como portadores u oxidantes para los productos intermedios de las reacciones, o PDH (E1): necesita Pirofosfato de Tiamina o Dihidrolipoil transacetilasa (E2): necesita Ácido Lipoico (lipoamida) y CoA o Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3): necesita FAD+ y NAD+.  Se requiere de las vitaminas: Tiamina (B1), Riboflavina (B2), Nicotinamida (B3) y Ácido Pantoténico (B5),  Las carencias de B1 o B3 pueden causar problemas en el SNC, porque las células del cerebro son incapaces de producir suficiente ATP si el complejo PDH está inactivo. El síndrome de Wernicke-Korsakoff  Síndrome de psicosis por encefalopatía debido a deficiencia de tiamina (B1), suele verse en casos de abuso de alcohol (también produce Beriberi). 3. Regulación del complejo piruvato deshidrogenasa: la modificación covalente por las dos enzimas reguladoras que son parte del complejo activan e inactivan la E1 (PDH). o La PDH cinasa independiente de AMPc fosforila e inhibe la E1;  El ATP, la acetil-CoA y el NADH activan alostéricamente la cinasa.  El piruvato es un potente inhibidor de la PDH cinasa. o La PDH fosfatasa la desfosforila y activa la E1  El calcio es un potente activador de la PDH fosfatasa; importante en el músculo esquelético, donde la liberación de Ca++ estímula la producción de energía. La regulación covalente por cinasa y fosfatasa es clave El complejo también es sujeto inhibición del producto (NADH, acetil-CoA). 4. Carencia de piruvato deshidrogenasa: o Carencia del componente E1: es la causa bioquímica más común de acidosis láctica congénita. o La acidosis láctica congénita provoca incapacidad para convertir el piruvato en acetil-CoA, lo que hace que se desvíe el piruvato a ácido láctico a través del lactato deshidrogenasa. o Causando problemas en el cerebro, dependiente del ciclo de los ATC para su energía y es sensible a la acidosis. o Los síntomas incluyen neurodegeneración, espasticidad muscular y muerte temprana en la forma de inicio neonatal. o El defecto de E1, se clasifica como dominante ligada al cromosoma X, afecta tanto a hombres como a mujeres. o No existe tratamiento comprobado; la restricción alimentaria de CH y suplementos de TPP pueden reducir los síntomas en pacientes seleccionados. El síndrome de Leigh (encefalomielopatía necrosante subaguda)  Trastorno neurológico progresivo poco común por defectos en la producción de ATP mitocondrial, debido a mutaciones en el complejo PDH, la cadena de transporte de electrones o la ATP sintasa. Son afectados tanto el ADN nuclear como el mitocondrial. 5. Mecanismo de envenenamiento por arsénico: el arsénico puede interferir en la glucólisis en la etapa del gliceraldehído 3-fosfato, reduciendo la producción de ATP o El "envenenamiento por arsénico” se debe a la inhibición de enzimas que necesitan ácido lipoico como coenzima (E2 del complejo PDH, α-cetoglutarato deshidrogenasa y α-cetoácido de cadena ramificada deshidrogenasa). o El arsenito (forma trivalente del arsénico) forma un complejo con los grupos tiol (-SH) del ácido lipoico, haciendo que deje de estar disponible para actuar como coenzima.

o

Cuando se une al ácido lipoico en el complejo PDH, se acumula piruvato (lactato), afecta al cerebro y causa trastornos neurológicos y muerte.

B. Síntesis de citrato a partir de acetil-CoA y oxalacetato  Acetil-CoA y oxalacetato se condensan mediante citrato sintasa para formar citrato (ácido cítrico) (un ATC).  Citrato sintasa es inhibida por su producto, el citrato.  La disponibilidad de sustrato es un fundamental para la regulación de la citrato sintasa.  La unión del oxalacetato causa un cambio conformacional en la enzima que genera un sitio de unión para la acetil-CoA.  El citrato: o Proporciona una fuente de acetil-CoA para la síntesis citosólica de AG. o Inhibe la fosfofructocinasa, enzima limitante de la velocidad de la glucólisis o Activa la acetil-CoA carboxilasa enzima limitante de la velocidad de la síntesis de AG

C. Isomerización del citrato  EI citrato es isomerizado por la aconitasa (una proteína Fe-S) a isocitrato  El fluoroacetato: Usado como veneno para ratas, inhibe la aconitasa. El fluoroacetato es convertido en fluoroacetil-CoA, que se condensa con el oxalacetato para formar fluorocitrato (un potente inhibidor de la aconitasa), lo que provoca la acumulación de citrato.

D. Oxidación y descarboxilación del isocitrato

 La isocitrato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa irreversible del isocitrato y produce α-cetoglutarato, 1 NADH y la primera liberación de CO.  Es una de las etapas limitantes de la velocidad del ciclo de los ATC.  La isocitrato deshidrogenasa o Es Activada alostéricamente por ADP y Ca++ o Es inhibida por el ATP y el NADH (reservas abundantes de energía).

E. Descarboxilación oxidativa del α-cetoglutarato

 El α-cetoglutarato a succinil-CoA está catalizada por el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa, de tres enzimas.  La reacción libera el segundo CO, y produce el segundo NADH del ciclo.  Las coenzimas necesarias son el pirofosfato de tiamina, el ácido lipoico, el FAD, el NAD+ y la CoA.  Cada una (E1, E2 y E3) funciona igual a la descrita para el complejo PDH.  El equilibrio de la reacción está desplazado hacia la succinil-CoA, un tioéster de alta energía similar a la acetil-CoA.  NADH y succinil-CoA inhiben el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (es inhibido por sus productos) y el Ca++ lo activa.  Se produce α-cetoglutarato por desaminación oxidativa o transaminación del aminoácido glutamato.

F. Escisión de la succinil-CoA

 La succinato tiocinasa (succinil-CoA sintasa) escinde el enlace tioéster de alta energía de la succinil-CoA.  Esta reacción está acoplada a la fosforilación del GDP a GTP.

 El GTP y el ATP son interconvertibles por la reacción de la nucleósido difosfa  Se produce succinil-CoA a partir de la propionil-CoA del metabolismo de AG metabolismo de varios aminoácidos.

G. Oxidación del succinato

 El succinato se oxida a fumarato por la succinato deshidrogenasa al tiempo se reduce a FADH2.  La succinato deshidrogenasa es la única enzima del ciclo de los ATC que es mitocondrial interna.  Funciona como complejo ll de la cadena de transporte de electrones.  El FAD, es el aceptor de electrones porque el succinato no puede reducir el N

H. Hidratación del fumarato

 El fumarato es hidratado a malato en una reacción reversible catalizada por la fumarasa (fumarato hidratasa).  Se produce fumarato en el ciclo de la urea, en la síntesis de purinas y catabolismo de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.

I. Oxidación del malato

 El malato es oxidado por malato deshidrogenasa a oxalacetato.  Produce el tercero y último NADH del ciclo.  El ΔG° de la reacción es positivo, impulsada en la dirección del oxalacetato por la reacción altamente exergónica de la citrato sintasa.  Se produce oxalacetato mediante transaminación del aa ácido aspártico.

III. ENERGÍA PRODUCIDA POR EL CICLO DE LOS ATC  Dos átomos de C entran en el ciclo como acetil-CoA y salen como CO2.  El ciclo no implica el consumo ni la producción netos de ningún producto intermedio.  Durante una vuelta del ciclo se transfieren cuatro pares de electrones: o Tres pares que reducen tres NAD+ a NADH (1 NADH oxidado produce 3 ATP en la CTE) o Un par que reduce el FAD a FADH2. (1 FADH oxidado produce 2 ATP en la CTE)

IV. REGULACIÓN DEL CICLO DE LOS ATC  El ciclo de los ATC está controlado por la regulación de varias actividades enzimáticas  Las enzimas reguladas más importantes son las que catalizan reacciones con un ΔG° muy negativo: o La citrato sintasa o La isocitrato deshidrogenasa o El complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa.  Los equivalentes reductores necesarios para la fosforilación oxidativa son generados por el complejo piruvato deshidrogenasa y por el ciclo de los ATC, y ambos procesos se regulan positivamente en respuesta a una elevación del ADP.

RESUMEN 1. Oxalacetato + Acetil-CoA  Citrato sintetasa*  Citrato

2. Citrato  Aconitasa  Isocitrato 3. Isocitrato  Isocitrato deshidrogenasa*  α-cetoglutarato 4. α-cetoglutarato  α-cetoglutarato deshidrogenasa*  Succinil-CoA 5. Succinil-CoA Succinato Tiocinasa  Succinato 6. Succinato  Succinato deshidrogenasa  Fumarato 7. Fumarato  Fumarasa  Malato 8. Malato  Malato deshidrogenasa  Oxalacetato 1. Citrato sintetasa libera CoA 3. Isocitrato deshidrogenasa produce 1° NADH, libera 2 CO2 4. α-cetoglutarato deshidrogenasa produce 2° NADH, libera 2

CO2 5. Succinato Tiocinasa produce GTP y CoA. 6. Succinato deshidrogenasa produce FADH2 7. Fumarasa requiere H2O 8. Malato deshidrogenasa produce el 3° NADH...