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CITOESQUELETO - microtúbulos, microfilamentos (filamentos de actina), filamentos intermediários: filamentos do citoesqueleto - foco da P2 é microtúbulo CITOESQUELETO - rede tridimensional de proteínas distribuída no citoplasma de células eucariontes - uma das funções é de manter a forma da célula - arcabouço intracelular é composto por: filamentos de actina (microfilamentos), filamentos intermediários (vários) e microtúbulos - estabelece, modifica e mantém a forma da célula - dá forma, serve de esqueleto, sustentação e movimento celular - rede tridimensional de proteínas espalhadas por toda a célula eucarionte - bactérias não têm citoesqueleto, que mantêm sua forma por causa da parede celular (células procariontes) - existem movimentos que mantêm a forma da célula e movimentos que alteram a forma da célula - filamentos que compõem o citoesqueleto: microfilamentos/filamentos de actina, microtúbulos e filamentos intermediários MICROFILAMENTOS/FILAMENTOS DE ACTINA - mais fino dos filamentos - fibra, “barbante” - dois filamentos que se enrolam - são fibras de proteína actina - mudam a forma da célula e comandam o movimento celular, incluindo contração, movimento do citoplasma e “estrangulamento” que ocorre durante a divisão celular - os microfilamentos e os filamentos de miosina comandam a ação muscular FILAMENTOS INTERMEDIARIOS - espessura intermediaria entre microfilamentos e microtúbulos - fibra, “barbante” - são formados por várias proteínas fibrosas firmemente organizadas em montagens tipo trança que estabilizam a estrutura celular e ajudam a manter a forma; alguns filamentos intermediários seguram as células vizinhas, outros formam a lâmina nuclear MICROTÚBULOS - mais grosso dos três - “tubo”, “cano oco” - são longos cilindros ocos feitos de muitas moléculas de proteína tubulina - a tubulina consiste em duas subunidades, alfa-tubulina e beta-tubulina. - os microtúbulos alongam ou encurtam pela adição ou subtração de dímeros de tubulina; o encurtamento dos microtúbulos move cromossomos - as interações entre microtúbulos comandam o movimento das células - os microtúbulos servem como ‘trilhos” para o movimento/transporte das vesículas - as organelas ocupam uma posição específica na célula pela participação do citoesqueleto

- citoesqueleto: forma e movimento das células FUNÇÕES GERAIS - estabelece, modifica e mantém a forma das células - responsável pelos movimentos celulares (contração muscular, citocinese, movimento de organelas e vesículas, movimento de insulina, pseudópodes, cílios e flagelos, movimentação dos espermatozoides, movimento do embrião) - adesão/união entre células (desmossomos) - contração - formação de pseudópodes e fagocitose - deslocamento intracelular de organelas - deslocamento de cromossomos na mitose - transporte de vesículas - movimento de cílios e flagelos, movimentos de espermatozoides - citocinese - citocinese: estrangulamento do citoplasma no final da mitose, dividindo a célula-mãe em duas células-filhas - ribossomos se movimentam com a ajuda do citoesqueleto - pseudópodes: ameba – movimento ameboide (feito por macrófagos, neutrófilos – fagocitose) - cílios: sistema respiratório, aparelho reprodutor feminino - flagelos: espermatozoide - embrião é fertilizado nas tubas uterinas - suporte e resistência para a célula, fornecendo apoio para as organelas, além de dar forma para a célula MICROTÚBULOS - são formados pela associação de dímeros de tubulina (monômero de alfa-tubulina e monômero de beta-tubulina) - tubulinas alfa e beta se unem para formar os microtúbulos - cilindro oco feitos de muitas proteínas tubulinas - não é uma estrutura fixa, alongando e encurtando - papel importante na mitose - cilindros delgados e longos - formado por um anel de 13 dímeros - na metáfase, os cromossomos estão no meio da célula - na anáfase, os cromossomos migram para os polos opostos, sendo puxados pelas fibras do fuso, que são formadas por microtúbulos - fibras do fuso: formadas por microtúbulos - o encurtamento dos microtúbulos na mitose é o que move os cromossomos na anáfase - a interação entre os microtúbulos comanda o movimento de algumas células

FUNÇÕES DOS MICROTÚBULOS - participam do movimento de cílios e flagelos - movimento de vesículas - deslocamento de cromossomos na mitose - estabelecimento da manutenção da forma celular (estabelece e mantém a forma da células) - os microtúbulos servem de trilho para o deslocamento de vesículas - funções do citoesqueleto que não são funções dos microtúbulos: adesão entre células, citocinese, contração muscular - flagelo de bactérias: flagelina ESTRUTURAS FORMADAS POR TUBULINA - microtúbulo - axonema (cílios e flagelos) - centríolo - o arranjo para formar cílio e flagelo é diferente do arranjo para formar centríolo, todos são formados por tubulina, mas a forma de união é diferente - microtúbulo está em constante reorganização - a proteína tubulina vem do citosol (pronta), que mais tarde é incorporada ao microtúbulo - existe um intercâmbio: entra tubulina no microtúbulo e sai tubulina, voltando para o citosol – constante troca - tubulina no citoplasma: tubulina livre - tubulina associada no microtúbulo: tubulina polimerizada - há duas fontes de tubulina: sintetizada pela célula e devolvida para o citosol - o microtúbulo tem duas pontas: uma ponta (+) e uma ponta (-) - o crescimento do microtúbulo se dá predominantemente pela extremidade positiva (POLIMERIZAÇÃO de dímeros) e a diminuição do microtúbulo se dá predominantemente pela extremidade negativa (DESPOLIMERIZAÇÃO de dímeros) - associação de 13 dímeros forma o microtúbulo - protofilamento: 13 linhas longitudinais - o citosol tem um conjunto de proteínas livres que se incorporam ao microtúbulo - o citosol contém um pool de dímeros de tubulina não polimerizadas - a formação de microtúbulos não depende de síntese proteica constante - a polimerização é regulada pelo cálcio e pelas proteínas associadas ao microtúbulos (MAPS)

- sem cálcio, não haveria exocitose; não haveria fusão da vesícula com a membrana apical da célula para formar o microtúbulo por onde a vesícula pode se deslocar - sem cálcio não haveria secreção de insulina - para que a adição de tubulina ocorra precisa de uma outra molécula chamada guanosina trifosfato (GTP), que é a fonte de fosfato, importante para que ocorra a adição - na hidrólise de GTP é que acontece a adição dos dímeros de tubulina ESTABILIDADE - microtúbulos de cílio e flagelo (espermatozoide) são muito estáveis - microtúbulo das fibras de fuso se despolimerizam ao final da mitose e a tubulina é devolvida para o citosol - microtúbulos do citosol têm vida curta - existe um intercâmbio entre dímeros livres no citoplasma e aqueles polimerizados encontrados nos microtúbulos - o aparelho mitótico é formado por: centro mitótico (centro organizador de microtúbulos, centríolos e microtúbulos radiais/astrais) e fuso mitótico (microtúbulos do cinetócoros, centrômeros e microtúbulos polares) - no centro organizador de microtúbulos, há os centríolos e os microtúbulos radiais (prendem o centríolo à membrana) - as fibras do fuso se ligam ao cromossomo através do cinetócoro (plaquinha no centrômero) - centrômero divide os braços do cromossomo - é no centrômero que as fibras do fuso se prendem - cromossomo telocêntrico não existe em humanos - fibras do fuso que vão dum polo ao outro sem se prender ao cromossomo: microtúbulos polares - microtúbulos radiais, polares, do cinetócoro - microtúbulo do cinetócoro se ligam ao centrômero do cromossomo e ao centríolo – manipulação de cromossomos COLCHICINA - fármaco alcaloide que paralisa a mitose na metáfase (porque é na metáfase que os cromossomos estão mais condensados, mais visíveis) - combina-se com dímeros de tubulina e causa desaparecimento dos microtúbulos menos estáveis, como os do fuso (cílios e flagelos são resistentes/estáveis) - impede a adição de tubulina ao microtúbulo, não havendo crescimento na ponta (+) do microtúbulo - antigamente usada para tratamento de gota - a droga se combina/liga a tubulina e esse dímero é incorporado ao microtúbulo; uma vez incorporado ao microtúbulo um dímero que contém colchicina, não consegue incorporar mais dímeros, impedindo a incorporação de outros dímeros na ponta (+)

- a colchinha não provoca a despolimerização do microtúbulo, ela apenas impede a ligação de novos dímeros de tubulina – na ponta (-) continua ocorrendo a perda de dímeros de tubulina (despolimerização – efeito final, não o mecanismo de ação), causando então a desintegração do microtúbulo - como a colchinha paralisa os cromossomos na metáfase, é o fármaco usado para fazer laudos cromossômicos (exame de cariótipo) - síndromes gênicas: sem alteração de cariótipo, alteração presente no gene - a droga se combina com os dímeros de tubulina e quando este complexo é integrado ao microtúbulo, impede a adição de novas moléculas na extremidade +, enquanto isso, a extremidade – continua perdendo e o microtúbulo se desintegra - microtúbulos das fibras do fuso desaparecem ao final da mitose VINCRISTINA E VIMBLASTINA - terapia antiumoral (tratamento de câncer) - drogas que agem no microtúbulo, drogas antimitóticas - a VINCRISTINA tem a função de impedir a adição de dímeros na ponta (+), ou seja, a polimerização dos dímeros de tubulina alfa e beta – enquanto ocorre a despolarização da ponta (-), tendo uma ação parecida com a colchicina - a VIMBLASTINA tem a mesma função da vincristina TAXOL - se liga aos microtúbulos impedindo sua despolarização - pega a tubulina presente no citosol, adiciona e polimeriza tudo em microtúbulo, independente do microtúbulo estar ligado a cromossomo, desestabilizando tudo; não sobra tubulina livre para formar fibra do fuso - a célula não se divide - consequência: a célula não sofre mitose - interrompe a mitose ao afetar a dinâmica da polimerização e despolimerização do fus mitótico, necessário para a separação dos cromossomos nas células-filhas - duas maneiras de frear a mitose: despolarização dos microtúbulos que se ligam aos cromossomos ou formação muito rápida de microtúbulo sem deixar tubulina livre para formar os microtúbulos da fibra do fuso – interrompendo a mitose - célula cancerígena: sofre sucessivas mitoses - as drogas antimitóticas são potentes inibidores da polimerização e despolimerização dos microtúbulos do fuso mitótico - para ver se o paciente tem uma síndrome cromossômica, é necessário ver os cromossomos na metáfase (máximo grau de condensação) – para parar os cromossomos na metáfase, é preciso usar colchicina (paralisar células em metáfase) - taxol tem efeito molecular contrario ao da colchicina - o taxol acelera a formação dos microtúbulos e os estabiliza, interrompendo a despolimerização - toda a tubulina citoplasmática se polimeriza em microtúbulos muito estáveis e desse modo, não há tubulina livre para formar microtúbulos do fuso - efeito celular semelhante: Parar mitoses - taxol: usado para tratar tumores malignos

- vincristina e vimblastina: terapia para tumores malignos, impedindo a formação de microtúbulos do fuso (interrompem a divisão) – efeito semelhante ao da colchicina - taxol pega toda a tubulina presente no citosol e enche a célula de microtúbulo – EFEITO: interrompe mitose - colchicina: impede a polimerização de novos dímeros de tubulina – continua ocorrendo a despolimerização, causando a desintegração dos microtúbulos – EFEITO: interrompe mitose – não é uma droga anticâncer, é uma droga para fazer cariótipo - infarto: placa de aterosclerose - precisa ter a hidrólise de GTP para que ocorra a adição de dímeros de tubulina - tubulina é um heterodímero de alfa-tubulina e beta-tubulina - estruturas formadas por microtúbulos: microtúbulos do fuso (13 protofilamentos longitudinais formando um cilindro oco/ 13 dímeros), dos cílios e flagelos e de centríolos - axonema (cílios e flagelos): estrutura formada pelo conjunto 9 + 2 (9 pares de microtúbulos + 2 microtúbulos centrais) - os microtúbulos dos cílios (pulmão) e flagelos (espermatozoides) são formados por axonemas - braços de dineína: responsáveis pela movimentação dos cílios e dos flagelos, usando ATP - há uma bainha interna (membrana plasmática) recobrindo o par central - tubo A e tubo B compondo o axonema - a posição relativa dos túbulos A e B e seus braços laterais de dineína produzem, no corte transversal do axonema, uma polaridade característica e uma orientação no sentido dos ponteiros do relógio - dineína (dínamo: movimento): proteína que tem seus braços se movimentando, provocando a movimentação do cílio e do flagelo - proteína que faz a união entre os pares de microtúbulos: nexina - síndrome de Kartagener: mutação que provoca ausência ou má formação de dineína (movimento do cílio e do flagelo), afetando os movimentos morfogenéticos, podendo ter como consequência: coração do lado direito, órgãos em posição invertida, infertilidade, infecção pulmonar recorrente (cílios da árvore respiratória não vão se movimentar para arrastar as impurezas) - cílio e flagelo são formados por axonema; sofrendo uma mutação na dineína (movimento), o axonema não vai funcionar direito - as vias respiratórias são revestidas por cílios - o batimento dos cílios move um cinturão de muco contendo as partículas inaladas e microrganismos para fora dos pulmões; esta atividade é paralisada pela fumaça de

cigarro, fazendo com que o muco se acumule no pulmão do fumante e cause a tosse típica - microfilamentos/filamentos de actina são filamentos fibrosos, finos e formados por actina; mudam a forma da célula, comandam o movimento celular, contração, movimento do citoplasma e o estrangulamento que ocorre durante a divisão celular - no final da mitose (telófase), os microfilamentos de actina deslizam sobre os grossos (miosina), provocando o movimento e estrangulamento do anel contrátil - microtúbulos que ligam o centríolo ao centrômero = cinetócoro - filamentos intermediários são os únicos estáveis (sem polimerização e despolimerização), tendo as funções de sustentação/suporte/estrutura sem participar dos movimentos (por exemplo, dar suporte aos grânulos de melanina nos melanócitos) – função estrutural; não têm participação na contração e no movimento de organelas; não troca dímeros (não há o dinamismo entre filamento e citosol) - filamentos de actina polimerizam e despolimerizam, iguais aos filamentos do microtúbulo - os filamentos intermediários são abundantes em células submetidas a atrito (por exemplo, a epiderme) - os filamentos intermediários participam da formação dos desmossomos (união entre as células); os desmossomos unem células epiteliais, evitando que elas se separem - os desmossomos (formados por filamentos intermediários) são especializações da membrana - filamentos intermediários: queratina, vimentina, desmina, proteína ácida fibrilar da glia, proteínas dos neurofilamentos, lâminas A, B e C...