Farmacodinâmica - Resumo/Apostila sobre farmacodinamica PDF

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Resumo/Apostila sobre farmacodinamica...

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FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS O estudo da farmacodinâmica se baseia no conhecimento dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e de seus mecanismos de ação no organismo. Para gerar um efeito farmacológico as moléculas do fármaco devem estar ligadas a constituintes específicos das células: - canais de íons - enzimas

- moléculas transportadoras - receptores

O termo receptor é usado para qualquer tipo de macromolécula celular, na qual um fármaco ou molécula endógena se liga (acoplamento) para iniciar seus efeitos moduladores das funções fisiológicas intrínsecas. A ação específica dos fármacos pode ser divida em: -direta: age diretamente na substância que vai gerar o efeito desejado (receptores, canais iônicos). Por exemplo: ação direta sobre o canal como os anestésicos locais e alguns diurético -indireta: provoca uma alteração em algum outro segmento da cadeia que iria gerar o efeito desejado (enzima, substâncias endógenas, moléculas transportadoras) Por exemplo: um fármaco que interage com o receptor e controla (agonista) ou bloqueia (antagonista) a substância endógena responsável pelo canal iônico; OU A ação de Fármacos sobre moléculas transportadoras controla a quantidade do neurotransmissor na fenda sináptica (antidepressivos); OU A inibição (substrato falso) ou indução de enzimas pode resultar em bloqueio ou aumento da síntese de substâncias no organismo gerando a menor ou maior atividade destas substâncias (antinflamatórios). Os fármacos podem ser classificados em: -agonistas: combinam-se com as estruturas moleculares na superfície ou no interior das células, para gerar sua ativação. Dão origem a alterações no

funcionamento celular, que produzem efeitos de vários tipos. São divididos em : 

Agonista total: possuem máxima eficácia por obterem alta afinidade e sua atividade intrínseca máxima.



Agonista parcial: possuem afinidade media e sua atividade intrínseca é menor gerando uma resposta intermediária.



Agonista inverso: gera uma resposta menor que a resposta basal gerada pelo receptor, além de impeder a ativação pelo agonista não inverso. 0

-antagonistas: impedem que o agonista fisiológico consiga interagir com os receptores. OBS1: A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista de se ligar a receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado ao receptor, dar início a alterações que provocam efeitos) sendo que a eficácia dos antagonistas é zero. OBS2: algum fármaco não tem ação específica, e não entram nessa classificação, agindo de forma inespecífica por não agirem em um receptor ou proteína em especial. Por exemplo: manitol (diuréito osmótico que induz a passagem da água para o sangue e consequentemente sua eliminação para urina, sem agir em uma substância específica). Afinidade: A tendência de um fármaco se ligar ao receptor. Quanto maior a afinidade do fármaco pelo receptor, menor a concentração para atingir determinado efeito. Eficácia: A tendência de, uma vez ligado, ativar o receptor. Efeito colateral: Nenhum fármaco é totalmente específico nas suas ações. Em muitos casos, o aumento na sua dose afeta outros receptores diferentes do alvo principal, podendo resultar em efeitos colaterais. OBS: Os receptores são macromoléculas as quais um ligante endógeno ou um fármaco se acoplam e iniciam efeitos moduladores de funções fisiológicas. Estão presentes na superfície celular, nas organelas ou no citoplasma, e são finitos, ou seja, saturáveis. A ligação dos fármacos aos receptores obedece necessariamente à Lei de Ação das Massas (Clark, 1933): D+R→DR→EFEITO O efeito resultante seria conseqüência da quantidade de complexo formado. Mantendo uma relação de proporcionalidade entre a quantidade do complexo formado e efeito produzido. Quando o efeito é máximo todos os receptores estariam ocupados pela droga. A relação entre droga e

receptor pode ser quantificada, sendo que a curva dose resposta obtida tem forma de uma sigmóide. Esta teoria apresenta limites como: não considerar receptores de reserva; admite que todos os receptores são igualmente acessíveis; admite que a molécula combina-se reversivelmente com um único receptor. Desensebilização VS Tolerância Desensibilização: - ocorre em poucos minutos -administração continua ou repetida -alteração nos receptores -exaustão dos mediadores -aumento do metabolismo da subtância e compensatórios -extrusão do fármaco das células Tolerância -redução da resposta -gradual podendo durar dias ou semanas

mecanismos fisiológicos

GRUPOS FARMACOLÓGICOS I. SISTEMA NERVOSO (CENTRAL e PERIFÉRICO) a) SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO.

M2, M3 B1, B2, a1, a2 1. SNA: SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO 1.1. FISIOLOGIA DO SN SIMPÁTICO  Circulação: NA e Adr  Receptores noradrenérgicos: α1; α2; β1; β2.  NA: pequena afinidade por β2  Adr: age em todos os receptores  DOPAMINA (DA): age em receptores D1; D2 e β      

1.2. AGONISTAS Seletivos α1: fenilefrina; metoxamina Não seletivos: efedrina; pseudoefedrina (também libera) Seletivos α1e β1: metaraminol (também libera) Seletivos α2: clonidina; alfametilnoradrenalina; guanabenzo Seletivos β1e β2: isoproterenol (isoprenalina)

 Seletivos β1: dobutamina  Seletivos β2: metaproterenol; terbutalina; sautamol     

1.3. ANTAGONISTAS Seletivos α1: prazosin; doxazosina; alfuzosina; terazosina β1: proctolol; atenolol; metaprolol e bisoprolol β1e β2: proponolol; sotalol; nodolol; labitolol α1; β1 e β2: Carvedilol

SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO 2.1. Fisiologia Neurotransmissor: acetilcolina (Ach) Metabolizado rapidamente pela colinesterase (butiril, propil e/ou acetilcolinesterase): colina + acetato  Receptores: muscarínico (M2 e M3)

   

 2.2. Agonistas de ação direta: carbacol (N; M); muscarina (M); metacolina (N; M2; M3; M1); betanecol (M3; M2; M1)  2.3. Agonistas de ação indireta (ANTICOLINESTERÁSICOS):  Reversíveis (derivados carbamilados): fisiostigmina; neostigmina; edrofônio.  Irreversíveis (organofosforados): ecotiofato, malation.    

2.4. Antagonistas: Ação cardíaca: atropina (M); hioscina ou escopolamina (M) Ação nos brônquios: ipratrópio. Ação gastrintestinal: metantilina; propantelina; piperidolato; diciclomina.

 JUNÇÃO NEUROMUSCULAR – músculo esquelético  Antagonistas do Receptor muscular: relaxantes neuromusculares (em medicação pré-anestésica) / bloqueadores neuromuscu-lares / antagonistas competitivos nicotínicos musculares: curares: atracúrio (tracrium®), mivacúrio (mivacron®), vecurônio (norcuron®), rocurônio (esmeron®), pancurônio (pavulon®), cisatracúrio (nimbium®). b) SISTEMA NERVOSO CENTRAL. 1. SEDATIVOS – HIPNÓTICOS (potencializam a ação do gaba) a. BENZODIAZEPÍNICOS (potencializam a ação do GABA: relaxamento muscular, redução da ansiedade e ação anticonvulsivante)  De AÇÃO CURTA: loprazolam;oxazepam; midazolam; triazolam.  De AÇÃO INTERMEDIÁRIA: alprazolam; temazepam; bromazepam; lorazepam.  De AÇÃO PROLONGADA: clonazepam; clorazepato; clordiazepóxido; flunitrazepam; nitrazepam; midazolam; ketazolam; trazolam.

b.BARBITÚRICOS (potencializam a ação do GABA: relaxamento muscular, ação anticonvulsivante e anesthesia geral)  TIOBARBITÚRICOS: tiopental; tiamital.  OXIBARBITÚRICOS  Duração média: secobarbital; pentobarbital; mefobarbital.  Duração Longa: fenobarbital; amobarbital. c. PROPANODIÓIS: meprobamato; tebamato.(potencializam a ação do gaba) d. AGONISTAS PARCIAIS da SEROTONINA): buspirona. e. OUTROS: zolpidem; valepotriatos; hidrato de cloral; bloqueadores β (propranolol); sulpirida (antipsicótico atípico); amitriptilina (antidepressivo). f. FITOTERÁPICOS: maracujá; valeriana; kava-kava; melissa. 2. OUTROS ANTICONVULSIVANTES a. HIDANTOÍNAS: fenitoína. b. DIBENZAZEPINAS: carbamazepina; oxicarbamazepina. c. ÁCIDO VALPROICO d. DERIVADOS DO GABA: gabapentina; vigabatrina. e. OUTROS:Topiramato, lamotrigina. 3. ANTIPSICÓTICOS TIPICOS (antagonistas de receptores de DOPAMINA): a. SEDATIVOS: clorpromazina; fluopromazina, tioridazina, flufenazina; trifluoperazina. b.INCISIVOS: clorprotixeno, haloperidol, droperidol. c. OUTROS: pimozide. 4. ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS (antagonistas de receptores de SEROTOINA): risperidona, clozapine, quetiapina, loxapina, sulpirida, remoxipirida. 4. ANTIPARKINSONIANOS a. ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS (antagonistas de receptores muscarínicos): trihexafenidil; etopropazina; orfenadrina; biperideno; benzatropina; prociclidina. b.Fármacos que aumentam os níveis cerebrais de DOPAMINA  LEVODOPA (pró-fármaco)  Associação com: CARBIDOPA (inibidor de descarboxilase periférica); SELEGILINA (inibidor irreversível, seletivo de MAO B). c. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS: bromocriptina; pergolida; cabergolina; lisurida; pramipexol. d.FÁRMACOS de AÇÃO INDIRETA (aumento da liberação de DOPAMINA): amantadina 6. ANTIDEPRESSIVOS a. TRICÍCLICOS (ADT – inibe receptação de NA e SE): amitriptilina (tryptanol), imipramina (tofranil), clomipramina (anaflanil), trimipramina

(surmontil), dopexima (sinequan, adapin), desipramina (morpramin), nortriptilina (pamelor) e protriptilina (vivactil). b.ISRS (Inibidor Seletivo Recaptação de Serotonina): fluoxetina (prozac), sertralina (zoloft), paroxetina (aropax), fluvoxamina (luvox), citalopram (cipramil) e escitalopram (lexapro), este ainda em ensaios clínicos. c. IMAO (Inibidor de monoaminoxidase): fenelzina; tranilcipromina; moclobemida. d.OUTROS: trazodone; nefazodone; mianserina; mirtazapina; citalopran. e. FITOTERÁPICO: Hipéricum perforatum 7. ANTIMANÍACOS (estabilizadores do humor): carbonato de lítio; carbamazepina; gabapentina; valproato de sódio; lamotrigina; topiramato. 8. ANTIVERTIGINOSOS a. Anticolinérgicos: fisiostigmina; neostigmina. b. Anti-histamínicos: betaistina; dimenidrinato; prometazina. c. Outros: difenidol; flunarizina (vasodilatador central e periférico). II. TRATAMENTO da DOR Dor: é uma experiência sensorial e emocional desagradável de caráter protetor e que está relacionada com lesão tecidual real ou potencial. 1. REVISÃO FISIOPATOLÓGICA PROSTAGLANDINAS (PGDs): São produtos originados do ácido araquidônico (obtido na dieta). Sua síntese é desencadeada por estímulos nas membranas celulares que causa influxo de Ca+2 que ativa a fosfolipase A2 que promove a liberação do ácido araquidônico. Após a liberação, este ácido poderá ser metabolizado por um dos vários sistemas de enzimas, como o das ciclooxigenases (COX), que lev a formação de prostaglandinas e tromboxanos ; o das lipoxigenases, que formam os leucotrienos (vide figura 2).

Figura 2. mostra o ácido araquidônicoe e suas vias da ciclooxigenase e das lipooxegenases . (Figura retirada de www.sistemanervoso.com/ pagina.php?secao=11&ma... visitado em 10 de setembro de 2005)  Via das Ciclooxigenases (COX): Produtos: prostaglandinas e os tromboxanos Ação das Prostaglandinas  Vasodilatação (PGE1 e PGI);  Vasoconstrição (PGF e TXA);  Permeabilidade capilar (PGF e TXA);  Indução da agregação plaquetária (TXA2);  Inibição da agregação plaquetária (PGI);  Fluxo sanguíneo renal (PGE1 e PGI);  Metabolismo de sódio e potássio; (Inibidores de PGE, como os AINE’s, inibem esse metabolismo. Interação medicamentosa: Com antihipertensivos por aumentar a concetração de sódio no sangue)  Potencializa a ação dos mediadores da dor  Diminuição do limiar da dor no centro da dor (no SNC);  Aumento da produção de calor no centro termorregulador (no SNC)  Sensibiliza os nociceptores;  Aumento do fluxo sanguíneo da mucosa;  Proteção ás células epiteliais (MUCO);

 

Reduz Secreção ácida; Aumenta Contração e motilidade gastrintestinais.

 Outros mediadores HISTAMINA: É uma amina básica encontrada na maioria dos tecidos, porém em maiores concentrações no pulmão, pele e trato gastrointestinal e ficaarmazenada nos mastócitos e basófilos (com exceção do estômago e em neurônios histaminérgicos no cérebro). São conhecidos até hoje 4 receptores para a histamina: H1, H2, H3 e H4. o Suas principais ações são:  Estimulação da secreção gástrica (H2);  Contração da maioria da musculatura lisa (por exemplo: músculo liso brônquico e do TGI) com exceção dos vasos sanguíneos (H1);  Estimulação cardíaca: efeito inotrópico e cronotrópico (H2);  Vasodilatação (H1);  Aumento da permeabilidade vascular (H1);  Mediador das reações de hipersensibilidade tipo I;  Inibição de liberação de neurotransmissores (H3);  Recrutamento de eosinófilos (H4). BRADICININA É um peptídeo ativo formado pela quebra de proteínas circulantes. Existem 2 tipos principais de receptores: B2 (fisiológico) e B1 (nos processos inflamatórios).  Suas principais ações são:  Vasodilatação dependente da liberação de NO e prostaglandina I2;  Aumento da permeabilidade vascular;  Estimulação de terminações nervosas da dor;  Estimulação do transporte epitelial de íons e da secreção de líquidos nas vias aéreas e no trato gastrointestinal;  IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina) aumenta sua capacidade de ação. 2. ANALGÉSICOS São empregados no tratamento da dor. Divididos em opioides e não opióides. Analgésicos Opióides: substâncias agonistas de receptores presentes no sistema nervoso central. São ativados por endorfinas, encefalinas e dinorfinas (μ, δ e κ), responsaveis por eliminar ou reduzir a sensação de dor. Eles eliminam ou reduzem a sensação de dor, sem causar a perda de consciência. Risco: Depressão respiratória,depressão circulatória, parada respiratória, choque e parada cardíaca. As reações adversas mais frequentemente observadas incluem tontura, vertigem, sedação, náusea, vômito e transpiração.

 Classificação a) Naturais:Morfina, Codeína e Tebaína b) SemiSintéticos (origem natural e de radicais sitéticos): Hidrodona, Oxicodona c) Sintéticos: Meperidina, Metadona,

Fentanil, Sufentanil, Alfentanil, Propoxifeno, Levorfanol, Butofarnol, Tramadol

Eficácia e dependência diminuem neste sentido

 Agonistas seletivos do receptor μ: Morfina, Metadona, Fentanil  Agonistas não seletivos (ativam todos os tipos de receptores opióides): Levorfanol e Etorfina  Antagonistas não seletivos(bloqueiam todos os tipos de receptors opióides): Naloxona e Nalt 3. ANALGÉSICOS NÃO OPIÓIDES Analgésicos não opióides: são analgésicos com mecanismo de ação analgésico diferente dos análogos da morfina. Estes analgésicos também apresentam efeito antipirético (redução da temperatura corporal) associado e NÃO possuem atividade antiinflamatória (ex.: dipirona, paracetamol). Paracetamol (acetaminofenol) o Não possui mecanismo de ação esclarecido. o Apresenta pequena capacidade de inibir COX em casos de alta concentração. o Eficácia antipirética. (Ação no SNC) o Tem fraca atividade anti-inflamatória e não apresenta efeitos adversos gástricos nem plaquetários, como ocorre com os AINEs.  RAM: Metahemoglobinemia; Anemia hemolítica; Necrose hepática Dipirona: derivado pirazolônico cujo mecanismo de ação não está completamente elucidado. Acredita-se que aja sob o sistema nervoso central e o periférico (hipóteses).  Sistema nervoso periférico o Ação analgésica por mecanismo desconhecido;  Sistema nervoso central o Ação antipirética e analgésica: Inibição da COX1, com consequente inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo; Adiminuição da produção de prostaglandinas leva a um efeito analgésico e inibe o termostato hipotálamo levando a um efeito antipirético.

RAM: Agranulocitose (intoxicação da série de células brancas sanguíneas); Bócio; Trombocitopenia; Anemia aplástica; Retenção de sódio; Ulcerações; Hemorragia. 4. ANTIINFLAMATÓRIOS 4.1. NÃO HORMONAIS (AINES): Classificação de acordo com inibição de COX: nem todos AINES manifestam na mesma intensidade a ação antiinflamatória e os efeitos analgésicos e antipiréticos, já que seus efeitos e ações variam conforme a seletividade, isto é, de acordo com a inibição do tipo de COX.  Tipos de Cox: a) COX1: essencial constitutiva (encontrada na maioria das células e tecidos), relacionada à produção de prostaglandinas para manutenção das funções fisiológicas, principalmente em órgãos como vaso, estômago e SNC b) COX 2: encontrada em situações fisiológicas, principalmente renal, cardíaco e hepático e em situações patológicas, já que COX2 é induzida pelo processo inflamatório e por interleucinas e está relacionada à produção de prostaglandinas para inflamação, dor e febre. Inibidores seletivos de COX1: Aspirina. Inibidores seletivos de COX2: Meloxicam, Salicilato, Indometacina, Ectodolato e Nimesulina. Inibidores altamente seletivos de COX2: Coxibs. Inibidores não seletivos de COX (equipotentes para ambas as enzimas: COX1 e COX2): Diclofenaco, Ibuprofeno, Ácido Mefenâmico, Piroxicam, Sulindaco, Nabumetona. Mecanismo de ação: inibição da ciclooxigenase 1 e/ou 2 (COX1-COX2), por alteração na isoforma da enzima (inibição irreversível), com consequente inibição da síntese de prostaglandinas.

Fosfolipídios de membrana Ação enzimática: fosfolipases, que são inibidas pelos AIES. Araquidonato Inibido pelos AINES / AIES inibe transcrição de COX2.

Estímulos químicos, inflamatórios.

físicos

e

Ácido araquidônico Via da Ciclooxigenase (COX1, COX2). Prostanóides: Prostaglandinas e tromboxanos.

Via da lipooxigenase (LOX). Leucotrienos

Ações e efeitos  Os AINES ao inibir a ciclooxigenase (COX1 e/ou COX2) e, consequentemente, diminuir a síntese de prostaglandinas apresentam:  efeito antiinflamatório: ao diminuir a prostaglandina vasodilatadora, reduz a vasodilatação e reduz o edema  efeito analgésico - efeito no sistema periférico: ao diminuir a produção de prostaglandinas, diminui a sensibilização das terminações nervosas nociceptivas; efeito no SNC: ao inibir COX1 presente no SNC, reduz a síntese de prostaglandina local, impedindo que essa diminua o limiar da dor no centro da dor)  efeito antipirético (inibição da síntese local de prostaglandinas, que são mediadoras no centro termorregulador do hipotálamo). Reações Adversas:.  Ao inibir COX1 (como é o caso da Aspirina que é um inibidor seletivo, irreversível de COX1) prevalente fisiologicamente em órgãos como vasos, estômago e SNC podem resultar em efeitos adversos nesses órgãos:







No estômago: a inibição de COX1 diminui a síntese de prostaglandinas que agem estimulando a mucoproteção gástrica e inibindo a secreção gástrica, sendo assim essa ação da prostaglandina será inibida, logo os AINES podem levar a distúrbios gastrintestinais como a úlcera péptica; Sistema hematológico: a inibição de COX1 pode levar, ainda a inibição da agregação plaquetária e, por conseguinte déficit de coagulação com consequente quadros de hemorragia, já que as plaquetas humanas expressam apenas COX-1 e, portanto sua inibição, leva a uma diminuição da síntese de tromboxano que é responsável pela agregação plaquetária SNC: pode haver quadros como: vertigens, quadro psicótico, sonolência, cefaléia e irritabilidade.

 Ao inibir COX2 (com destaque para os Coxibs, inibidores altamente seletivos para COX2) pode haver efeitos adversos em órgãos como:  Rins: como as prostaglandinas atua no fluxo sanguíneo renal, o déficit na sua síntese pode acarretar insuficiência renal reversível com a interrupção do fármaco  Coração : proporciona maiores riscos cardíacos  Fígado : hepatotoxicidade podendo evoluir para uma insuficiência hepática 4.2. HORMONAIS (AIEs) Antiinflamatórios Esteroidais (AIEs): são análogos dos hormônios endogenamente produzidos,(glicocorticóides) Mecanismo de Ação: Interagem com o DNA e regulam a ativação e supressão de diferentes genes de alguns mediadores da inflamação como as citocinas, de enzimas durante o processo inflamatório como a COX-2 e de moléculas que recrutam células inflamatórias como neutrófilos, eosinófilos e linfócitos T da circulação, para os locais da inflamação

 Ações Fisiológicas dos esteróides endógenos: Alteração do metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas; Manutenção do equilíbrio eletrolítico; Manutenção das funções normais: Sistema Cardiovascular; Sistema Imunológico; Renal; Musculatura esq...