Farmacologia Goodman 13 ed- Sistema Reprodutor Masculino PDF

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Warning: TT: undefined function: 32 Warning: TT: undefined function: 32 Farmacologia do Sistema Reprodutor Masculino (Goodman 13ª)TESTOSTE RONA E SEUS ANDROGÊNICOSA androstenediona e a DHEA, que são precursores da testosterona, são androgênios fracos que podem ser convertidos em testosterona nos tec...

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Farmacologia do Sistema Reprodutor Masculino (Goodman 13ª) TESTOSTERONA E SEUS ANDROGÊNICOS A androstenediona e a DHEA, que são precursores da testosterona, são androgênios fracos que podem ser convertidos em testosterona nos tecidos periféricos. SECREÇÃO E TRANSPORTE DA TESTOSTERONA No 1º trimestre intrauterino, os testículos começam a secretar testosterona estimulado pela hCG da placenta. NO 2º trimestre a concentração se equivale a quase encontrada na puberdade (250 NG/DL), entretanto cai logo em seguida no final do segundo trimestre e no nascimento os níveis sobem de novo ate 250 ng/dL em consequência da estimulação das células de Leydig fetais pelo LH da hipófise fetal. Depois cai de novo nos primeiros dias após o nascimento e aumenta mais uma vez aos 2 a 3 meses de idade, caindo para 50 ng/dL até a puberdade. Aos 12 a 17 anos começa aumentar os níveis de testosterona e alcança 300 a 800 ng/dL nos homens e 30 a 50 ng/dL nas mulheres. A medida que os homens envelhecem suas concentrações séricas de testosterona diminuem gradualmente. O hormônio luteinizante, que é secretado pelos gonadotropos da hipófise, constitui o principal estímulo para a secreção de testosterona nos homens, talvez potencializado pelo FSH também secretado pelos gonadotropos. A secreção de LH pelos gonadotropos é regulada positivamente pelo GnRH hipotalâmico; a testosterona inibe diretamente a secreção de LH em uma alça de retroalimentação negativa. O LH é secretado em pulsos, que ocorrem aproximadamente a cada 2h e são de maior magnitude pela manhã. A secreção de testosterona também é pulsátil e diurna, e as concentrações plasmáticas mais altas ocorrem às 8 h, aproximadamente, enquanto os valores mais baixos são observados em torno das 20 h. Os picos que ocorrem pela manhã diminuem à medida que os homens envelhecem. A albumina liga-se com baixa afinidade a quase 60% da testosterona circulante, deixando cerca de 2% não ligada ou livre. Nas mulheres, o LH estimula a secreção de testosterona pelo corpo lúteo. METABOLSIMO DA TESTOSTERONA A COMPOSTOS ATIVOS E INATIVOS A di-hidrotestosterona liga-se ao AR com maior afinidade do que a testosterona e ativa a expressão gênica de modo mais eficiente. Existem duas formas de 5aredutase: tipo I que tem na pele não genital, no fígado e nos ossos e tipo II que está no tecido urogenital dos homens e na pele genital de homens e mulheres. metabolismo hepático converte a testosterona nos compostos biologicamente inativos: a androsterona e a etiocolanolona. A dihidrotestosterona é metabolizada em androsterona, androstanodiona e androstanodiol.

EFEITOS FISIOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS DOS ANDROGÊNIOS Três alvos: o Ligação direta ao AR; o Conversão em certos tecidos, em di-hidrotestosterona, que também se liga ao AR; o Conversão em estradiol, que se liga ao receptor de estrogênio EFEITOS QUE OCORREM POR MEIO DO RECEPTOR DE ANDROGÊNIO A testosterona e a di-hidrotestosterona atuam como androgênios por meio de um único AR, um membro da superfamília de receptores nucleares. A repetição de poliglutamina de comprimento variável é exclusiva do AR; um comprimento mais curto parece aumentar a sua atividade. Na ausência de ligante, o AR localiza-se no citoplasma associado a um complexo de proteína de choque térmico. O AR dissocia-se do complexo da proteína de choque térmico, sofre dimerização e transloca-se para o núcleo. •

O complexo ligante-receptor recruta coativadores e atua como um complexo de fatores de transcrição, estimulando ou reprimindo a expressão desses genes. As mutações no hormônio ou em regiões de ligação do DNA do AR resultam em resistência à ação da testosterona, que começa in útero; em consequência, a diferenciação sexual masculina e o desenvolvimento puberal são incompletos. Outras mutações do AR podem explicar por que o câncer de próstata metastático com frequência regride inicialmente em resposta ao tratamento com privação de androgênio, porém em seguida deixa de responder à privação contínua. O AR continua sendo expresso no câncer de próstata independente de androgênio, e a sua sinalização permanece ativa. Em alguns pacientes resistentes à terapia padrão de privação de androgênio, o tumor responde a uma depleção adicional dos androgênios por inibidores da síntese de androgênios suprarrenais, como a abiraterona.

EFEITOS QUE OCORREM POR MEIO DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO Certos efeitos da testosterona são mediados pela sua conversão em estradiol, catalisada pela CYP19 (aromatase). Nos raros casos de indivíduos do sexo masculino com deficiência de CYP19 ou do receptor de estrogênio, as epífises não se fundem e o crescimento dos ossos longos continua indefinidamente; além disso, esses pacientes são

osteoporóticos. A administração de estradiol corrige as anormalidades ósseas em pacientes que apresentam deficiência de aromatase, mas não naqueles que têm defeito no receptor de estrogênio. A administração de estradiol a um homem com deficiência de CYP19 pode aumentar a libido, sugerindo que o efeito da testosterona sobre a libido masculina pode ser mediado por conversão em estradiol. A supressão da produção da testosterona com um análogo do GnRH e, em seguida, a reposição de testosterona com ou sem anastrozol, um inibidor de CYP19, também ilustra os efeitos da testosterona que exigem conversão em estradiol. Esse paradigma demonstrou que o aumento no desejo sexual e na função erétil, assim como a diminuição da gordura subcutânea e abdominal, exigem a conversão da testosterona em estradiol, mas que o aumento da massa magra e da força muscular não a exigem. EFEITOS DOS ANDROGÊNIOS EM DIFERENTES ESTÁGIOS DA VIDA IN UTERO O aumento da testosterona no final da gestação pode resultar em maior crescimento do pênis. LACTÂNCIA As consequências do aumento da secreção ainda não são conhecidas. PUBERDADE Começa, em média, aos 12 anos de idade, com um aumento da secreção de FSH e de LH pelos gonadotropos, estimulado pelo aumento da secreção de GnRH a partir do hipotálamo. O aumento da secreção de FSH e de LH estimula os testículos. O aumento da produção de testosterona pelas células de Leydig e o efeito do FSH sobre as células de Sertoli estimulam o desenvolvimento dos túbulos seminíferos, que posteriormente produzirão espermatozoides maduros. O pênis aumenta em comprimento e largura, o escroto se enruga, e a próstata começa a secretar o líquido que contribui para a formação de sêmen. Devido à maior produção de sebo, a pele se torna mais grossa e mais oleosa, o que contribui para o desenvolvimento de acne. Os pelos sexuais começam a crescer, inicialmente os púbicos e axilares, depois os das pernas e, por fim, os outros pelos corporais e faciais. A massa e a força musculares aumentam, especialmente no cíngulo do membro superior, e a gordura subcutânea diminui. O crescimento do osso epifisário acelera-se, resultando no estirão de crescimento puberal, porém a maturação das epífises leva finalmente a uma diminuição e, em seguida, à cessação do crescimento. Os ossos também se tornam mais espessos. A eritropoiese aumenta as concentrações de hemoglobina mais nos homens do que nos meninos e nas mulheres. Ocorre espessamento da laringe, o que resulta em timbre mais grave, a libido se desenvolve e os homens tendem a ter um melhor senso das relações espaciais do que as mulheres e a exibir um comportamento que difere, em alguns aspectos, do comportamento das mulheres, incluindo maior agressividade. IDADE ADULTA

Uma alteração que ocorre durante esse período é o desenvolvimento gradual de alopecia androgenética, que tem início com a regressão dos cabelos nas têmporas e/ou no vértice do crânio. Duas outras condições são de grande significado clínico. Uma delas é a hiperplasia prostática benigna, que ocorre, em grau variável, em quase todos os homens, às vezes obstruindo o fluxo de urina pela compressão da uretra quando esta passa pela próstata. Esse desenvolvimento é mediado pela conversão da testosterona em di-hidrotestosterona pela 5a-redutase II no interior das células prostáticas. O câncer de próstata depende de estimulação androgênica. Essa dependência constitui a base para o tratamento do câncer de próstata metastático pela redução da concentração sérica de testosterona ou pelo bloqueio de sua ação no receptor. SENESCÊNCIA À medida que o homem envelhece, a concentração sérica de testosterona declina gradativamente, enquanto a concentração de SHBG aumenta gradativamente, de modo que, em torno dos 80 anos de idade, a concentração total de testosterona corresponde a cerca de 80%, e a da testosterona livre, a cerca de 40% dos valores observados aos 20 anos de idade. Essa queda da testosterona sérica pode contribuir para várias outras alterações como diminuição da energia, da libido, da massa e força musculares e da densidade mineral óssea, bem como aumento de fraturas e da massa de gordura. A privação de androgênio também leva à resistência à insulina, à obesidade do tronco e a lipídeos séricos anormais, conforme observado em pacientes com câncer de próstata metastático aos quais se administra esse tratamento. CONSEQUÊNCIA DA DEFICIÊNCIA DE ANDROGÊNIO Em um feto do sexo masculino, a deficiência de testosterona in utero durante o primeiro trimestre resulta em diferenciação sexual incompleta. A deficiência completa de secreção de testosterona resulta em genitália externa totalmente feminina. A deficiência de testosterona nesse estágio do desenvolvimento também leva a uma incapacidade de diferenciação dos duetos de Wolff nas estruturas da genitália interna masculina, porém os duetos de Müller não se diferenciam na genitália interna feminina, contanto que os testículos estejam presentes e secretem a substância inibitória mülleriana. Ocorrem alterações semelhantes quando a testosterona é secretada normalmente, porém a sua ação é diminuída devido a uma anormalidade do AR ou da 5a-redutase. As anormalidades do AR podem ter efeitos muito variados. A forma mais grave resulta em ausência completa de ação androgênica e em um fenótipo feminino; as formas moderadamente graves resultam em virilização parcial da genitália externa; e as formas mais leves permitem uma virilização normal in utero e resultam apenas em comprometimento da espermatogênese na idade adulta. A anormalidade da 5a-redutase resulta em virilização incompleta da genitália externa in utero, com desenvolvimento normal da genitália interna masculina, que requer apenas testosterona. A deficiência de testosterona durante o terceiro trimestre compromete o crescimento do pênis. O resultado, designado microfalo, é de ocorrência comum em meninos nos quais se descobre, mais tarde, uma incapacidade de secretar LH devido a anormalidades na secreção ou ação do GnRH. Além disso, na deficiência de testosterona, os testículos

não descem para o interior do escroto; essa condição, denominada criptorquidia, ocorre comumente em meninos cuja secreção de LH é subnormal. ANTES DA CONCLUSÃO DA PUBERDADE Quando um menino pode secretar testosterona normalmente in utero, mas perde a capacidade de fazê-lo antes da idade prevista para a puberdade, o resultado é uma incapacidade de completar a puberdade. Todas as alterações puberais descritas anteriormente, incluindo as da genitália externa, dos pelos púbicos, da massa muscular, da voz e do comportamento, ficam comprometidas em grau proporcional à anormalidade da secreção de testosterona. O resultado consiste em braços e pernas mais longos em relação ao tronco. Outra consequência da secreção subnormal de testosterona durante a idade em que se espera ocorrer a puberdade é o crescimento do tecido glandular das mamas, denominado ginecomastia. APÓS A CONCLUSÃO DA PUBERDADE Quando ocorre comprometimento da secreção de testosterona depois da puberdade (p.ex., em consequência de castração ou tratamento com antiandrogênios), a regressão dos efeitos puberais da testosterona depende do grau e da duração da deficiência de testosterona. Quando o grau de deficiência de testosterona é substancial, a libido e a energia diminuem em uma ou duas semanas, embora as outras características dependentes da testosterona declinem mais lentamente. Não ocorre redução clinicamente detectável da massa muscular em determinado indivíduo durante vários anos. PREPARAÇÕES DE ANDROGÊNIOS TERAPÊUTICOS A ingestão de testosterona não constitui uma maneira efetiva de repor a deficiência de testosterona, em virtude de seu rápido catabolismo hepático. Por conseguinte, a maior parte das preparações farmacêuticas de androgênios é elaborada de modo a evitar o catabolismo hepático da testosterona. ÉSTERES DE TESTOSTERONA Quando um éster, como o enantato de testosterona (heptanoato) ou o cipionato (ciclopentilpropionato), é dissolvido em óleo e administrado por via intramuscular a cada 1 a 2 semanas a homens com hipogonadismo, o éster sofre hidrólise in vivo e produz concentrações séricas de testosterona que variam desde valores acima da faixa normal nos primeiros dias após a injeção até valores normais baixos exatamente antes da próxima injeção. As tentativas de diminuir a frequência das injeções aumentando a quantidade administrada em cada injeção resultam em flutuações mais amplas e em resultados terapêuticos mais precários. O éster undecanoato de testosterona, quando dissolvido em óleo e ingerido por via oral, é absorvido na circulação linfática, escapando, assim, do catabolismo hepático inicial. O undecanoato de testosterona em óleo também pode ser injetado e produz concentrações séricas estáveis de testosterona por 2 meses.

ANDROGÊNIOS ALQUILADOS A adição de um grupo alquila à posição 17a da testosterona retarda o metabolismo hepático dela. Por isso, esses fármacos são administrados oralmente, porém são menos androgênicos que a testosterona e causam hepatotoxicidade. Alguns exercem maiores efeitos anabólicos do que efeitos androgênicos, em comparação com a testosterona natural em testes laboratoriais realizados em ratos, todavia, esses esteroides "anabolizantes", tão preferidos por atletas para melhorar ilicitamente o desempenho, não demonstraram ter, de modo convincente, esse efeito diferencial nos seres humanos. A FDA, citando riscos potencialmente graves para a saúde, fez recomendações contra o uso de produtos para fisiculturismo. SISTEMAS DE LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA Para evitar a inativação da testosterona pelo fígado, são utilizadas substâncias químicas denominadas excipientes para facilitar a absorção controlada de testosterona nativa através da pele. Elas fornecem concentrações séricas de testosterona mais estáveis do que as injeções de ésteres de testosterona. As preparações disponíveis incluem géis aplicados à pele ou à mucosa nasal, um adesivo transdérmico e um comprimido bucal. MODULADORES SELETIVOS DO RECEPTOR DE ANDROGÊNIO É possível haver moduladores seletivos do AR capazes de exibir os efeitos desejáveis da testosterona em alguns tecidos (como os músculos e os ossos) sem os efeitos indesejáveis em outros tecidos, como a próstata? Elas já foram testadas em seres humanos, porém nenhuma delas demonstrou ser efetiva. USOS TERAPÊUTICOS DOS ANDROGÊNIOS HIPOGONADISMO MASCULINO A indicação mais bem estabelecida para administração de androgênios é a deficiência de testosterona em homens. MONITORANDO A EFICÁCIA A determinação das concentrações séricas de testosterona durante o tratamento constitui o aspecto mais importante da monitoração do tratamento com testosterona para a sua eficácia. Com os géis de testosterona, a concentração sérica é relativamente constante entre uma aplicação e outra. Quando os ésteres enantato ou cipionato de testosterona são administrados uma vez a cada 2 semanas, as concentrações séricas de testosterona medidas na metade do intervalo entre as duas doses devem ser normais;

se não forem, o esquema de administração deve ser ajustado de acordo. Se a deficiência de testosterona é resultado de uma doença testicular, como indicado por uma concentração sérica elevada de LH, a adequação do tratamento com testosterona também pode ser julgada indiretamente pela normalização do LH em até 2 meses após o início do tratamento. A normalização da concentração sérica de testosterona induz a virilização normal em meninos pré-púberes e restaura a virilização nos homens que adquiriram hipogonadismo quando adultos. Em poucos meses, e frequentemente mais cedo, há normalização da libido, da energia e do hematócrito. Em 6 meses, a massa muscular aumenta, enquanto a massa de gordura diminui. A densidade óssea, entretanto, continua aumentando durante 2 anos. MONITORANDO OS EFEITOS DELETÉRIOS A testosterona administrada como preparação transdérmica não tem “efeitos colaterais” contanto que a dose não seja excessiva. Os androgênios 17 a alquilados, tem efeitos indesejáveis mesmo quando as doses destinam—se apenas à reposição fisiológica. A elevação da concentração de testosterona pode causar os seguintes EA: acne, ginecomastia e comportamento sexual mais agressivo. Quantidades fisiológicas de testosterona não parecem afetar os lipídios séricos ou as apolipoproteínas. A reposição dos níveis fisiológicos de testosterona pode ocasionalmente ter efeitos indesejáveis na presença de doenças concomitantes. Se a dose de testosterona for excessiva, ocorrem eritrocitose e, raramente, retenção de sal e água e edema periférico, mesmo em homens não predispostos a essas condições. Acima dos 40 anos de idade, o homem fica sujeito a determinadas doenças dependentes de testosterona, incluindo hiperplasia prostática benigna e câncer de próstata. Os principais efeitos adversos dos androgênios 17a-alquilados são hepáticos, incluindo colestase e, raramente, peliose hepática, cistos hepáticos repletos de sangue. Os androgênios 17a-alquilados, particularmente em grandes quantidades, podem reduzir os níveis séricos de colesterol HDL. MONITORANDO O MOMENTO PREVISTO PARA A PUBERDADE Meninos cuja baixa estatura se deve à deficiência do hormônio do crescimento devem ser tratados com hormônio do crescimento antes que seu hipogonadismo seja tratado com testosterona. SENESCÊNCIA MASCULINA O tratamento com testosterona de homens idosos com baixo nível de testosterona aumentou a massa muscular e diminuiu a massa de gordura. Um estudo recente com 788 homens de 65 anos de idade ou mais com baixas concentrações de testosterona demonstrou que o tratamento com testosterona durante 1 ano, em comparação com o placebo, melhorou a função sexual, o humor e os sintomas depressivos. Entretanto, a FDA, com base em estudos epidemiológicos e ensaios clínicos de pequeno porte, ficou suficientemente preocupada sobre o possível risco de doença cardiovascular, por isso são aprovadas apenas para homens com "hipogonadismo clássico", referindo-se ao hipogonadismo causado por doença hipofisária ou testicular manifesta. MELHORA DO DESEMPENHO ATLÉTICO

Como os androgênios empregados para esta finalidade são habitualmente tomados de forma sub-reptícia, as informações sobre seus possíveis efeitos não são tão completas quanto as existentes em relação aos androgênios empregados no tratamento do hipogonadismo masculino. TIPOS DE ANDROGÊNIOS UTILIZADOS Praticamente todos os androgênios produzidos para uso humano ou veterinário já foram tomados por atletas. Quando esse uso por atletas começou, há mais de 30 anos, eram utilizados mais comumente androgênios 17a alquilados. Outros agentes que aumentam a concentração da própria testosterona, como os ésteres de testosterona ou a hCG, foram ganhando popularidade. Recentemente, os precursores da testosterona, como a androstenediona e a DHEA, cresceram também em popularidade, visto que são tratados como suplementos nutricionais e, portanto, não são regulados por organizações atléticas. Uma substância recém-desenvolvida no uso de androgênios por atletas é a THG, um potente androgênio que parece ter sido planejado e sintetizado para evitar a sua detecção por testes laboratoriais antidoping, em virtude de sua nova estrutura e rápido catabolismo. EFICÁCIA Sugerem um efeito da testosterona dependente da dose sobre a força muscular, que atua de modo sinérgico com o exercício. EFEITOS COLATERAIS Todos os androgênios suprimem a secreção de gonadotropina quando tomados em altas doses e, desse modo, suprimem a função testicular endógena. Isso diminui a testosterona endógena e a produção de espermatozoides, resultando em redução da fertilidade. Se a administração se prolongar por muit...