Glicólisis anaerobia PDF

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Glicólisis anaerobia incluyendo la Vía de Embden-Meyerhof y vía eritrocitaria....

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Glicólisis Anaeróbica Glicólisis Es la secuencia de 10 reacciones en ambiente anaeróbico que convierten una molécula de glucosa en 2 moléculas de piruvato con una producción neta de 2 moléculas de ATP. También se generan dos NADH+H+ a nivel citosólico. El piruvato generado puede fermentarse a lactato (fermentación homoláctica) o a etanol (fermentación etanólica) o puede oxidarse a CO2 (aeróbicamente). A partir del piruvato y del lactato, se puede sintetizar glucosa por gluconeogénesis. Digestión de Carbohidratos La glucosa se ingiere en forma de almidón y glucógeno, que deben convertirse en monosacáridos para ser absorbidos y transportados por la sangre. Son digeridos por la -amilasa pancreática y la -amilasa salival, que cortan los enlaces -1,4 (no los -1,6) del almidón y del glucógeno y producen maltosa y maltotriosa. El material no digerible por los enlaces -1,6 se conoce como dextrina límite. En las células que recubren el intestino, se llevan a cabo reacciones de digestión. La maltasa convierte a la maltosa en 2 moléculas de glucosa. La -glucosidasa digiere la maltotriosa y cualquier otro oligosacárido libre. La -dextrinasa digiere la dextrina límite. La sacarosa de los vegetales es convertida por la sacarasa en glucosa y fructosa. La lactosa de la leche es convertida por la lactasa en glucosa y galactosa. Glucosa La glucosa es el combustible del cerebro y de los glóbulos rojos. Es uno de los monosacáridos que se forma en condiciones prebióticas a partir del formaldehído, por lo que estuvo presente en organismos primitivos. Tiene baja tendencia a glicosilar proteínas de modo no enzimático por su forma de anillo. Glicólisis o Vía de Embden-Meyerhof Se da en células procariotas y eucariotas. En eucariotas, se da en el citoplasma. En la etapa 1 (preparativa), no se genera ATP. Las reacciones son de fosforilación, isomerización y fosforilación. La glucosa se convierte en fructosa-1,6-bisfosfato, que se rompe en 2 compuestos de tres carbonos. En la etapa 2 (productiva), sí se genera ATP cuando la glucosa se convierte en piruvato. Reacción 1 La glucosa es fosforilada con ATP por la hexoquinasa y se produce glucosa-6-fosfato. La glucosa-6-fosfato no se puede difundir por la membrana porque ya no es sustrato de las proteínas transportadoras de glucosa. La adición del grupo fosforilo comienza a desestabilizar la glucosa.

Esta es la primera reacción de fosforilación y es irreversible. Reacción 2

La glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato por la fosfoglucoisomerasa. Es una reacción reversible de isomerización. Reacción 3

La fructosa-6-fosfato se fosforila con ATP a fructosa-1,6-bisfosfato por acción de la enzima fosfofructoquinasa-1, también conocida como 6-fosfofructo-1-quinasa. Es la segunda reacción de fosforilación y se hace para que los dos productos de la siguiente reacción se encuentren fosforilados. La fosfofructoquinasa-1 es la enzima que marca el ritmo o la velocidad de la glicólisis. Es una reacción irreversible. Reacción 4 La fructosa-1,6-bisfosfato se escinde en gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato por acción de la aldolasa. Los productos son unidades de 3 carbonos. Aquí termina la etapa preparativa de la glicólisis. Es una reacción reversible.

Reacción 5

Como la dihidroxiacetona fosfato no está en la vía de la glicólisis, debe convertirse a gliceraldehído-3-fosfato por acción de la triosa fosfato isomerasa. Esto permite que haya 2 moléculas de gliceraldehído-3-fosfato, lo que significa que todos los pasos siguientes se van a realizar 2 veces, generando así más ATP. Estos 2 compuestos son isómeros y pueden interconvertirse de manera reversible. Reacción 6

El gliceraldehído-3-fosfato se convierte en 1,3-bisfosfoglicerato por acción de la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Se utiliza NAD+, que sale reducido. El 1,3-bisfosfoglicerato es un acilfosfato (ácido carboxílico + grupo fosfato), que se caracteriza por tener un alto potencial de transferencia de fosforilo. Primero se oxida el aldehído para formar ácido carboxílico y después se une al ortofosfato para formar el acilfosfato. Después de la oxidación del aldehído, queda unido un intermediario tioéster a la enzima para permitir que las 2 reacciones permanezcan acopladas y que el proceso favorable (oxidación) dirija al desfavorable (fosforilación). Es una reacción reversible. Reacción 7

El 1,3-bifosfoglicerato se convierte en 3-fosfoglicerato por acción de la fosfoglicerato quinasa. En el proceso, se genera una molécula de ATP a partir de ADP. La enzima cataliza la transferencia del grupo fosforilo del 1,3-bifosfoglicerato al ADP. Se produce ATP por fosforilación a nivel de sustrato. Se generan 2 moléculas de ATP porque el proceso se hace 2 veces y así se compensan las 2 moléculas utilizadas en la fase preparativa. La conversión de 1,3-bisfosfoglicerato a 3-fosfoglicerato es una reacción exergónica, mientras que la conversión de ADP a ATP es endergónica. La energía liberada en la reacción exergónica debe ser mayor a la energía consumida en la reacción endergónica. Reacción 8

El 3-fosfoglicerato se convierte en 2-fosfoglicerato por acción de la enzima fosfoglicerato mutasa. El grupo fosfato se traslada de la posición 3 a la posición 2. Es una reacción reversible.

Reacción 9

El 2-fosfoglicerato se deshidrata y se convierte en fosfoenolpiruvato por acción de la enzima enolasa. El fosfoenolpiruvato es un enolfosfato. Al igual que el 1,3-bisfosfoglicerato, el fosfoenolpiruvato también es macroérgico, por lo que tiene alto potencial de transferencia de fosforilo para la siguiente reacción. Es una reacción de tipo reversible. Reacción 10

El fosfoenolpiruvato le dona el grupo fosfato al ADP y se produce piruvato y ATP. Esto es catalizado por la enzima piruvato quinasa. Los 2 ATP se generan por fosforilación a nivel de sustrato y son la ganancia neta. Es una reacción de tipo irreversible. Metabolismo del Piruvato En la reacción 6, se produjeron 2 moléculas de NADH+H+. Es necesario que el NADH+H+ se reoxide para continuar con la glicólisis. Cuando hay deficiencia de niacina, hay deficiencia de NAD. El final de la vía glicolítica es la regeneración del NAD+ por el metabolismo del piruvato. El piruvato puede convertirse en etanol, ácido láctico o CO2 (Acetil-CoA). La conversión a etanol o ácido láctico es por medio de fermentación, que se da en condiciones anaeróbicas. La conversión a Acetil-CoA hace que entre al ciclo de Krebs y a la cadena de transporte electrónico y salga como CO2. Esto se da en condiciones aeróbicas. Fermentación

Proceso anaeróbico en el cual los compuestos orgánicos actúan tanto de dadores como de aceptores de electrones. Genera ATP, pero en menor cantidad que la respiración oxidativa. Como se regenera el NAD+, no existe oxido-reducción neta. Fermentación Etanólica Se da en levaduras y otros microorganismos, no en seres humanos. El piruvato se descarboxila a acetaldehído por la piruvato descarboxilasa y el pirofosfato de tiamina, derivado de la vitamina B1. El acetaldehído se reduce a etanol, aceptando los electrones del NADH+H+. Esta reacción es catalizada por la alcohol deshidrogenasa y regenera el NAD+. Fermentación Homoláctica Es la fermentación que se da en seres humanos en condiciones de anaerobiosis. Esto se da en células cuya cantidad de oxígeno es limitada (músculos durante ejercicio intenso) y en las que no tienen mitocondrias para hacer procesos oxidativos (eritrocitos). El piruvato se reduce a lactato por la lactato deshidrogenasa y se regenera el NAD+. Los tejidos que producen lactato lo liberan al torrente sanguíneo y se transporta al hígado y a los riñones, donde se convierte otra vez a glucosa por la gluconeogénesis. Cuando se somete un tejido a isquemia, que conduce a una hipoxia o anoxia, la respuesta metabólica es aumentar el proceso glicolítico. Como son condiciones anaeróbicas, se da sobreproducción de ácido láctico, lo cual conduce a una acidosis láctica. Antes de un infarto agudo de miocardio, también se acelera la vía glicolítica anaeróbica, que aumenta la producción de lactato y libera potasio, que es responsable de la angina. La producción de lactato también aumenta cuando se sobreexcita el músculo esquelético, y se da la fatiga muscular. La causa de una acidosis láctica es todo aquello que aumente la producción de lactato, así como las hipoxias y las infra-utilizaciones de lactato por alteraciones en el proceso de gluconeogénesis hepática. Conversión a Acetil-CoA El piruvato hace descarboxilación oxidativa dentro de la mitocondria y se convierte en acetil-CoA por la piruvato deshidrogenasa. El acetil-CoA es el punto de entrada al ciclo del ácido cítrico. El NAD+ se regenera cuando el NADH+H+ transfiere sus electrones al O2 en la cadena de transporte electrónico en la mitocondria. Fructosa y Galactosa Como no tienen su propia vía, se convierten en derivados del metabolismo de la glucosa. Fructosa Es fosforilada en el hígado a fructosa-1-fosfato por la fructoquinasa. Después, se escinde en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato.

El gliceraldehído se convierte en gliceraldehído-3-fosfato y entran a la glicólisis. En otros tejidos, la fructosa se fosforila a fructosa-6-fosfato por la hexoquinasa. Galactosa La galactosa se fosforila a galactosa-1-fosfato por la galactoquinasa. La galactosa-1-fosfato adquiere un grupo uridilo por la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa y produce UDP-galactosa y glucosa-1-fosfato. La UDP-galactosa se epimeriza hasta glucosa-1-fosfato. La glucosa-1-fosfato se isomeriza a glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa. Glicólisis en Eritrocitos En los eritrocitos, del 15% al 25% de la glucosa que entra a glicólisis hace la reacción 7 de manera diferente. El 1,3-bisfosfoglicerato, antes de convertirse a 3-fosfoglicerato, se convierte a 2,3bisfosfoglicerato por la bisfosfoglicerato mutasa. La bisfosfoglicerato mutasa actúa como mutasa, cuando cambia el fosfato de posición 1 a posición 2, y después como fosfatasa, cuando elimina el fosfato de la posición 2. Cuando el 1,3-bisfosfoglicerato no pasa directamente a 3-fosfoglicerato, no se produce ATP neto. Hemoglobina

El 2,3-difosfoglicerato es un efector alostérico de la hemoglobina. La cinética de saturación de la hemoglobina es sigmoidal cuando incrementa la presión de O2 (pO2). El porcentaje de saturación no produce modificación sustancial. Llega un momento en el que se dispara casi verticalmente hasta conseguir el 100% de su saturación. El 50% de la saturación se consigue con una presión parcial de p50. El 95% de la hemoglobina en adultos es HbA1. El p50 para la HbA1 es de 27 mmHg. El 2,3-difosfoglicerato desplaza la curva de saturación hacia la derecha. Esto hace que se necesite mayor pO2 para llegar al 50% de saturación. Como consecuencia, la hemoglobina pierde afinidad por el oxígeno. Esto es necesario para que la hemoglobina pueda entregar el oxígeno cuando llega a los tejidos.

Cuando hay hipoxia, el eritrocito aumenta la producción de 2,3-difosfoglicerato para poder entregarle oxígeno a los tejidos. Esto ocurre en lugares de mayor altitud, ya que hay menor disponibilidad de oxígeno. Se aumenta entonces la producción de 2,3-difosfoglicerato para suplir ese oxígeno. La hipoxia también aumenta la producción de eritropoyetina en el riñón, la cual viaja a la médula ósea para incrementar la eritropoyesis. Sustancias Inhibidoras de la Glicólisis 2-Deoxiglucosa Cuando es fosforilada por la hexoquinasa en lugar de la glucosa, la fosfoglucoisomerasa no la reconoce como glucosa-6-fosfato y se paraliza el proceso. Inhibidores de Sulfhidrilo Los agentes alquilantes y mercuriales inhiben a la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, que es una sulfhidril enzima. Ejemplo: Yodoacetato, yodoacetamida, paracloromercuriobenzoato, n-etilmaleimida. Flúor Se parece al fosfato inorgánico e inhibe a la enolasa. El flúor en los dientes previene las caries porque le inhibe la enolasa a la bacteria y no puede sintetizar los ácidos inorgánicos. Arsenito y Arseniato El arseniato, que es menos tóxico que el arsenito, bloquea la fosforilación a nivel de sustrato de la glicólisis, pero no paraliza la vía. Se parece al fosfato inorgánico y actúa sobre la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Con arseniato, el gliceraldehído-3-fosfato no se convierte en 1,3-bisfosfoglicerato, sino en 1-arseniato-3-fosfoglicerato. El 1-arseniato-3-fosfoglicerato no es macroérgico, por lo tanto no se producirá ATP. Ocurre la arseniolisis y el 1-arseniato-3-fosfoglicerato se convierte en 3-fosfoglicerato, continuando así la glicólisis, pero sin producción neta de ATP. El arsenito inhibe la piruvato deshidrogenasa, paralizando el ciclo y matando a la célula porque no se produce ATP. Normalmente, las intoxicaciones con arsénico son crónicas. El arsénico se almacena en las uñas y en el cabello.

Regulación de la Glicólisis La velocidad de conversión de glucosa a piruvato debe ser regulada para controlar las necesidades de ATP y precursores metabólicos que tiene la célula. Las enzimas que tienen función reguladora son las que catalizan reacciones irreversibles.

En el caso de la glicólisis, son la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa. Se activan con la unión de efectores alostéricos o por modificación covalente. La fosfofructoquinasa es el punto de control más importante porque regula la velocidad. Músculo Esquelético Estriado La glicólisis es necesaria para producir ATP y así potenciar la contracción. Fosfofructoquinasa La fosfofructoquinasa es inhibida alostéricamente por niveles elevados de ATP. La unión del ATP hace disminuir la afinidad de la enzima por la fructosa-6-fosfato. Cuando la carga energética es baja, la actividad de la enzima aumenta. El AMP es el regulador positivo de la fosfofructoquinasa. Si es mayor que el ATP, aumenta la actividad de la enzima. Una disminución en el pH también inhibe a la fosfofructoquinasa al aumentar el efecto inhibitorio del ATP. El pH cae cuando el músculo está funcionando en condiciones anaeróbicas, al producir cantidades excesivas de ácido láctico. La inhibición protege al músculo, evitando un exceso del ácido láctico. Hexoquinasa Se inhibe mediante su producto, la glucosa-6-fosfato. Altas concentraciones de glucosa-6-fosfato indican que la célula no necesita más glucosa como fuente de energía o de glucógeno. La glucosa permanece en la sangre. La inhibición permite a la célula ahorrar el fosfato para otros procesos metabólicos. La inhibición de la fosfofructoquinasa conduce a la inhibición de la hexoquinasa. Cuando se inhibe la fosfofructoquinasa, se da un aumento de la fructosa-6-fosfato, que a su vez hace que aumente la glucosa-6-fosfato, ya que están en equilibrio. El aumento de la glucosa-6-fosfato causa la inhibición de la hexoquinasa. Piruvato Quinasa Controla el flujo de la glicólisis y produce ATP y piruvato. Cuando la carga energética es elevada, el ATP inhibe a la piruvato quinasa para frenar la glicólisis. La alanina, que se sintetiza a partir de piruvato, también inhibe a la piruvato quinasa. Cuando la actividad glicolítica aumenta, la fructosa-1,6-bisfosfato activa la piruvato quinasa para que mantenga el ritmo con el flujo creciente de intermediarios. Hígado Mantiene los niveles sanguíneos de la glucosa, almacenándola en forma de glucógeno cuando es abundante y liberándola cuando los niveles son bajos. Utiliza a la glucosa para generar poder reductor para la biosíntesis.

Fosfofructoquinasa Al igual que en el músculo, también es inhibida por niveles elevados de ATP. El pH no afecta porque normalmente no se produce lactato en el hígado. La fosfofructoquinasa es inhibida alostéricamente por el citrato, que es uno de los primeros intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Si el nivel de citrato es alto, significa que abundan los precursores biosintéticos y no se necesita degradar la glucosa para obtener más. El citrato inhibe a la fosfofructoquinasa, causando que caiga la producción de fructosa1,6-bisfosfato, y así caiga la velocidad de la glicólisis. La fructosa-2,6-bisfosfato es un activador de la fosfofructoquinasa. Cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, la abundancia de fructosa-6-fosfato acelera la síntesis de fructosa-2,6-bisfosfato. La unión de la fructosa-2,6-bisfosfato aumenta la afinidad de la fosfofructoquinasa por la fructosa-6-fosfato y aumenta la producción de fructosa-1,6-bisfosfato. Es el mecanismo mediante el cual se acelera la glicólisis cuando hay altas concentraciones de glucosa en la sangre. Se llama estimulación hacia adelante. Hexoquinasa Al igual que en el músculo, es inhibida por su producto, glucosa-6-fosfato, pero predomina en tejidos extrahepáticos. En el hígado, también se encuentra la glucoquinasa, una isoenzima de la hexoquinasa, que no es inhibida por la glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa fosforila la glucosa solo cuando es abundante porque la afinidad de la glucosa por esta enzima es 50 veces menor (Km mayor) que por la hexoquinasa. La glucoquinasa produce glucosa-6-fosfato para la síntesis de glucógeno y para la formación de ácidos grasos. También está presente en las células beta del páncreas. Cuando la glicemia está elevada, la glucoquinasa aumenta la producción de glucosa-6fosfato en el páncreas, y esta a su vez aumenta la secreción de insulina. La presencia de insulina indica que hay demasiada glucosa en la sangre y debe almacenarse en forma de glucógeno o ser convertida en grasa. Hiperglucemia 10 mM (predomina la glucoquinasa para producir glucógeno). Normoglucemia 5 mM (no habrá flujo neto de glucosa en el hígado porque la actividad de la glucoquinasa está contrapuesta por la de la glucosa-6-fosfatasa). Hipoglucemia Inferior a 5 mM (predomina la glucosa-6-fosfatasa, que convierte la glucosa-6-fosfato en glucosa en el proceso de gluconeogénesis). Piruvato Quinasa También es inhibida por el ATP y la alanina y activada por la fructosa-1,6-bisfosfato. Cuando hay elevación en los niveles de citrato, que inhibe a la fosfofructoquinasa, cae la producción de fructosa-1,6-bisfosfato, causando que caiga la actividad de la piruvato quinasa, ya que es activada por éste. Cuando hay elevación en los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato, aumentan los niveles de fosfofructoquinasa, incrementando así la producción de fructosa-1,6-bisfosfato, que activa la piruvato quinasa e inhibe la gluconeogénesis hepática.

La del hígado también está controlada por fosforilación reversible. Cuando el nivel de glucemia es bajo, el glucagón dispara la cascada del AMP cíclico, lo que lleva a la fosforilación de la piruvato quinasa, que disminuye su actividad. Esta fosforilación impide que el hígado consuma la glucosa cuando es más necesaria en el cerebro o en el músculo. Fructosa-2,6-Bisfosfato La enzima que la sintetiza tiene un centro quinásico y un centro fosfatásico. Cuando se activa el centro quinásico, se favorece la síntesis de fructosa-2,6-bisfosfato a partir de fructosa-6-fosfato. Esto aumenta la producción de fructosa-1,6-bisfosfato, que activa a la piruvato quinasa. Se inhibe la gluconeogénesis y se favorece la glicólisis. Cuando se activa el centro fosfatásico, el centro quinásico se inhibe. Caen los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato porque se convierte en fructosa-6-fosfato, disminuye la actividad de la fosfofructoquinasa, cae la producción de fructosa-1,6-bisfosfato y disminuye la actividad de la piruvato quinasa. Se inhibe la glucólisis y se favorece la gluconeogénesis. Hipoglucemia Las células alpha del páncreas secretan glucagón, que llega a un receptor acoplado a proteínas G en el hepatocito. Las proteínas G activan a una proteína efectora. La proteinquinasa A activada fosforila a la enzima responsable de la síntesis de fructosa-2,6bisfosfato, le induce una modificación que inactiva el centro quinásico y activa al centro fosfatásico. Cuando se activa el centro fosfatásico, se inhibe la glicólisis y se favorece la gluconeogénesis. Se produce glucosa, que pasa al plasma y normaliza la glicemia. Hiperglucemia Las células beta del páncreas producen insulina, que llega los receptores en el hígado. La insulina tiene actividad de tirosina quinasa y se une al receptor, activándolo. Se activan unas proteínas llamadas sustratos para el receptor insulínico, que activan a una fosfodi...