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Aula 11 - GLICONEOGÊNESE O glicogênio hepático satisfaz as necessidades dos tecidos que requerem um suprimento contínuo de glicose por apenas 10 a 18 horas na ausência de ingestão de carboidratos. Durante um jejum prolongado, a glicose é formada a partir de precursores como o lactato, o piruvato, o glicerol e os alfa-cetoácidos, sendo sintetizada por uma via especial, a gliconeogênese. Durante um jejum de uma noite, ~90% da gliconeogênese acontece no fígado. Durante um jejum prolongado, os rins tornam-se imporantes órgãos produtores de glicose (~40%). SUBSTRATOS PARA A GLICONEOGÊNESE São moléculas que podem ser utilizadas na produção líquida de glicose. Glicerol, lactato e alfa-cetoácidos, obtidos da desaminação de aminoácidos glicogênicos, são os mais importantes precursores gliconeogênicos.  Glicerol Liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis, no tecido adiposo, e é levado ao fígado pelo sangue. O glicerol é fosforilado pela glicerol-cinase, resultando em glicerol-fosfato, que é oxigado pela glicerol-fosfato-desidrogenase, produzindo diidroxiacetona-fosfato - um intermediário da glicose.  Lactato Liberado no sangue pelo músculo esquelético em exercício e pelas células que não possuem mitocôndrias. No ciclo de Cori, a glicose oriunda do sangue é convertida pelo músculo em lactato, o qual difunde para o sangue. O lactato é captado pelo fígado e reconvertido em glicose.  Aminoácidos Obtidos pela hidrólise de proteínas teciduais. Alfa-cetoácidos, como o oxalacetato e o alfacetoglutarato, são produzidos pelo metabolismo de amioácidos glicogênicos. Essa substâncias podem produzir oxalacetato - precursor do fosfoenolpiruvato. (Acetil-CoA e compostos que a produzem originam corpos cetônicos e são chamados de cetogênicos) REAÇÕES EXLUSIVAS DA GLICONEOGÊNESE 1. Carboxilação do piruvtado A conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP) é irreversível na glicólise. Na gliconeogênese, o piruvato é primeiramente carboxilado pela piruvato-carboxilase, produzindo oxalacetato (OAA), que é então convertido em PEP pela ação da PEPcarboxicinase.  A biotina é uma coenzima. A enzima ativa é biocitina. O intermediário enzimabiotina-CO2 é um complexo de alta energia que carboxila o piruvato, formando oxalacetado. Esta reação ocorre na mitocôndria de células hepáticas e renais.  Regulação alostérica: a piruvato-carboxilase é ativada alostericamente pela acetil-CoA. Níveis elevados de acetil-CoA podem ocorrer durante o jejum. 2. Transporte de oxalacetato para o citosol

O oxalacetato deve chegar ao citosol, mas pra isso deve ser reduzido a malato pela malatodesidrogenase para atravessar a membrana. No citosol, é reoxidado a oxalacetato pela malato-desidrogenase. 3. Descarboxilação do oxalacetato citosólico O oxalacetato é descarboxilado e fosforilado no citosol pela PEP-carboxicinase (PEPCK). A reação utiliza energia da hidrólise de GTP. O PEP sofre então as reações da glicólise, andando no sentindo inverso, até chegar à frutose-1,6,bifosfato. 4. Desfosforilação da frutose-1,6-bifosfato A hidrólise da frutose-1,6-bifosfato pela frutose-1,6-bifosfatase contorna a reação irreversível da fosfofrutocinase-1 e fornece uma via energeticamente favorável para a formação da frutose-6-fosfato. Essa reação é um importante sítio regulatório da gliconeogênese.  Regulação pelos níveis energéticos: a frutose-1,6-bifosfato inibida por níveis elevados de AMP, que sinalizam um estado de "baixa energia" na célula.  Regulação pela frutose-1,6-bifosfato: a frutose-1,6-bifosfato encontrara no fígado e rim é inibida por frutose-1,6,bifosfato, um efetor alostérico. 5. Desfosforilação da glicose-6-fosfato A hidrólise da glicose-6-fosfato pela glicose-6-fosfatase contorna a reação irreversível da hexocinase e fornece uma via energeticamente favorável para a formação de glicose livre. O fígado e rim são os únicos órgãos que liberam glicose livre a partir da glicose-6-fosfato. Este processo requer duas enzimas: a glicose-6-fofato-translocase e a glicose-6-fosfatase, que remove o fosfato, produzindo glicose livre 6. Resumo Das 11 reações necessárias para converter piruvato em glicose livre, sete são reversíveis, catalisadas por enzimas glicolíticas. As reações irreversíveis da glicólise, catalisadas pela hexocinase, pela fosfofrutocinase e pela piruvato-cinase são contornadas pela ação das enzimas glicose-6-fosfatase, frutose-1,6-bifosfatase e piruvato-carboxilase/PEPcarboxicinase. A estequiometria da gliconeogênese a partir do pirutavo acopla a clivagem de 6 ligações de fosfato de alta energia e a oxidação de dois NADHs com a formação de cada molécula de glicose. REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE A regulação é determinada principalmente pelos níveis circulantes de glucagon e pela disponibilidade de substratos gliconeogênicos. Glucagon: hormônio produzido em ilhotas pancreáticas, estimula a gliconeogênese por meio de 3 mecanismos:  Alterações em efetores alostéricos. O glucagon diminui os níveis de frutose-2,6bifosfato, resultando na ativação da frutose-1,6-bisfosfatase e na inibição da fosfofrutocinase.  Modificação da atividade enzimática por ligação covalente. O glucagon estimula a conversão da piruvato-cinase em sua forma inativa (fosforilada),



diminuindo a conversão do PEP em piruvato, redirecionando o PEP para a síntese de glicose. Indução da síntese de enzimas. O glucagon aumenta a transcrição do gene da PEP-carboxicinase, aumentando assim a disponibilidade de atividade enzimática no momento em que níveis de seu substrato aumentam, como o jejum.

Disponibilidade de substrato: a disponibilidade de precursores gliconeogênicos influencia significativamente a velocidade da síntese hepática de glicose. Níveis diminuídos de insulina favorecem a mobilização de aminoácidos a partir das proteínas musculares e fornecem esqueletos carbonados para a gliconeogênese. Ativação alostérica pela acetil-CoA: durante o jejum, ocorre a ativação alostérica da piruvato-carboxilase hepática pela acetil-CoA. A acetil-CoA se acumula, levando à ativação da piruvato-carboxilase. Inibição alostérica pelo AMP: a frutose-1,6-bifosfatase é inibida por AMP, um composto que ativa a fosfofrutocinase. (ATP e NADH são necessários para a gliconeogênese) Fosfoenolpiruvato -> piruvato quinase -> piruvato. O lactato formado no metabolismo anaeróbico pode voltar a ser piruvato pela gliconeogênese. Esse piruvato volta a ser fosfoenolpiruvato por um caminho alternativo, porque a piruvato quinase é irreversível. O piruvato é então formado em oxaloacetato pela enzima piruvato carboxilase, que vira fosfoenolpiruvato pela enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase. Vira dihidroxiacetona fosfato de novo e gliceraldeido-3-fosfato, que se juntam e viram frutose-1,6-bifosfato, que precisa de outra enzima diferente para virar frutose-6-fosfato, a frutose-1,6-bisfosfatase porque a enzima dessa reação na via glicolítica é irreversível também. Vira frutose-6fosfato e é transformada em glicose-6-fosfato através da glicose-6-fosfatase. É então formada a glicose, que é distribuida ao organismo. Esse mecanismo ocorre somente no fígado porque só ele possui essas enzimas diferentes que são necessárias ao processo. A gliconeogênese ocorre com o gasto de energia de 6 atps. O mecanismo usado pelo glicerol é diferente: a glicerol quinase o transforma em glicerol3-fosfato, que vira diidroxiacetona fosfato e entra na gliconeogênese na metade do caminho. Os aminoácidos podem ser degradados em oxaloacetato, piruvato, alfacetaglutarato, fumarato... Depende de qual aminoácido é quebrado. Normalmente, são substratos intermediários do ciclo de krebs, que normalmente é o oxaloacetato. Ele entra direto na gliconeogênese. Esta é estimulada pelo hormônio glucagon e inibida pela insulina. O fígado pode fazer glicólise ou gliconeogênese. As duas não são simultâneas -> se uma ocorre, a outra é inibida. Porém, um tecido pode fazer glicólise enquanto o fígado faz gliconeogênese. Podem ser processos simultâneos desde que ocorram em diferentes tecidos. Toda vez que há hipoglicemia, o fígado é ativado a fazer gliconeogênese. Quando tenho a degradação do glicogênio (glicogenólise), tem-se a gliconeogênese ocorrendo em uma porção insignificante. A diminuição da glicogenólise ativa o aumento da gliconeogênese. São inversamente proporcionais e se alternam conforme a importância do fornecimento de energia ao organismo....