Gliconeogenese, Glicogenólise e Glicogênese - Samuel PDF

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1- Compreender a Gliconeogenese, Glicogenólise e Glicogênese: ➔ Gliconeogênese: consiste na síntese de glicose a partir de substratos não-carboidratos, usando AA, lactato, piruvato, propionato, frutose, galactose e glicerol. Permite a manutenção dos níveis de glicose no sg. • Ciclos de Cori e da Alanina: mecanismos para suprir os tec que precisam de glicose como fonte primária energética; dependem da gluconeogenese no fígado, seguida pela liberação de glicose e seu uso num tec periférico; o Os ciclos funcionam nos tecidos que não oxidam completamente a glicose a CO2 e H2O. Para participar do ciclo, devem ter como produto final da glicólise a alanina ou lactato. o Diferença entre os ciclos: O tipo de intermediário de 3 carbonos que retorna ao fígado -> lactato (Cori) e alanina (Alanina) /// O NADH gerado no ciclo da alanina não é usado para reduzir o piruvato a lactato. Esse NADH pode ser transportado para dentro das mitocôndrias por lançadeiras malato/aspartato ou glicerol fosfato, para síntese de ATP /// No ciclo Alanina há uma maior formação de ATP a partir da glicose o Alanina: Num estado de hipoglecima prolongada (jejum), em que há degradação de proteínas para liberar alanina ou em uma atividade anaeróbia intensa /// Piruvato recebe um grupamento amina do glutamato e forma Alanina. O glutamato vira α-cetoglutarato e pode entar no ciclo TCA. -> Alanina cai na corrente sg e vai para o fígado, onde ativa a etapa de gliconeogenese: Alanina é desaminada pelo α-cetoglutarato, que vira glutamato e vai para o ciclo da ureia. Alanina vira piruvato, que ativa a gliconeogenese e produz glicose. o Cori: Glicose -> lactato. Lactato cai na corrente sg e vai para o fígado, onde tem a síntese de glicose. • Síntese de glicose a partir de Lactato: processo que requer ATP. Existem muitas enzimas que estão presentes na glicólise. Reações adicionais devem se envolver pq a glicólise produz 2ATP e a gluconeogênese requer 6ATP. o Etapa inicial é a conversão do Lactato a piruvato, através da lactato desidrogenase, gerando um NADH que será utilizado em uma etapa da via. o Piruvato quinase não converte o Piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP), por se tratar de uma reação irreversível. Para isso, ele é convertido por duas reações, catalisadas pela piruvato carboxilase (requer ATP e libera CO2) e pela PEP carboxiquinase (requer ATP e libera CO2). Logo, a conversão a PEP requer 2ATP, enquanto q na glicólise rende 1ATP para a célula. • A gluconeogênese usa muitas enzimas glicolíticas, mas na direção inversa: o Enzimas da via glicolítica operam na direção inversa para converter PEP até frutose-1,6-bifosfato. O NADH que foi gerado para desidrogenar o Lactato a piruvato é utilizado pela gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. o A PFK-1 catalisa reação irreversível e não pode ser usada para conversão de FBP em frutose-6-fosfato. Para contornar, usa-se a enzima frutose-1,6-bifosfatase, que realiza hidrólise irreversível de FBP a F6P. o A glicocinase também não converte a G6P em glicose, sendo necessária a ação da enzima glicose-6-fosfatase, como última etapa da gliconeogênese. Essa enzima é ligada a membrana do retículo endoplasmático. Uma translocase é necessária para transportar a G6P do citosol até o retículo. ▪ Defeito genético na translocase ou na fosfatase interfere na gluconeogenese e resulta em um acumulo de glicogênio no fígado. • Glicose sintetizada a partir de AA: todos os AA, exceto leucina e lisina, podem fornecer carbonos para a síntese de glicose. Se o catabolismo do AA puder gerar piruvato ou oxaloacetato, então a síntese de glicose é possível. o As reações anapleróticas sustentam a gliconeogênese por produzir oxaloacetato. Ex: piruvato carboxilase. o Como a gliconeogênese a partir de AA impõe uma carga de nitrogênio sobre o fígado, existe uma relação estreita entre a síntese de ureia e síntese de glicose a partir de AA. o Leucina e lisina são cetogenicos (geram corpos cetonicos – acetil-CoA ou acetoacetato). Acetil-CoA não pode ser usado na gliconeogenese pq a reação catalisada pelo complexo piruvato desidrogenase é irreversível. Já ou outros AA são glicogênicos (produzem oxaloacetato ou piruvato) ou os dois. • Glicose sintetizada a partir de ácidos graxos de cadeia ímpar: Pela falta de via anaplerótica a partir de Acetil-CoA também mostra que, em geral, é impossível sintetizar glicose a partir de ácidos graxos. A maior parte dos acd graxos possuem cadeias lineares com numero par de átomos de carbono. Em exceção, estão os acd graxos ramificados com grupamentos metil e aos outros de cadeia ímpar. O catabolismo desses ácidos gera propionil-coA.

o O propionato é um bom precursor para a via gluconeogênese, gerando oxaloacetato pela via anaplerótica. o O glicerol é um excelente substrato para a gliconeogênese, pois sua fosforilação produz glicerol-3-fosfato, que pode ser convertico em dihidroxiacetona fosfato, um intermediário da via gliconeogênica. • Glicose a partir de Frutose: Após ser formado a dihidroxiacetona fosfato e gliceraldeído, podem entrar na via gliconeolíta. O gliceraldeído pode ser reduzido a glicerol e usado da mesma forma anterior, e 2 moleculas de dihidroxiacetona fosfato são convertidas em glicose ou em piruvato ou lactato. A conversão de frutose em lactato é chamada frutólise. • Glicose a partir de Galactose: UDP-glicose serve de intermediário reciclável nesse processo. • Gliconeogênese requer gasto de ATP: O ATP utilizado pelo fígado para a gliconeogenese é geralmente da oxidação de ácidos graxos. • Regulação da Gliconeogênese: o Enzimas para contornar as etapas irreversíveis: piruvato carboxilase, a PEP carxiquinase, frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase. Inibição da glicólise em seus principais pontos de regulação, ou repressão da síntese enzimática envolvidas nesses pontos (glucocinase, PFK-1 e piruvato quinase) aumenta a efetividade da gliconeogenese. Quando se interrompe a glicólise, geralmente ativa-se a gliconeogenese. o Oxidação de ácidos graxos: ocorre junto com a gliconeogenes por causa do gasto de ATP. Aumenta a concentração de estado estacionário de Acetil-CoA e NADH. Ambos os produtos da oxidação dos ácidos graxos são potentes ativadores da piruvato desidrogenase quinase, que fosforila e inativa o complexo piruvato desidrogenase, evitando que o piruvato seja convertido em Acetil-CoA, conservando o Piruvato para síntese de glicose. O aumento em oxaloacetato devido ao aumento da atividade da piruvato carboxilase, junto com o aumento de Acetil-CoA, promove maior síntese de citrato, que negativa a PFK-1, que também é inativada pelo aumento de frutose-1,6-bifosfato (ativador da piruvato quinase) o Controle Hormonal: ▪ Glucagon eleva os ácidos graxos por promover a lipólise no tecido adiposo, ação oposta a da insulina. Glucagon ativa a adenilil ciclase a produzir cAMP, que ativa a proteína quinase, que fosforila e inativa a piruvato quinase. Essa inativação impede a formação de piruvato a partir do PEP, ativando a gliconeogenese. ▪ Glucagon também estimula a redução na concentração de frutose- 2,6-bifosfato, através do seu mensageiro cAMP, por estimulo da fosforilação da enzima bifuncional PFK-2/frutose- 2,6-bifosfatase, inativando a PFK-2 e ativando a frutose-2,6bifosfatase, que hidrolisa a frutose-2,6-bifosfato a F6P. Diminuindo a ação da PFK-1, irá propiciar a ação da frutose-1,6bifosfatase, convertendo FBP em F6P. O aumento de F6P inibe a ação da glicocinase, pela proteína reguladora, favorecendo a gliconeogenese. ▪ Uma razão glucagon/insulina aumentada promove a ativação da enzima adenilil ciclase que libera cAMP, que ativa a proteína quinase A, que age na transcrição de genes que codificam enzimas chaves da gliconeogenese. Esse mecanismo também promove a repressão da transcrição genica das enzinas reguladoras da glicólise. Insulina tem ação oposta.

o Ingestão de etanol inibe: inibe a gliconeogenese pelo fígado. O etanol é oxidado no fígado, com uma produção grande de NADH. Esse NADH em excesso no citosol força o equilíbrio das reações catalisadas pela lactato desidrogenase e pela malato desidrogenase na formação de lactato e malato, inibindo a síntese de glicose.

➔ Glicogenólise e Glicogenese: Glicogenólise -> quebra de glicogênio a glicose ou glicose-6-fosfato; Glicogênese -> síntese de glicogênio /// Esses processos ocorrem em quase todos os tecidos, mas especialmente no fígado e nos músculos, por ter o glicogênio como combustível de armazenamento. • Glicogênio do musculo serve como combustível reserva para a síntese de ATP naquele tecido, enquanto que no fígado serve como reserva de glicose, para manutenção das concentrações de glicose no sg. Os níveis variam se o indivíduo está alimentado ou em jejum. A reserva de glicogênio dura de 12-24hrs, em estado normal. • Como o musculo não tem glicose-6-fosfatase, a maior parte da glicose formada é catabolizada, fazendo com que o glicogênio do musculo não tenha importância na manutenção de glicose sg. • Já a glicogênese no musculo desempenha grande importância na redução da glicose sg, sendo que a hepática tem menos importância; • O rendimento em ATP e o destino do carbono do glicogênio vai depender do tipo de fibra muscular que for: branca ou vermelha o Vermelhas: Fibras de resistência (contração lenta); possuem muita mioglobina e cheias de mitocôndrias; glicogênio é convertido em piruvato, que pode ser convertido em CO2 e H2O. o Brancas: Fibras de contração rápida; menos mioglobina e menos mitocôndria; lactato como produto final. Tem maior capacidade de realizar glicogenolise e glicólise do que as vermelhas, mas sua reserva de glicogênio é limitada, podendo ser usado por pouco período de tempo. • Glicogenio é composto de resíduos glicosil, ligados por ligações glicosídicas α -1,4. • Glicogênio fosforilase catalisa a primeira etapa da degradação do glicogênio: essa enzima catalisa a fosforólise, na qual é inserido um Pi para clivar uma ligação glicosídica α-1,4, gerando glicose-1-fosfato. o A fosfoglucomutase catalisa a próxima reação, transformando em glicose-6-fosfato o No fígado, a próxima etapa é catalisada pela glicose-6-fosfatase, formando glicose livre. A falta dessa enzima ou da translocase que transporta a G6P para o retículo gera a doença de armazenamento de glicogênio tipo I. ATP não é usado e nem produzido na glicogenólise no fígado. o Em tecidos periféricos, G6P é usada na glicólise, para gerar lactato (em fibras brancas) e completa oxidação a CO2 (fibras vermelhas). • Enzima cortadora de Ramos é necessária para a degradação do glicogênio: A fosforilase para de atacar o glicogênio quando chega no seu limite, chamando dextrina-limite. A enzima cortadora de ramos é o que permite que a fosforilase continue a degradar glicogênio. o A enzima cortadora de ramos é bifuncional. A primeira é uma atividade de 4- α-D-glicanotransferase, em que um segmento de 3 residuos glucosil é removido de um ramo de uma molécula de glicogênio contendo 4 residuos glicosil. Esse resíduo removido é transferido para outra unidade, deixando-a maior. O resíduo da glicose restante, ligado por α -1,6, é removido por hidrolise por ação da amilo-α-1,6-glicosidase, liberando glicose livre. • Síntese de Glicogênio requer enzimas exclusivas: a primeira reação é catalisada pela glucoquinase, no tecido hepático, e hexoquinase, em tecidos periféricos, transformando glicose em G6P o A fosfoglucomutase catalisa a próxima reação, reversível, G6P -> G1P. A próxima reação envolve formação de UDP-glicose, por ação da glicose-1-fosfato uridililtransferase. o Essa última reação é energeticamente favorável pq ocorre hidrolise do pirofosfato, por ação da pirofosfatase, gerando dois Pi. • Glicogênio Sintase: essa enzima catalisa a transferência do resíduo glicosil ativado de UDP-glicose para uma molécula de glicogênio, formando uma ligação α-1,4. O UDP formado, é convertido a UTP por ação da nucleosídeo difosfato quinase. • Glicogenina é necessária como iniciadora para a síntese de glicogênio: A glicogênio sintase tem um Km muito baixo para moléculas grandes de glicogênio, adicionando resíduos para construir moléculas ainda maiores. Mas, o Km torna-se cada vez maior a medida que a molécula de glicogênio se torna menor, fazendo com que a glicose não possa funcionar como um primer. o Portanto, existe uma proteína, GLICOGENINA, que funciona como o primer para a glicogênese. Essa enzima se autoglicosila e usa UDP-glicose para ligar glicose a um de seus próprios resíduos de tirosina. Logo após a glicogênio sintase entra em ação para formar as cadeias longas.

• Regulação da Síntese e Degradação do Glicogênio: o Glicogênio Fosforilase: ativada por AMP e inibida por glicose e ATP. Essa enzima possui duas formas, a (mais ativa) e b (menos ativa), e essa mudança na forma ocorre por ação da fosforilase quinase e fosfoproteina fosfatase. A fosforilase quinase é responsável pela fosforilação e ativação da fosforilase. A fosforilase quinase também está sujeita a regulação: A proteína quinase A fosforila e ativa a fosforilase quinase, e a fosfoproteina fosfatase defosforila e inativa a fosforilase quinase. A fosforilase quinase também é ativada pelo Ca2+, que se liga à proteína chamada calmodulina que funciona como receptor de Ca2+. ▪ O glucagon e epinefrina elevam os níveis de cAMP, que promove ativação da glicogênio fosforilase, por ativação da fosforilase quinase e inativação da fosfoproteina fosfatase. Insulina faz o contrário. ▪ Epinefrina -> ativa adenilil ciclase -> muitas cAMP -> ativa proteína quinase A -> ativa fosforilase quinase -> inibe fosfoproteina fosfatase -> fosforilase quinase fosforila a glicogênio fosforilase. o Glicogênio Sintase: deve estar ativa para síntese de glicogênio e inativa para sua degradação. A glicose-6-fosfato ativa. Glicogenio sintase existe duas formas: D -> depende da presença de G6P para ativadade (representa forma inativa – b) /// I -> independe de G6P (representa forma ativa a). O mecanismo é o mesmo que o glicogênio fosforilase. Ainda não existem comprovações da ação da insulina, mas acredita-se que ela sinaliza a inativação da glicogênio sintase quinase-3, que fosforila a glicogênio-sintase. ▪ A fosfoproteina fosfatase converte a glicogênio sintase de b para a, e é regulada de modo análogo ao da glicogênio fosfatase. o Retroalimentação Negativa: A porção de glicogênio sintase na forma ativa a diminui, à medida que glicogênio se acumula num determinado tecido. o Epinefrina (Adrenalina): A interação da adrenalina com receptores β-adrenérgicos na membrana plasmática das células hepáticas, ativam a adenilato ciclase, produzindo cAMP dando o efeito em cascata. E quando se liga aos receptores α adrenérgicos induzem a formação de inositol 1,4,5-trifosfato (estimula liberação de Ca2+ do retículo) e diacilglicerol. No fígado, a adrenalina estimula liberação de glicose no sg, já nos músculos, estimula a glicólise para produção de ATP....