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GLUCOGENOLISIS GLUCOGENÓLISIS Nuestro organismo obtiene energía a partir de la glucosa, que puede ser almacenada en el hígado y en los músculos, en forma de glucógeno. El glucógeno es el principal carbohidrato de almacenamiento en animales. Se encuentra sobre todo en hígado y músculos, con cantidades modestas en el cerebro. Aunque el contenido de glucógeno en hígado es mayor que en músculos, dado que la masa muscular del cuerpo es bastante mayor que la del hígado, alrededor de tres cuartas partes del glucógeno corporal total están en el músculo. El glucógeno es un polisacárido ramificado de glucosa, un homoglucano. Contiene dos tipos de enlaces glucosídico. EI enlace glucosídico principal es un enlace alfa (1-> 4). Después de unos 8 a 10 residuos glucosilo, de promedio, hay una ramificación que contiene un enlace alfa (1-> 6). Las ramificaciones sirven para aumentar la solubilidad del glucógeno y hacer más accesibles al agua las unidades del azúcar. La glucogenólisis es un proceso catabólico llevado a cabo en el citosol que consiste en la remoción de un monómero de glucosadel glucógeno. La remoción del monómero se realiza mediante fosforólisis para producir glucosa 1 fosfato, que se obtiene al romper los enlaces glucosídicos a(1-->4); posteriormente se convertirá en glucosa 6 fosfato, para así convertirse en glucosa y ser liberada a la sangre, en el caso de la glucogenólisis hepática; o para realizar glucólisis en caso del músculo. Además, se libera glucosa libre a partir de cada residuo glucosilo unido por un enlace a(1-->6). Este proceso es estimulado por el glucagón en el hígado, epinefrina (adrenalina) en el músculo e hígado, y es un mecanismo inhibido por la insulina. La glucogenólisis requiere un grupo específico de enzimas para llevar a cabo todas las reacciones. Este proceso se lleva a cabo en estado de ayuno, son los primeros tipos de almacenamiento de energía que se utilizan cuando la glucosa proveniente del estado postprandial disminuye. Durante el ayuno, la secreción de insulina disminuye y aumenta la secreción de glucagón. Como consecuencia, disminuye la síntesis de glucógeno y se incrementa la glucogenólisis. ETAPAS 1.La glucógeno fosforilasa cataliza el primer paso de la degradación del glucógeno: La glucógeno fosforilasa cataliza la fosforólisis del glucógeno, reacción en la que el Pi (fosfato inorgánico, forma corta del HPO42-) se utiliza para romper el enlace glicosídico alfa-1,4, para dar glucosa 1-fosfato. Esta enzima es específica para los

enlaces glucosídicos alfa-1,4, es decir, no puede escindir los enlaces alfa-1,6, además esta enzima no puede aproximarse eficazmente a los residuos ramificados de glucosa. La fosforilasa escinde los residuos externos de glucosa hasta que las ramas tienen una longitud de 3 a 4 residuos. Una molécula de glucógeno que haya sido degradada hasta el límite impuesto por las ramificaciones se denomina dextrina límite de la fosforilasa. La acción de una enzima desramificante es lo que permite que la glucógeno fosforilasa continúe degradando el glucógeno. Esta enzima desramificante tiene una acción bifuncional que cataliza dos reacciones necesarias para la desramificación del glucógeno. La primera es una actividad 4-alfa-D-glucano transferasa y la segunda es una actividad amilo alfa 1,6 glucosidasa. La 4-alfa-D-glucano transferasa o transglucosidasa elimina una cadena de 3 residuos glucosilo, desde una ramificación de 4 residuos glucosilo de la molécula de glucógeno, la cadena permanece unida covalentemente a la enzima hasta que pueda ser transferida a un 4 hidroxilo libre de un residuo glucosilo situado al final de la misma molécula de glucógeno o de una molécula adyacente. El resultado es una cadena de amilosa más larga, y con un solo residuo glucosilo aun en en el enlace a(1-6). Este enlace se rompe hidrolíticamente por la otra acción enzimática amilo alfa- 1,6 glucosidasa o glucosidasa, liberándose glucosa libre. La cadena glucosídica está ahora disponible de nuevo para ser degradada por la glucógeno fosforilasa. 2. Isomerización de la glucosa 1-fosfato: La glucosa 1-fosfato se isomeriza por la fosfoglucomutasa a glucosa 6-fosfato, una reacción que produce glucosa 1,6-bifosfato como producto intermedio transitorio pero esencial. 3. Liberación de la glucosa hacia la sangre: En el hígado, la glucosa 6-fosfato es translocada hacia el interior del retículo endoplásmico por la glucosa 6-fosfato translocasa. En el RE es convertida en glucosa por la glucosa 6-fosfatasa. La glucosa es transportada a continuación desde el RE hacia el citosol. Los hepatocitos liberan glucosa derivada del glucógeno a la sangre mediante el transportador GLUT-2 para ayudar a mantener los niveles de glucemia hasta que la ruta gluconeogénica produzca glucosa de manera activa. A diferencia de la glucogenólisis hepática, en el músculo la glucosa 6-fosfato no puede ser desfosforilada por una carencia de glucosa 6-fosfatasa. En cambio, entra en la glucólisis y proporciona energía necesaria para la contracción muscular. Por tanto, el glucógeno del músculo no puede movilizarse para reponer la glucosa en sangre.

REGULACIÓN HORMONAL DE LA GLUCOGENÓLISIS El glucagón estimula la degradación de glucógeno en el hígado Las células alfa pancreáticas liberan glucagón a la sangre en respuesta a niveles bajos de glucosa sanguínea. Una de las misiones principales del glucacón durante los periodos de bajo aporte alimenticio (ayuno o inanición) es movilizar el glucógeno hepático, es decir, estimular la glucogenólisis, para asegurar un nivel adecuado de glucosa en la sangre, que pueda satisfacer las necesidades de los tejidos dependientes de glucosa. El glucagón circula en la sangre hasta que interacciona con receptores específicos tales como los que se encuentran en la membrana plasmática de las células del hígado. La unión de glucagón a estos receptores activa la adenilil ciclasa, lo cual dispara a su vez las cascadas que provocan la activación de la glucógeno fosforilasa y la inactivación de la glucógeno sintasa. El glucagón también inhibe la glucólisis a nivel de la 6-fosfofructo-1quinasa y de la piruvato quinasa. El resultado neto de estas acciones del glucagón, todas ellas con intervención del segundo mensajero AMPc y la modificación covalente, es un aumento muy rápido de los niveles de glucosa en sangre. Quizá pudiera esperarse una hiperglucemia, pero esto no ocurre porque la liberación de glucagón disminuye a medida que aumenta la glucosa en sangre. La adrenalina estimula la degradación del glucógeno en el hígado La adrenalina es liberada a la sangre por las células cromafines de la médula adrenal en respuesta a situaciones de estrés. Esta hormona prepara el cuerpo para la huida o la lucha. La unión de la adrenalina a receptores Beta-adrenérgicos de la membrana plasmática de las células del hígado, activa la adenilil ciclasa. El incremento resultante de AMPc tiene el mismo efecto que el provocado por el glucagón, esto es, la activación de la glucogenólisis para maximizar la liberación de glucosa por el hígado. Además, la interacción de la adrenalina con el receptor alfa-adrenérgico de la membrana plasmática provoca la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol. Estos compuestos son segundos mensajeros, producidos en la membrana plasmática por acción de una fosfolipasa C sobre el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato. El inositol 1,4,5-trifosfato estimula la liberación de Ca2+ del retículo endoplásmico. El aumento de calcio activa la fosforilasa quinasa, la cual, a su vez, hace lo mismo con la glucógeno fosforilasa. Una consecuencia principal de la acción de la adrenalina sobre el hígado es el aumento de la velocidad de liberación de glucosa a la sangre. Esto permite que los tejidos a los que se acude para combatir la situación de estrés, que es lo que provoca la liberación de adrenalina de la médula adrenal, dispongan de mayor cantidad de glucosa en la sangre. La adrenalina estimula la degradación de glucógeno en el corazón y el músculo esquelético La adrenalina también estimula la degradación de glucógeno en el corazón y en el músculo esquelético. El AMP cíclico, producido en respuesta a la estimulación de

la adenil ciclasa por la adrenalina vía los receptores beta-adrenérgicos, desencadena simultáneamente la activación de la glucógeno fosforilasa y la inactivación de la glucógeno sintasa. Sin embargo, en estos tejidos, la adrenalina no provoca la liberación de glucosa a la sangre. El músculo cardiaco y el músculo esquelético carecen de glucosa-6-fosfatasa por lo que en estos tejidos el AMPc estimula la glucólisis. Por tanto, el papel de la adrenalina en el metabolismo del glucógeno en los músculo cardíaco y esquelético es proporcionar más glucosa-6fosfato disponible para la glucólisis. El ATP generado por la glucólisis se utiliza para atender la demanda metabólica impuesta a estos músculos para poder hacer frente a la situación de estrés que provoca la liberación de adrenalina. Control neural de la degradación de glucógeno en el músculo esquelético En la excitación nerviosa de la actividad muscular intervienen cambios en la concentración intracelular de Ca2+. El impulso nervioso provoca la despolarización de la membrana, lo que origina la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplasmático al sarcoplasma de las células musculares. Esta liberación de Ca2+ provoca la contracción del músculo, mientras que su reacumulación en el RS causa la relajación del mismo. La misma variación en la concentración de Ca2+ afecta a la actividad de la fosforilasa quinasa, su activación conlleva a la activación de la glucógeno fosforilasa. El resultado final es que una mayor cantidad de glucógeno se convierte en glucosa 6-fosfato, con lo que se puede producir más ATP para atender la mayor demanda energética de la contracción muscular. La insulina inhibe la degradación de glucógeno en el músculo y en el hígado Cuando la glucosa en sangre aumenta las células beta del páncreas liberan insulina. Los receptores de la insulina, localizados sobre la membrana plasmática de las células sensibles a la insulina, responden a la unión de insulina induciendo una cascada de señalización que promueve la utilización de glucosa por estos tejidos. La insulina aumenta la velocidad de utilización de glucosa inhibiendo la glucogenólisis en el músculo y en el hígado. Es decir, la insulina promueve en ambos tejidos la acumulacion de glucógeno, al activar la glucógeno sintasa e inhibir la glucógeno fosforilasa. DEGRADACIÓN LISOSÓMICA DEL GLUCÓGENO La enzima lisosómica alfa(1-4) glucosidasa (maltasa ácida) degrada continuamente una pequeña cantidad del glucógeno (1% a 3%). Se desconoce el propósito de esta ruta. Sin embargo, una carencia de esta enzima provoca la acumulación de glucógeno en las vacuolas lisosómicas y da como resultado una grave glucogenosis de tipo II: Enfermedad de Pompe, que se explica más adelante. 1. ENFERMEDAD DE VON GIERKE

Es la enfermedad de almacenamiento de glucógeno más común, también conocida como enfermedad tipo I. Está producida por una deficiencia de la glucosa 6-fosfatasa, la cual cataliza la etapa final que conduce a la liberación de glucosa al torrente sanguíneo por el hígado. La deficiencia de esta enzima provoca un aumento de G6P intracelular, que lleva a una gran acumulación de glucógeno en el hígado (recordar que la G6P activa la glucógeno sintasa), así como a una incapacidad para elevar la concentración de glucosa en sangre en respuesta a las hormonas glucagón o adrenalina. El glucógeno se acumula en el hígado, causando hepatomegalia. Los niños con este trastorno son propensos a hipoglucemia grave del ayuno, puesto que su única fuente de glucosa son los carbohidratos alimentarios y las pequeñas cantidades de glucosa que pueden liberarse del glucógeno a partir de la enzima desramificante. La hipoglucemia aguda se trata mediante infusión de glucosa. El mantenimiento se realiza con frecuentes ingestas diarias e infusiones intragástricas constantes durante la noche, de alimentos a base de glucosa o polímeros de la glucosa. Se alimenta a niños mayores con fécula de maíz cruda, que libera glucosa a los intestinos de forma muy lenta. 2. ENFERMEDAD DE POMPE La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II o enfermedad de Pompe, está originada por un problema genético que se manifiesta en la escasa o nula producción de la enzima denominada alfa- 1,4- glucosidasa (maltasa ácida), enzima que normalmente se encuentra en los lisosomas. Como consecuencia de esta deficiencia, la transformación del glucógeno no se efectúa adecuadamente y, por tanto, se acumula en los músculos, impidiendo un funcionamiento adecuado de los mismos. Tratamiento: Esta terapia consiste en la administración endovenosa de una forma precursora de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, capaz de penetrar en los lisosomas. 3 ENFERMEDAD DE CORI También denominada enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo III, es producida por una deficiencia de la enzima desramificante del glucógeno y asociado a una acumulación de glucógeno con cadenas anormalmente cortas. 4 SÍNDROME DE McARDLE También denominada enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V, se debe a la ausencia de fosforilasa muscular (glucógeno fosforilasa o miofosforilasa de músculo esquelético). Como resultado de esto, el cuerpo no puede descomponer el glucógeno en los músculos. Los pacientes sufren calambres musculares dolorosos y no pueden realizar ejercicios vigorosos, porque los depósitos de glucógeno muscular no están disponibles para el músculo en ejercicio. Así, no se produce el incremento normal del lactato plasmático (liberado del músculo) después del ejercicio.

Existen dos mecanismos fisiopatológicos que son la causa fundamental de la intolerancia al ejercicio en esta enfermedad: (i) el bloqueo de la glucólisis anaeróbica priva al músculo de la energía necesaria durante el ejercicio isométrico, y (ii) la incapacidad para utilizar aeróbicamente el glucógeno, con la correspondiente disminución de piruvato y acetil-CoA, impide el ejercicio dinámico por encima de una cierta intensidad....