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Immunsystem Allgemein

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Einteilung

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Zellen und Aufgaben ■ Leukozyten, Endothel → Interaktion bei Entzündung ■ B-Zellen, T-Zellen, CDV, HIV Primärabwehr, z.B. respiratorisches Epithel, Schleim Komplementsystem Pathogen + MAkrophagen → was passiert Th1, Th2-Zellen

○ ○ ○ ○ Antigene

○ Antikörperaufbau + Klassen ○ Antigenpräsentation Wie findet ein neutrophiler Granulozyt ins Interstitium --> Lektrine und ihre Interaktion mit Glycankette, deren Bestandteile (NANA endständig, davor Galactose, weiterer wichtiger Bestandteil Fructose) Penicillin und ASS Wirkung im Detail ○ Streptokokken, was ist das, wie bekämpft man diese ○ Bakterienwände Murein (Fallbeispiel Wunde → Bakterien → Penecillinwirkung) ○ Proteinsynthese der Bakterien hemmen Antibiotika (Tetrazykline, Diphterie Toxin, COX-Hemmer, S  ulfonamide) Diphterie-Toxine (Hemmung via eEF2 über ADP-Ribosilierung) ○ Wie kommen Toxine in die Zelle > rezeptorvermittelte Endozytose ○ wie kommt mRNA ans Ribosom → Cap Struktur beteiligt Glutation ○ Aufbau + Funktion

Entzündung ●

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TA2, Lysozym, Prostaglandine (Aufbau), COX

spezifische und unspezifische Immunabwehr ○ Unspezifisch: vs. Eindringlinge aller Art, angeboren ○ Spezifisch: gezieltes Vorgehen gegen bestimmte Invasoren. Komponenten werden in primären und sekundären lymphatischen Organen gebildet, erworben ■ antigenspezifische T- und B- Lymphozyten ■ B-Lymphozyten differenzieren sich → Plasmazellen → antigenspezifische Antikörper (Immunglobuline) zelluläre (Leukozyten..) und humorale Anteile (Antikörper)

Angeborene, unspezifische Immunmechanismen ● ●

angeboren Immunantwort (physikalisch, chemisch, zellulär, humoral) gegen Krankheitserreger benötigt keine Prägung o. Adaptation an spezifische Antigene, nicht erregerspezifisch “unspezifische Immunantwort” → richtet sich gegen alles Fremde richten sich z.B. gegen unspezifische Strukturen, wie Lipopolysaccharide  auf Bakterien-Zelloberflächen

→ schnell direkt nach Kontakt mit Erreger aktiv → bildet X Gedächtniszellen

Physikalisch, chemische Hindernisse | Haut, Magensäure Phagozyten | ● Granulozyten ○ Neutrophile ○ Basophile ○ Eosinophile ● Mononukleäres Phagozytensystem (MPS) ○ Monozyten/ Makrophagen

Zellulär

Blutmakrophagen, Gewebsmakrophagen (Kupffer-Sternzellen, Langerhanszellen der Haut)

Humoral1

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Mastzellen NK-Zellen

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Komplementsystem Proteine, deren kaskadenartige Aktivierung zur Eliminierung von Bakterien und anderen Zz. führt

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Akute-Phase-Proteine Gelöste Proteine auf SH ○ Lysozym greift Bakterienzellwände an, Lactoferrin, Defensine o. Surfactant-Proteine Zytokine | Interleukine, Interferone Botenstoffe

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Physikalische, chemische, biologische Mechanismen ●

intakte äußere Haut + SH (Verdauungs, Urogenitaltrakt, Atemwege) ○ ○ ○ ○

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Ziliarfunktion der Atemwege (Flimmerepithel der Trachea + Bronchien) Magensäure, Vaginalflora mit saurem pH Symbiose mit anderen Mikroorganismen (natürliche Flora) → Verdrängung bzw. behinderte Vermehrung pathogener Erreger Störungen des GGW können zu Erkrankungen führen Candidose(Soor)..

Schleimproduktion (Mucus),enthält spezifische und unspezifische Infektabwehrende Substanzen ○ Lysozym: von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen  gebildetes Enzym, kann VB in Peptidoglykanen lysieren (z.B. Zellwand grampositiver Bakterien) ○ Laktoferrin enzymatische Aktivität (bindet Eisen → essentiell für Stoffwechsel der Bakterien) ○ Immunglobuline (insbes. IgA2) = Schnittstelle zur erworbenen Immunantwort ○ Husten (-reflex)

Zelluläre Mechanismen ●

Rezeptoren an der Zelloberfläche

CD-Moleküle (Cluster of differentation) ● ● 1 2

Oberflächenmoleküle, die biochemische + funktionelle Unterscheidung von Zellen ermöglichen markieren Entwicklungsstatus der Zelle

eine Körperflüssigkeit betreffend - nicht-zelluläre Anteile, die im Blutserum gelöst sind vor allem auf SH

CD 3: CD 4: CD 8 -

mehere Peptidketten mit T-Zell-Rezeptor assoziiert beteiligt an Antigenerkennung durch TZR+ Signalübermittlung Peptidkette auf T-Helfer-Zellen bindet MHC-II-Moleküle auf zytotoxischen T-Zellen bindet MHC-I-Moleküle

MHC-Proteine ● ● ●

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Glykoproteine, die an der Zelloberfläche nahezu aller kernhaltigen Körperzellen, sowie Thrombozyten vorkommen Antigenpräsentation zur Aktivierung von T-Zellen Unterscheidung von ○ MHC I ○ MHC II ○ werden im ER synthetisiert Proteine binden intrazellulär AG → transportieren zur Plasmamembran → präsentieren T-Zellen intrazelluläre Erreger (Viren), atypische Proteine entarteter Zz können so schnell erkannt + eliminiert werden → zytotoxische T-Zellreaktion

MHC-I (Major histocompatibility-Complex-I) ● ● ● ● ●

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Komplex von Genen, der für die Oberflächenantigene auf der Zelloberfläche kernhaltiger Körperzellen codiert (HLA,A, B, C) α-Kette + 3 extrazell. Domänen, bilden Tasche, in welcher AG gebunden ist v.a. zur AG-Präs. → zytotoxische T-Zz. (CD8+) zytotox. T-Zz. können AG nur in VB mit MHC-I mit Bindungsstelle für CD8 erkennen + binden präsentieren hauptsächlich Peptidepitope v. Proteinen, die im Zytoplasma d. APZ synthetisiert wurden = virale + zelleigene Proteine ○ einige d. Proteine werden von Proteasom in Peptide gespalten ○ Peptide werde in ER transportiert ○ dort auf MHC-I-Proteine geladen MHC-Antigen-Komplexe werden vom Golgi-Apparat zur Plasmamembran transportiert → dort präsentiert MHC-Proteine können ursächl. für Transplantatabstoßung sein

MHC-II (Major histocompatibility-Complex-II) ● ●

Genkomplex - codiert Zellmembranproteine von APZ (antigenpräsentierenden Zz.) (dendritische Zz. Monozyten/ Makrophagen, B-Lymphozyten) Zz. zerlegen phagozytierte Erreger → Präsentation von Bruchstücken ü. MHC-II-Rezeptoren auf der Zelloberfläche

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Antigenpräsentation führt zur Aktivierung von C  D4+T-Helferzellen → vb von angeborenem - erworbenem Immunsystem Heterodimere aus α- u. β-Kette ○ N-terminalen Domänen bilden AG-bindende Tasche MHC-II-Moleküle werde im Endosom mit phagozytierten AG-Epitopen beladen → Präsentation extrazellulärer AG+ körpereigene Serumsproteine

Humorale Mechanismen ●

v.a. im Blut zirkulierende Proteine → Erstkontakt zum Erreger, Initiierung der Immunantwort durch: ○ Vasodilatation + Erhöhung der Gefäßpermeabilität → erhöhte Durchblutung ○ Aktivierung, Proliferation und Anlocken (Chemotaxis) von Immunzellen ○ Abtötung des Erregers ○ Einteilung der an der Entzündungsreaktion beteiligten Plasmaproteine Akute-PhaseProteine Komplementsystem

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ergänzt die Funktion von Antikörpern → vb von Angeborenem + Erworbenem IS Aktivierung

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Klassischer Weg: Stimulation ü. ○ Viren, gramnegative Bakterien, C-reaktives Protein, apoptotische Zellen, IgM über C1 ● Alternativer Weg: Aktivierung ü. ○ Bakterien, Viren, Tumorzellen, Pilze ü C3 Wirkung ● Opsonierung von Erregern (über C3b) ● Lyse von Bakterien v .a. gramnegative durch von C5-C9 gebildeten Membranangreifenden-Komplex → Perforation der Zellwand → Zelllyse ● Aktivierung von Mastzellen + Granulozyten (C3/C4/C5) (Chemotaxis) Proinflamato rische Zytokine

Interferon-Alpha (INF-α) Bildungsort: ● virus-infizierte und entartete Zellen, v.a. Leukozyten Funktion: ● hemmt Virusproteinsynthese, fördert Abbau viraler RNA ● vermehrte Exprimierung von MHC-I-Molekülen an der Zelloberfläche virusinfizierter Zellen → Aktivierung von NK-Zellen + zytotoxischen Zellen Interferon-Beta (INF-β) Bilungsort: ● von Fibroblasten gebildet + sezerniert Funktion ● Stimulation v. NK u. zytotoxischen T-Zellen INF-γ B.: ● stimulierte TH1-Zellen, NK-Zellen F.: ● aktiviert Makrophagen zu verstärkter Phagozytose Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-α) B.: Makrophagen, aktivierte T-Lymphozyten Wirkung: Fieberinduzierend, zytotoxisch Interleukine IL-1: - proinflammatorisch - wird nach Kontakt mit Lipopolysacchariden (z.B. Wand gramnegativer Bakterien) gebildet - Gefäßdilatation - fördert Adhäsion, Diapedese von Entzündungszellen -

IL-2: IL-4: -

3

Fehlregulation von IL1 im Knorpelgewebe führt zu Arthrose, Knorpelschädigung

autokrin 3 stimulierende Wirkung einer aktivierten T-Helferz.

Signalübermittlung, bei der Botenstoffe auf die Z. selbst oder auf benachbarte Zz. wirken

IL-6: -

sezerniert von Monozyten 4, Makrophagen → Induktion der Akute-Phase-Proteine (frühe Entzündungsreaktion)

Arachidonsäure-Derivate Prostaglandine entstehen durch COX - PG-E2: vermehrte Schmerzempfindung + Vasodilatation - PG-I2: Vasodilatation + Thrombozytenaggregationshemmung Leukotriene - Chemotaxis5

Komplementsystem ● ●

4

im Blut zirkulierende Faktoren C1-C9 (von Leber gebildet) befinden sich inaktiviert im Blut → bei Aktivierung: Kaskadensystem → Eliminierung d. Zz. → Proteine C2-C5 werden durch limitierte Proteolyse aktiviert

Leukozyt, Immunzelle des angeborenen IS. Vorläufer der Makrophagen, stammen aus dem Knochenmark → Blutbahn, phagozytieren dort Pathogene, die sie zur Antigenpräsentation in die Lymphknoten transportieren. Großteil migriert jed. ins periphere Gewebe, reift zu Makrophagen an. - Phagozytose von Erregern + Antigenpräsentation - Freisetzen proinflammatorischer Zytokine (wie IL-6), Chemokine 5

● 3 verschiedene Mechanismen: 1) Chemotaxis - aktivierte Komplementfaktoren wirken als Chemotaxine  → locken Immun-Zz., v.a. Phagozyten an, fördern lokale Inflammation, Lyse fremder Zellen 2) Opsonisierung → Phagozytose wird durch Anheften v. C3 an Antigen-Antikörperkomplexe begünstigt 3) Lyse → Endstrecke d.Kompl.Kaskade mündet → MAC (Membranangreifender Komplex) → Lyse von Zz. ● Aktivierung ü. 2 Wege: A) Klassischer Aktivierungsweg ● aktiviert durch Bindung von C1 an AG-AK-Komplex (AK = IgG o. IgM) ○ Fc-Region v. IgG u. IgM wird durch AG-Bindung sichtbar (Konformationsänderung) ○ C1 bindet an Fc-Region eines IgM o. 2er IgG (IgM = stärkerer Aktivator) ○ C1 spaltet C4 → C4a + C4b ■ C4a = Chemotaxin ■ C4b aktiviert → C2 ● C2 + C4  bilden C3/C5-Konvertase  ● C4 = Chemotaxin, C5b  C6-C9 → membranangreifender, porenbildender Komplex → Lyse B) Alternativer Weg ● direkte Aktivierung durch AG (Oberflächenstrukturen auf Bakterien (z.B. Lipopolysaccharid)) ● Antikörperunabhängig ● X auf das spezifische Abwehrsystem angewiesen ○ C3 bindet an Bakterienoberfläche (AG) ○ Faktor B bindet C3 ○ B wird von Faktor  D gespalten → bilden aktive C3/C5-Konvertase ○ spaltet C3 → C3a + C3b ■ C3a = Chemotaxin ■ C3b = Chemotaxin + Opsonin, welches die Phagozytose erleichtert ● C1,2,4 spielen beim altern. W. keine Rolle C) Lektinweg ● mannosebindendes Lektin bindet Mannose/ andere Zuckerreste auf Pathogenoberfläche ● aktiviert MBL-assoziierte Serinproteasen MASP 1,2 → katalysieren Entstehung des C4b2b-Heterodimers (C3/C5-Konvertase)

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→ alle 3 Wege haben gemeinsame Endstrecke: C3/C5-Konvertase spaltet C3 → C3a + C3b ○ C3a = Chemotaxin ○ C3b aktiviert C5, C3 bindet auch mit reaktiver Thioestergruppe kovalent AG ○ => Opsonisierung, erleichtert Phagozytose

● → C5a, C3a, C4a = Chemotaxine locken Granulozyten, Makrophagen (phagozytierende Zz.)

→ C3a beteiligt an Freisetzung von Histamin aus Mastzz. beteiligt → C3b = Opsonin - erleichtert Phagozytose → C5b+C6-C9 = MAC (perforiert Bakterienwand → Lyse)

Phagozytose ● ● ● ● ● ●

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Aufnahme fester Partikel in das Zellinnere von Phagozyten + intrazellulärer Abbau Hauptmechanismus der zellvermittelten, unspezifischen Abwehr v.a. neutrophile Granulozyten + Monozyten wandern in betroffenes Gewebe (Diapedese) bewegen sich dort gerichtet durch Chemotaxis → Entzündungsherd chemotaktisch wirkende Stoffe: ○ Komplementfaktoren C3a, C5a ○ Interleukin-8 ○ Bakterienbestandteile: Lipopolysaccharide erleichterte Phagozytose durch Opsonisierung mit Komplementfaktor C3b o. Antikörper IgG o. IgM

Weitere Mechanismen der unspezifischen Abwehr Lysozym ●

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in der Granula von Granulozyten, Makrophagen, SH des Nasen-Rachenraums, Magen-Darm-Trakt, Tränenflüssigkeit → v.a. Attacke von Eindringlingen wird beim Zerfall phagozytierender Zz. frei spaltet Mucopolysaccharide i.d. Zellwand grampositiver Bakterien ○ Bakterien sterben a.G. undichter Zellwand in Zusammenspiel m Komplementsystem können auch gramnegative Keime abgetötet werden spaltet β-glycosidische Bindungen zwischen N-Acetylmuraminsäure und N-Acetylglucosamin = Bestandteile d. Glycans im Murein von Bakterienzellwänden

Akute-Phase-Proteine ● ● ●

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Plasmaproteine, zirkulieren im Rahmen von Entzündungsreaktionen vermehrt im Blut Synthese in der Leber wird durch Interleukin 6 stimuliert z.B. C-reaktives Protein (CRP) ○ Entzündungsmarker ○ bindet an bakteriellen Oberflächen → kennzeichnet diese für das Komplementsystem Proteinaseinhibitoren ○ α1-Antitrypsin, α2-Makroglobulin

Zytokine ● ● ●

Proteohormone mit Überlappenden, teils spezifischen Eigenschaften Botenstoffe zwischen verschiedenen Zz. 4 verschiedene Gruppen: ○ Interleukine ○ Interferone ○ Chemokine ○ Wachstumsfaktoren (auch außerhalb d. IS, z.B. Hämatopoese, wirksam)

Interleukine ●

Kommunikation zwischen weißen Blutkörperchen

IL-1

wird von Makrophagen, Monozyten, Endothelzz. gebildet → aktiv. T-Zellen, Endothelzelle, ● endogenes Pyrogen → wirkt durch Einwirkung auf den Hypothalamus → Fieber ● fördert IL-2-Sekretion ● fördert IL-1-Sekretion i.d. Leber ● fördert Freisetzung von Akute-Phase-Proteinen ○ werden bei Entzündung freigesetzt ○ dienen Lokalisation + Eindämmung von Entzündung ○ CRP (Opsonin) ○ α-Antitrypsin (Antiprotease) ■ verhindert Gewebezerstörung durch Proteasen bei der Entzündungsreaktion IL-8 wird von Monozyten, Fibroblasten, Epithelzellen gebildet → Aktivierung neutrophiler Granulozyten ● setzen Sauerstoffradikale, verschiedene Enzyme aus Granula frei TNF-α wird von Monozyten, Makrophagen, T-Zellen gebildet → zytolytische + zytostatische Wirkung auf Tumorzellen

Interferone (INF) ● ●

speziesspezifische Glykoproteine werden von virusinfizierten Zellen gebildet

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antiviral ○ hemmen Virusvermehrung ○ schützen benachbarte Zellen vor einer Infektion antiproliferativ immunmodulatorisch INFα → von Leukozyten gebildet Abwehr viraler Infektionen INFβ → von Fibroblasten gebildet Abwehr viraler Infektionen INFγ → aktivierte T-Lymphozyten (spezifischens IS) - verbessert Antigenpräsentation durch Makrophagen + aktiviert natürliche Killerzellen, wichtiger MEdiator v. Entzündungsreaktionen

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) ● ● ● ● ● ● ● ●

ähnliches Aussehen wie Lymphozyten wie unreife, zytotoxische T-Zz. ohne CD3, TZR → nicht MHC-restingiert ohne typische Oberflächenmerkmale können fremde Zz., Tumorzz, virusinfizierte Zz. ohne vorherige Aktivierung töten Aktivität verstärkt durch IL-2, IFN-α u. -β können IgG-markierte Zz. erkennen + töten = AK-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität Mechanismus ähnlich Tc-Zellen nach Erkennung der zielzelle: Freisetzen v. Perforin + verschied. Zytokine ○ Aktivierung v. Makrophagen durch TNF-α, IFN-γ

Dendritische Zellen (DC) ● ● ● ● ●

lange Ausläufer können, wie Makrophagen u. B-Zz. → T-Zz aktivieren unreife DC im peripheren Gewebe werden durch Aufnahme v. AG aktiviert → wandern in Lymphknoten, präsentieren AG follikuläre DC phagozytieren AG nicht, sondern präsentieren direkt auf Ao Langerhans-Zz. = DC d. Haut ○ werden durch AG-Kontakt aktiviert ○ differenzieren sich zu reifen DC (nach Phagozytose des AG → Lymphknoten → AG-Präsentation )

Mastzellen ● klinische Relevanz für allergische Reaktionen Größe: 8-20 μm Granula: basophil ● Histamin6, Heparin7, Hydrolasen, Proteasen Lebenszyklus ● Entwicklung im KM aus myeloischen Stammzellen Lokalisation ● im interstitiellen BG, v.a. SH der Atemwege + Verdauungstrakt 6 7

biogenes Amin der AS Histidin Hemmung plasmatischer Blutgerinnung

Funktion ● erkennen Antigene durch membranständigen, an Fc-Rezeptor gebundene IgE-Antikörper ○ können auch durch Komplementsystem, physikalische Traumen (Hitze, Kälte) aktiviert werden ● Initiation + Regulation von Entzündungsreaktionen ○ Magen-Darm-Trakt: gesteigerte Flüssigkeitssekretion + Peristaltik (Diarrhö+ Erbrechen) ○ Atemwege: gesteigerte Mukusproduktion + Bronchokonstriktion (Blockade der Atemwege - Husten + Niesen) ○ Gefäße: gesteigerter Blutfluss + Permeabilität ( gesteigerte Extravasation + gesteigerter Lymphfluss)

Erworbene, spezifische Immunmechanismen ● ● ●

kann spezifische Oberflächenmerkmale von Pathogenen erkennen, gezielt Immunreaktion auslösen Abwehrreaktion-auslösendes Oberflächenmerkmal = Antigen Antikörper = von Plasmazellen gebildete Proteine, die sich gegen Antigene richten ○ binden m.H. von WBB und hydrophoben WW → Antigen “Antigen-Antikörper-Reaktion”

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T- u. B-Lymphozyten 1% der Lymphozyten ist im Blut 99% im Gewebe

Zellulär

T-Lymphozyten

Humoral

B-Lymphozyten → Plasmazellen (aktiv. B-Zellen) → Antikörper 

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Grundpfeiler: 1) Diversität - Fähigkeit auf eine Vielzahl verschiedener, körperfremder Substanzen spezifisch reagieren zu können 2) Spezifität - fremde Pathogene von genau auf sie abgestimmten Einsatzkräften erkannt 3) Gedächtnis - erlernte Abwehrstragtegien werden gespeichert, damit zukünftig schnelle Immunreaktion erfolgen kann

Antigene = Oberflächenmerkmal, das eine Immunreaktion auslöst. ● Immunreaktion fällt umso stärker aus, je höher Molekulargewicht und je komplexer die Molekülstrukur der Antigene ist → sehr große Proteine sind “sehr gute” Antigene ○

Haptene sehr kleine AG, die zunächst an Trägermolekül gebunden werden müssen, bevor Immunantwort ausgelöst wird, z.B. Penicillin (binden  an AG, ohne Immunantwort auszulösen, aber: werden durch Kopplung an Trägerprotein immunogen)

Antigene Determinante ● Oberflächenabschnitt des AG, der vom Antikörper erkannt wird ● es können verschiedene AK, die spezifisch an verschiedene AG-Determinanten binden an das gleiche Antigen binden Antigenpräsentation ● eingedungene Fremdkörper werden phagozytiert (unspez. IS) ● werden T-Lymphozyten im Gewebe o. i.d. regionalen Lymphknoten präsentiert ● Antigenpräsentierende Zellen ● Monozyten + sich daraus differenzierende, gewebsständige Makrophagen ● B-Lymphozyten ● Langerhanszellen der Haut ● dendritische Zellen ●

phagozytieren Pathogen → präsentieren Oberflächenmerkmal mit MHC-II Molekülen den antigensensitiven T-Helferzellen

Histokompatibilitetskomplex ● Antigenpräsentation erfolgt ü. MHC-Komplex Major histocompatibility complex ● markieren Oberfläche aller Körperzellen → ermöglichen Unterscheidung von “fremd” und “selbst” ● MHC-Restriktion: ○ T-Zellen erkennen Antigen nur, wenn es an MHC-Moleküle gebunden ist 1) 2) -

MHC-Klasse-I-Moleküle in Membran kernhaltiger Zellen wird von zytotoxischen T-Lymphozyten erkannt (CD8-positiv) wesentliche Beteiligung an Erkennung + Bekämpfung virusinfizierter Zz. MHC-Klasse-II-Moleküle in Membran mononukleärer Zz., B-Lymphozyten wird von T-Helfer-Zellen (CD4-positiv) erkannt

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MHC- Moleküle werden durch hochpolymorphe Gengruppe codiert sehr geringe Wahrscheinlichkeit, dass 2 Personen gleiche Molekülstruktur haben → problematisch bei Organtransplantationen (T-Lymphozyten reagieren auf fremde MHC-Moleküle mir Abstoßungsreaktionen)

Verständigung zwischen den Zellen ● ●

Vielzahl d...