Imunologia basica PDF

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resumo de imunologia, descrevendo as celulas e suas funções e a hitologia do tecido linfoide...

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Introdução a Imunologia Médica MD 244 1. O Sistema Imunológico • O que é: É o sistema responsável pelo reconhecimento e pela resposta contra antígenos potencialmente patogênicos. Mantám a homeostasia, juntamente com os sistemas Nervoso e Endócrino. • Como atua: Reage a partículas por meio das Reações Imunes, as quais seriam, portanto, definidas como reações a substências estranhas e a pequenas substâncias químicas. É essa resposta imune que determina a aquisição ou não de uma determinada doença, e a duração da mesma. • O que é reconhecido: Proteínas ou segmentos polipeptídicos, polissacarídeos, entre outros.. 2. Primeira linha de defesa ! Mais de 85% dos patógenos tem sua entrada bloquada pela chamada “Primeira linha de defesa”, que consiste em Pele, Mucosas, Unhas e Secreções (Lágrima, Saliva e Suco Gástrico). Ou seja, os patógenos não atingem a corrente sangüínea. 3. Segunda linha de defesa - O Sistema Imune Inato • O que é: A linha de defesa inicial contra os microorganismos que entram nas células, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção, e que não mudarão durante toda a vida. Elimina pouco mais de 12% dos antígenos. • Componentes celulares: Fagócitos (Macrófagos e Neutrófilos) e Linfócitos NK. • Componentes solúveis: Sistema Complemento • Características gerais: ". Especificidade: Apesar de não ser tão grande quanto a do Sistema Adaptativo, o Sistema Inato possui capacidade de reconhecer padrões moleculares importantes (PAMP`s). Assim, diz-se que possui especificidade limitada, sendo capaz de reconhecer microorganismos que expressam determinado padrão molecular, mas não diferenciandoos entre sí. ! . Diversidade: Limitada a certos padrões ! . Tempo de resposta: Imediato ! . Ausência de memória ! . Tolerância a si próprio 4. Terceira Linha de Defesa - O Sistema Imune Adaptativo • O que é: Resposta imune que se desenvolve e é estimulada após exposição a agentes infecciosos e instalação da infecção. Reconhece antígenos com especificidade e monta respostas. Responsável por menos de 3% dos antígenos. • Componentes Celulares: Linfócitos B e T • Componentes Solúveis: Anticorpos • Características gerais: ! . Especificidade elevada: Linfócitos expressam receptores que são capazes de detectar diferenças discretas entre antígenos distintos; os indivíduos não imunizados apresentam cópias de linfócitos com especificidades diversas. ! . Diversidade muito grande; ilimitada. Receptores são produzidos pela recombinação somática de segmentos genéticos ! . Tempo de resposta: dias 1

! . Presença de memória ! . Tolerância a si próprio • Imunidade Humoral x Imunidade Celular: Imunidade humoral é mediada por , produzidos por Linfócitos B, e é o principal mecanismo de defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas. Já a imunidade celular é mediada por , que promovem a destruicão dos microoganismos presentas em fagócitos ou a destruição de células afetadas para eliminar os reservatórios da infecção. • Imunidade Ativa x Imunidade Passiva: Na imunidade ativa, o próprio organismo, após exposição a determinado microorganismo, encontra meios de eliminá-lo. Já a passiva, o organismo infectado recebe anticorpos ou linfócitos específicos para realizar o combate a infecção. Ambas as respostas são específicas; a passiva é mais rápida; a ativa apresenta memória. 5. Conceitos • Antígeno (Ag): Moléculas reconhecidas por anticorpos e receptores de linfócitos. Não necessariamente desperta resposta imune. • Imunógeno: Antígenos que produz resposta imune • Tolerância: Garante que elementos do sistema imune possam reconhecer sem responder com ativação a um determinado Antígeno; evita lesão do hospedeiro durante resposta a antígenos estranhos. • Especificidade: Garante que cada clone molecular reconheça apeans um tipo de Antígenos; logo, antígenos distintos desencadeiam respostas específicas. • Epítopo: Região de um antígeno que é efetivamente reconhecida pelo receptor do Linfócito ou pelo Anticorpo. • Hapteno: Molécula que, quando isolada, é um antígeno sem propriedade imunogênica; para que se torne inumogênica precisa de associação com outra molécula. 6. Componentes Celulares do Sistema Imune Adquirido 6.1 Linfócitos: Expressam receptores de antígenos e circulam, fazendo a imunovigilância do corpo • Linfócitos B: Assim como Macrófagos e Células Dendríticas, os Linfocitos B são ). . São geradas na e tem capacidade de livres (extracelulares) e se diferenciar em (célula produtora de anticorpos - resposta humoral. Expressa , ). Por ser nucleada e APC, expressa respectivamente MHC I e II. • Linfócitos T: São células de imunidade celular que reconhecem antígenos intracelulares, destruindo-os ou destruindo as células infectadas. Não produzem anticorpos. Além disso, só são capazes de , e estão, consequentemente, na capazes de ativar outras células do sistema • Linfócitos T Helper: Secreta imune e desencadear uma . Expressam receptores CD4 (linfócitos TCD4+) • Linfócitos T Citotóxico/Citolítico (CLT): Reconhecem antígenos presentes em células do hospedeiro e matam-na, por meio da . Provem dos linfócitos que expressavam receptores CD8 (TCD8+), e se proliferaram e diferenciaram. • Linfócitos NK: Pertencem a resposta imune inata, reconhecem e destroem células infectadas. Sua variedade de receptores de membrana é mais limitada. • Doenças: Síndrome do Linfócito Nu: Deficiência na expressão de MHC II faz com que a atividade APC dos linfócitos B, Macrófagos e Células Dendríticas falhe. Sendo assim, os THelper não serão estimulados e não estimularão resposta imune adquirida. Só um transplante de medula resolve 2

HIV: Tem tropismo por Linfócitos TCD4+. Inativando-os, ele provoca falha no sistema imune, que, ao mesmo tempo, fica incapacitado de destruir essas células infectadas (as células T é que regulam essa destruição). 6.2 Células Dendríticas: Capturam antígenos do meio externo, transportam-nos para os órgãos linfóides, apresentando-os para os Linfócitos T. São as APCs mais eficientes, expressando MHC II e TLR 6.3 Macrófago/Monócito: Fazem parte da , além de também atuar na secretando e no remodelamento tecidual após infecções (proteases e quimiocinas). Os Monócitos são fagócitos que circulam livres pela corrente sangüínea; ao migrarem para os tecidos, transformam-se em Macrófagos.

7. Visão geral de uma resposta imune Imunidade Natural . Bloqueio da entrada de microorganismos pelas barreiras de epitélio contínuo . Macrófagos do tecido sub-epitelial: fagocitose, reconhecimento e ativação de células (citocinas, as moléculas mensageiras do sistema imune, por recrutarem leucócitos ao local da infecção) . Acumulação de Leucócitos: Inflamação . Proteínas plasmáticas do sistema complemento: lise de micróbios, revestimento para permitir fagocitose, etc. 3

Imunidade Adquirida . Anticorpos se ligam aos microbios extracelulares, . Fagocitose, estimulada por T-Helpers . CLTs destroem células inascessíveis aos anticorpos 7.1 Ativação de Linfócitos T e Imunidade Celular: Após reconhecimento de complexos peptídeo-MHC apresentados na superfície de células dendríticas e de moléculas coestimuladoras, os linfócitos CD4+ proliferam e se diferenciam em células efetoras, secretoras particularmente de . ; certas citocinas estimulam a produção de Ig -E, e ativam leucócitos (eosinófilos), os quais eliminam parasitam muito grandes para serem fagocitados. Já os Linfócitos CD8+ ativados proliferam e se diferenciam em CLTs. 7.2 Ativação de Linfócitos B e Imunidade Humoral: As células B protéicos, degradam-nos e . Essas, a seguir, ativam as Células B, que proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes tipos de anticorpos com funções específicas. Enter esses, estão . Anticorpos ligam-se aos microorganismos impedindo-os de infectarem células (bloqueando a infecção antes de ela se estabelecer), além de ativar o (Ig-G transforma microbios em alvos fáceis e tem papel importante na gestação, quando é transportado através da placenta). 8. Tecidos do Sistema Imune • Tecidos Linfóides: Tecidos anatomicamente definidos que concentram Linfócitos e APCs e para os quais os antígenos estranhos são transportados. 8.1 Tecidos Linfóides Primários: Locais de , além de sua , de acordo com a capacidade de não reconhecer nem agradir o que é próprio (Tolerância central). Constituídos por Medula Óssea e Timo, quando na vida adulta. Na embriogênese, são o Fígado e o Baço. 8.2 Tecidos Linfóides Secundários: São os locais onde ocorre a

). Basicamente, oco rre a interação ent re , e suas conseqüências. Inclui Tecidos linfóides difusos, agregados linfóides (Tonsilas e Placas de Peyer), Baço e Linfonodos. 9. Medula Óssea: • He ma t o p o es e : É a principal função da medula óssea vermelha do adulto, sendo que a assume progressivamente com o desenvolvimento de um indivíduo. Ocorre principalmente nos e é estimulada por citocinasde células do estroma e macrófagos da medula, ou por linfócitos T estimulados por antígenos e macrófagos ativados por microorganismos (forma de 4

reposição de leucócitos perdidos). Quando a medula é lesada, ou quando há uma necessidade de maior prudução de células, o fígado e o baço são recrutados. É o sítio . 10. Timo: É o local de • Características gerais: Localizado no mediastino anterior superior, ele é dividido em dois lobos. Cada Lobo é dividido em múltiplos Lóbulos por septos fibrosos, e cada lóbulo consiste em um córtex fibroso e uma medula interna • Funcionalidade: De 2 anos a idade adulta ele passa de 10^10 linfocitos ao ano a 10^8 linfocitos ao ano. Aspectos nutricionais controlam sua função, de forma que uma má nutrição geraria: Atrofia (Morte de CD4+ CD8+ do córtex) e Redução da proliferação de Timócitos;reversíveis pela realimentação. Uma desnutrição, por sua vez, geraria um déficit no metabolismo, o que não só acarreta em problemas de divisão celular, diferenciação, transcrição e apoptose, mas também, devido principalmente a carência de Zinco, interfere na funcionalidade do Timo (Timolina requer zinco. ele é responsável pela indução da citotoxicidade, entre outros). A vitamina A aumenta a diferenciação de Linfócitos DP em CD4+; o Acido Fólico pode inibir a capacidade de proliferação dos Linfócitos CD8+; A Vitamina B12 interfere na sereção de Imunoglobulinas; Vitamina C, envolvida no colágeno, pode acarretar alterações de membrana que dificultam interação entre células. Enfim. • Perda s funcio nais: Causadas pela idade, por doenças, nutrição, radiação, Quimioterápicos, HIV. Desnutrinos, obesos e diabéticos tem amis infecções, doenças inflamatórias e auto-imunes. possui uma vasta coleção de , a • Córtex e Medula: Enquanto o contém uma população mais esp ars a de . Al ém de linfócitos, Células epitelias da cortical e células dendríticas se encontram no Timo. • Timócitos: São os linfócitos T do Timo, em vários estágios de desenvolvimento. As células imaturas da linhagem T entram no córtex do Tim o e in t e ra g em co m C él u a s Epiteliais ( ); e migram para a medula, o n d e i n t e r a g e m co m C é l u l a s Dendríticas ( ). Após sofrerem , c a s o s o b r e vi v am , t o r n am - se e consequentemente, aptas a deixar o ó r g ã o e m d i r e ç ã o a c o r re n t e sangüinea e aos órgãos periféricos como Linfócitos. Ou seja, são dois processos de seleção para que os Timócitos se tornem Linfócitos T. Mais sobre isso na parte de seleção linfocitária.

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11. Linfonodos e Sistema Linfático: Os Linfonodos estão dispostos ao longo do sistema de drenagem linfática, ou seja, o sistema que absorve e drena o líquido dos espaços intersticiais. Recebem, portanto, vasos aferentes, provenientes dos tecidos, que contém microorganismos e partículas estranhas que, eventualmente, entram no organismo em questão e entram no sistema linfático com ou sem auxílio das células Dendríticas. Os linfonodos por sua vez funcionam como filtros, recebendo todos os antígenos capturados. ! ! Ao chegar ao linfonodo. a , ou aos . • Estrutura Geral: Um Linfonodo é composto por córtex e medula, e é cercado por uma cápsula fibrosa, através da qual penetram inémeros vasos aferentes. Na camada mais externa do córtex existem agregados celulares chamados Folículos; alguns possuem uma área central chamada Centro Germinativo, outros, que não o possuem, são os Folículos Primários • Folículos: São as zonas de células B dos linfonodos. Folículos primários contém principalmente desenvolvidos; os centros germinativos, em resposta a estimulação antigênica, desenvolvem resposta: proliferação e seleção de células B que produzem anticorpos e geração de . Os linfócitos T estão localizados principalmente abaixo e mais centralemnte aos folículos, nos cordões paracorticais • Citocinas: São elas que determinam essa segregação anatômica dos diferntes tipos de linfócitos. , produzinas nas zonas de células T. As céluals endríticas, por sua vez, também expressam tal receptor e, consequentemente, migrem para o mesmo local que as células T naive, possibilitando a de maneira adequada. • Disfunções na drenagem: Pós infecciosa, traumática, parasitária, neoplásica, cirurgica por remoção de linfonodo,... 12. Baço: • Gerais: Situado no quadrante superior esquerdo, ele é o principal local de respostas imunológicas a antígenos provenientes do sangue. É suprido por uma única artéria esplênica que se ramifica. As regiões do Baço ricas em Linfócitos, as Polpas Brancas, são organizadas em torno das artérias. • Polpa Branca: Tem arquitetura cemelante a um Linfonodo, com regiões distintas de . É responsável por promover respostas imunes adquiridas aos antígenos transportados pelo sangue, sendo que as disposições de células B, T e APCs promovem as interações necessárias para o desenvolvimento eficiente de uma resposta imune humoral. • Polpa Vermelha: Contituída por ramos arteriolares da artéria esplênica dispersos entre grandes números de macrófagos, eritrócitos, células dendríticas, linfócitos e células plasmáticas. Os . Funciona como , retirando da circulação aqueleas microoaganismos que não foram capturados por macrófagos e não foram levados aos linfonodos. • É o principal local de . 13. Outros: 13.1 Amigdala 13.2 Adenóide 6

13.3 Placa de Peyer 13.4 Apêndice: Submucosa do sistema digestório mais baixo. 14. Apresentação e Reconhecimento de Antígenos: ). Os anticorpos e Linfócitos B, por sua vez, reconhecem estruturas terciárias e quaternárias de proteínas. 14.1 Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) • Gerais: O MHC é um locus gênico que codifica proteínas especializadas na função de T, possibilitando uma resposta imune adequada aos tecidos que não pertence ao ser em questão. São genes altamente polimórficos, cuja descoberta partiu da observação de que indivíduos transplantados apresentavam anticorpos contra leucócitos presentes no órgão em questão. Como os anticorpos atacavam leucócitos, receberam o nome de HLA (Human Leucocyte Antigen). Posteriormente descobriu-se que os genes HLA eram, na verdade, genes do MHC classe I, que leucócitos expressavam. Existem dois tipos principais de produtos dos genes MHC: as , e as , respectivamente. MHC I apresenta antígenos aos linfócitos citolíticos CD8+ (CLTs), enquanto MHC II os apresentam `as THelpers CD4+. Linfócitos interagem com as moléculas MHC por meio de receptores TCR associados a moléculas CD4 ou CD8, de forma que não reconhecem antígenos livres. •

• Propriedades dos genes e moléculas de MHC: .Complexo gênico polimórfico localizado no cromossomo 6 .Expressão codominante de genes herdados dos pais, de forma a maximizar o número de moléculas diferentes de MHC .Genes para MHC I e MHC II, e cada um deles codifica proteínas estruturalmente distintas, mas homólogas. • MHC Classe I: As moléculas de MHC I consistem em duas cadeia polipeptídicas ligadas de forma não covalente; uma cadeia !, codificada pelos genes MHC, e uma cadeia ß2 microglobulina. Nessa estrutura, cerca de 3/4 da proteína se extende para o memio extracelular e uma porção hidrofóbica atravessa a membrana. O 7

peptídeo a ser expressado deve possuir entre 8 e 10 aminoácidos, e é reconhecido por linfócitos TCD8 que se liga ao segmento !3. Cada indivíduo apresenta dois alelos de cada gene (HLA-A, HLA-B e HLA-C), sendo que um é herdado do pai e outro, da mãe. Assim, cada indivíduo pode possuir até 12 alelos distintos dos genes de MHC I, que se combinam de forma a produzir até 6 diferentes estruturas de moléculas de classe I. A variabilidade do sistema é enorme. !É expresso por todas as células nucleadas do indivíduo e na própria célula. • MHC Classe II: É composto por duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente (! + ß), sendo que a m b a s s ã o co d if ic ad a s p o r g e n e s d o M H C polimórfico (HLA-P, HLA-Q e HLA-R). Apresentam peptídeos que apresentem entre 13 e 18 aminoácidos, e o dominio ß2 faz a ligação com os linfócitos TCD4. Cada indivíduo apresenta também dois alelos de cada gene, podendo possuir até 12 alelos distintos dos genes MHC II, codificando para até 6 diferentes estruturas. É expresso em . • Semelhanças entre as moléculas de MHC: .Tanto as moléculas de MHC I como as de MHC II apresentam sequentas popipeptídicas, seja elas polimórficas ou não, que são ligadas de forma não covalente com um sítio de ligação para peptídeos, e apresentam-se ancoradas a membrana plamática .Ambas tem a função de , embora MHC I apresente peptídeos e MHC II apresente peptídeos . .Genes apresentam polimorfismo genético e codominância. .A ligação de MHC ao peptídeo é de baixa especificidade e não discrimina o próprio do não próprio, sendo que essa função é dos receptores TCR, expressos nos linfócitos. .A regulação transcripcional dos genes MHC pode sofrer regulação negativa ou positiva, dependendo das demandas imunológicas do organismo. Citocinas, por exemplo, estimulam a transcrição; estímulos inflamatórios e imunológicos estimulam essa transcrição. .Uma única molécula de MHC pode ligar vários peptídeos diferentes, mas um de cada vez; já os receptores TCR são bastante específicos. A ligação peptídeo-MHC é estável, de forma a possibilitar que as poucas células T específicas para tal antígenos o localizem. • Cada indivíduo possui até 12 variantes de MHC • Relação ente a expressão de MHC e a função de Linfócitos T: MHC I é expresso em todas as células nucleadas e é reconhecido por Linfócitos TCD8+; a função efetora dessas células é . Já que eles podem infectar qualquer célula, é importante que o MHC I esteja em todas as células nucleadas do corpo. No caso dos linfócitos TCD4+, eles reconhecem antígenos apresentados por um número mais restrito de células, seguindo daí para a ativação de macrófagos ou linfócitos B, os quais eliminam microorganismos extracelulares por diferentes meios. Sendo assim, as

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moléculas de MHC II são expressas principalmente nas células apresentadoras de antígenos, nos órgãos linfóides periféricos. • MHC e a evolução: Com a variabilidade genética, o polimorfismo dos genes MHC se acentua ainda mais, possibilitando que o indivíduo expresse moléculas de MHC que se ligam aos mais diversos peptídeos. Assim, um número muito maior de patógenos e microorganismos pode ser reconhecido e apresentado ao sistema imune. 14.2 T Cell Receptor (TCR): • Gerais: . Ele está disoisto em forma de um Complexo, juntamente com proteínas invariáveis CD3 e outra. É ele que que (não tem função efetora por sí só). Todos os linfócitos apresentam os mesmos tipos de TCR, diferindo quando aos correceptores. • Estrutura: Heterodímero que consiste em duas cadeias polipeptídicas trasnmembrana (! e ß), digadas covalentemente. Cada cadeia consiste em um domínio N-terminal variável (V) e outro constante (C). Não forma ligação estável com o MHC, o que justifica a presença de moléculas de adesão, também dispostas na superfície celular das células T. • Função: . 14.3 CD4 e CD8 - Correceptores: • Gerais: São proteínas monoméricas transmembrana expressas em as regiões não polimórficas das moléculas de . Não são expressas simultaneamente pelos linfócitos maduros. • Estrutura: O CD4 é expresso como um monômero na superfície das células T periféricas e dos Timócitos, podendo tembém ser encontrado em fagócitos mononucleares e em algumas céluals dendríticas. Ele se liga ao MHC classe II. Já o CD8 existe na maioria das vezes como heterodímeros ligados por pontes dissulfeto, compostos de duas cadeias, CD8 !...