Investigación previa de la Formación de Bencimidazoles PDF

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Universidad Nacional Autónoma de MéxicoFacultad de Estudios SuperioresCuautitlán Campo 1Licenciatura en QuímicaLaboratorio de Química Orgánica IVPrevio 3Formación de BencimidazolesIntegrantesBalderas Zempoaltecatl Ain-ekHernández Guerrero AlanPlata Martinez Mauricio MoisesProfesoraLaura Gómez Anzald...

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Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán Campo 1 Licenciatura en Química Laboratorio de Química Orgánica IV Previo 3 Formación de Bencimidazoles

Integrantes Balderas Zempoaltecatl Ain-ek Hernández Guerrero Alan Plata Martinez Mauricio Moises Profesora Laura Gómez Anzaldo Grupo 2652-A

1. Investigar los métodos generales de obtención de bencimidazoles Síntesis de Phillips: Un método de obtención general de bencimidazoles consiste en la condensación de o-fenilendiamina y ácidos carboxílicos. De todas las rutas sintéticas utilizadas hasta ahora, es probable que el método de Phillips sea el más empleado para la síntesis de bencimidazoles.

En este proceso el ácido clorhídrico concentrado actúa como catalizador al protonar los grupos OH y permitir la formación eficiente de agua. Cloruros de acilo: Los cloruros de acilo en presencia de o-fenilendiaminas produce benzimidazoles o a un monoacil o diacil-o-fenilendiamina, dependiendo de las condiciones iniciales.

A partir de o-nitroarilaminas y o-dinitrioarenos: Se cataliza con HCl aq y se emplea ditionito de sodio como reductor, usando etanol como disolvente.

Los aminoácidos son la unidad básica de las proteínas, y juegan un rol importante en diversos procesos biológicos, como en la síntesis de enzimas y hormonas. En general, los aminoácidos contienen por lo menos un grupo amino y otro carboxílico. Por ello, es factible obtener bencimidazoles a partir de estos compuestos. A partir de amidinas: Se realiza con la reacción de cloruro de bencensulfonilo en trietilamina bajo condiciones anhidridas.

A partir de heterociclos de 5 miembros: Por formación de fotólisis de indazoles.

A partir de iminas: Partiendo de la nitroimina correspondiente y del cloruro de fenilmagnesio a muy bajas temperaturas se pueden formar los bencimidazoles correspondientes.

A partir de nitrilos: Cuando los nitrilos se calientan con HCl y o-fenilendiamina se producen bencimidazoles 2-sustituidos. Fue una reacción estudiada por Hôlijes y Wagner.

A partir de cetonas: Ladenburg y Rûgheimer obtuvieron el 2-fenil-5-metilbencimidazol por calentamiento de 3,4-diaminotolueno con acetofenona.

2. Fundamento químico de la reacción de Ladenburg. Tanto el ciclo básico o bencimidazol como la fenilenurea pueden obtenerse por reacciones sencillas y fáciles de realizar. El más cómodo es posiblemente el hallado por Ladenburg en 1875, que trata de las orto-diaminas con ácidos, a elevada temperatura, empleando la orto-fenilendiamina y el ácido fórmico anhidro se logra obtener fácilmente el ciclo.

Similar a esta preparación es la que hemos realizado sustituyendo el ácido fórmico por el correspondiente éster orto-formico de etilo, que conduce a la misma sustancia. Estos ciclos son sumamente resistentes a los tratamientos químicos, y el benzimidazol propiamente dicho resistente particularmente bien las tentativas de hidrogenación o de oxidación que se han realizado.

1º reacción ácido-base

2º reacción nucleofílica sobre el grupo acilo

3º adición nucleofílica intramolecular y deshidratación

3. Investigue. ¿Cómo es la síntesis en fase sólida? La metodología de síntesis en fase sólida consiste en que el material de partida que debe ser transformado se encuentra unido covalentemente a un soporte sólido, polimérico y para los estudios de esta investigación insoluble en solventes orgánicos. El producto esperado por encontrarse unido al soporte, puede ser separado fácilmente a través de procesos mecánicos (filtración) de los intermediarios de reactantes y solventes

El empleo de reacciones en fase sólida en algunos casos puede ofrecer ventajas en sus procedimientos con respecto a la síntesis clásica en solución, razón por la cual en la presente investigación es de gran importancia. Entre las ventajas se pueden enumerar procesos sintéticos más simples, ya que las reacciones pueden completarse en cuatro pasos: adición de reactivos, filtración y lavado de la resina 4. Investigar las estructuras de los fármacos mencionados en la introducción de la técnica. Albendazol: El albendazol es un compuesto derivado de los benzimidazoles indicado como fármaco en el tratamiento de una variedad de infestaciones causadas por parásitos. El albendazol se usa para tratar la neurocisticercosis (infección provocada por la tenia de cerdo en los músculos, el cerebro y los ojos, que puede

provocar convulsiones, inflamación del cerebro y problemas de la visión). El albendazol también se usa con cirugía para tratar la enfermedad de hidatidosis quística (infección provocada por la tenia de perro en el hígado, el pulmón y el recubrimiento del abdomen, que puede dañar estos órganos). El albendazol pertenece a una clase de medicamentos llamados antihelmínticos. Actúa eliminando los helmintos. El albendazol disminuye la producción de ATP en el gusano, causando el agotamiento de la energía, la inmovilización inminente, y finalmente la muerte del mismo. Mebendazol: Usado para tratar infecciones por parásitos incluyendo oxiuros, nematodos, cestodos, etc en infecciones de uno o más tipos de microorganismos a la vez. El mebendazol se usa para tratar varios tipos de infecciones por lombrices (Vermox), se usa para tratar infecciones por ascáridos y tricocéfalo. El mebendazol (Envers) se usa para tratar infecciones por lombrices intestinales, tricocéfalos, ascáride y anquilostoma. El mebendazol pertenece a una clase de medicamentos llamados antihelmínticos. El mebendazol produce la muerte del gusano bloqueando de forma selectiva y de forma irreversible la absorción de la glucosa y otros nutrientes a nivel del intestino, donde moran los helmintos. Omeprazol: El omeprazol se utiliza en el tratamiento de la dispepsia, úlcera péptica, enfermedades por reflujo gastroesofágico y el síndrome de Zollinger-Ellison. Fue inicialmente comercializado por AstraZeneca como la sal de magnesio, magnesio de omeprazol, con el nombre comercial de Losec® y Prilosec. Actúa sobre las células de la mucosa gástrica, inhibiendo hasta un 80% la secreción de ácido clorhídrico (HCl) mediante la anulación de la salida de protones en la bomba electrogénica H + / K+. 5. Investigar que significa “Química Verde” La Química Verde presenta una nueva filosofía y establece estándares altos para llevar a cabo la investigación y producción de sustancias y procesos químicos, maximizando sus beneficios y minimizando los efectos secundarios que pueden ser dañinos al ser humano y al medio ambiente. 1. Prevención: Es mejor evitar la formación de residuos que tratarlos o limpiarlos después de que se hayan formado. 2. Economía de átomos: Los métodos de síntesis deberán diseñarse para maximizar la incorporación de todos los materiales utilizados en el producto final. 3. Productos químicos intermedios menos tóxicos: Siempre que sea posible, las metodologías sintéticas deberían diseñarse para usar y generar sustancias con poca o ninguna toxicidad para la salud humana y el medio ambiente. 4. Productos finales más seguros: Los productos químicos deberían diseñarse para mantener la eficacia de su función, a la vez que reducen su toxicidad. 5. Reducción del uso de sustancias auxiliares: El empleo de sustancias auxiliares (como disolventes, agentes de separación, etc.) debería evitarse en lo posible, y ser inocuo cuando se empleen. 6. Reducción del consumo energético: El impacto medioambiental y económico de los requerimientos energéticos debe ser reconocido y minimizado. Los métodos sintéticos deberían aplicarse a presión y temperatura ambiente. 7. Uso de materias primas renovables: Deben utilizarse materias primas renovables siempre que sea técnica y económicamente viable. 8. Reducción de la derivatización innecesaria: La derivatización innecesaria (grupos bloqueadores, etapas de protección/desprotección, modificaciones temporales) debe evitarse en la medida de lo posible.

9. Uso de catalizadores: Los reactivos catalíticos (tan selectivos como sea posible) son superiores a los reactivos estequiométricos. 10. Diseño para la degradación: Los productos químicos deben diseñarse de forma que al final de su función no persistan en el entorno y se degraden en productos inocuos. 11. Desarrollo de tecnologías analíticas para la monitorización en tiempo real: Deben desarrollarse metodologías analíticas que permitan el seguimiento y control de procesos en tiempo real, antes de que se formen sustancias peligrosas. 12. Minimización del riesgo de accidentes químicos: Las sustancias químicas y las formas en que se usan dichas sustancias en un proceso químico deben escogerse para minimizar el potencial de accidentes químicos, incluyendo vertidos, explosiones e incendios. 6. Investigar importancia farmacológica de los benzimidazoles Los benzimidazoles son efectivos para el tratamiento de la ascariasis intestinal, aunque algunos autores están en contra de su administración en el primer año de vida y durante el embarazo debido a sus efectos teratogénicos en animales. Los agentes más comúnmente recomendados son el albendazol y el mebendazol. La ivermectina y pirantel son alternativas, este último se sugiere para las pacientes embarazadas en quienes los probenzimidazoles están contraindicados El benomilo, conocido con el nombre comercial de Benlate® es un fungicida efectivo en contra de numerosas enfermedades de las plantas causadas por diversas especies de hongos. Otros benzimidazoles usados en la agronomía son el carbendazol, Bavistin® y el tiabendazol usado durante el transporte y almacenamiento de frutas para su protección 7. Describa la trascendencia de los productos obtenidos así como ordenar en forma creciente al benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol según sus características químicas de: a) acidez b) basicidad c) poder nucleofílico Describa las estructuras con actividad farmacológica su mecanismo de acción; así mismo comenten la importancia biológica y para qué padecimientos se usa ampliamente. Investigar la gravedad de la enfermedad causada por parásitos en México y en el mundo. Benzimidazol: Se sabe que existe un intercambio muy rápido del átomo de hidrógeno con los dos N del anillo de imidazol, por lo que se pueden representar las formas tautoméricas 1 y 2.

Los benzimidazoles poseen características ácidas y básicas. El NH presente, actúa fuertemente ácido y débilmente básico, además de tener la capacidad de formar sales Benzotiazol: El benzotiazol es un líquido incoloro ligeramente viscoso con p. f. de 2°C y p. eb. de 227- 228°C, una densidad de 1.24 g/mL y 135.19g/mol. Los benzotiazoles consisten en un anillo de 1,3-tiazol de 5 miembros fusionado con un anillo de benceno. Los nueve átomos del biciclo y los sustituyentes unidos son coplanares. El principal uso del benzotiazol es como acelerador de la reacción de vulcanización en la fabricación de gomas. También es utilizado como inhibidor de la corrosión y como biocida en la manufactura de papel y el curtido de pieles. También es utilizado

como intermediario químico en síntesis orgánica y está permitido su uso como aromatizante alimentario (FEMA nº 3256). Benzoxazol: Este anillo fusionado es un compuesto orgánico de fórmula C7H5NO. Su aromaticidad lo hace relativamente estable, aunque como heterociclo, tiene sitios reactivos que permiten la funcionalización. Es un compuesto usado en la investigación como material de partida para moléculas y estructuras más complejas, y de función bioactiva. El benzimidazol y el benzotiazol tienen propiedades más ácidas que las del benzoxazol; siendo el benzimidazol el más básico de los 3, seguido del b-tiazol y luego el b-oxazol. Esto, debido a la presencia de los dos nitrógenos que contribuyen de forma equitativa la estabilización de la carga. Esto hace que el benzimidazol participe con facilidad en la formación de enlaces de H, tanto aceptor como donador, y capaz de intervenir en sistemas biológicos como intermedio para la transferencia de un protón. Los benzo-1,3-azoles generalmente no muestran reactividad frente a los nucleófilos, a menos que exista un halógeno en el C2 , pero normalmente frente a estos predomina una apertura en el ciclo. Son más propensos a SEAr, debido a la presencia de enlaces C-Heteroátomo, que poseen un efecto electrón atrayente, reduciendo así la reactividad respecto a los segundos; al mismo tiempo que le da un carácter básico a los ciclos.

De hecho, los 3 compuestos son estables, pero el imidazol prácticamente es el único sólido (p.f.:170-173°C), ya que el benzoxazol (27-30°C), y el benzotiazol (2°C) tienen puntos de fusión demasiado bajos a comparación del benzimidazol, esto es debido a que existe una fuerte asociación dipolar debido a la continua separación de cargas en la estructura del benzimidazol. En cuanto a la regioselectividad de la SEAr, se puede entender comparando las posiciones relativas de los heteroátomos y su participación dentro del ciclo, activado sobre las posiciones alfa del heteroátomo predominante. En el caso del benzoxazol, es el más reactivo de estos 3, debido a la presencia del oxígeno que ejerce una parcial negativa sobre el C2 más fuerte, que el benzotiazol y el benzimidazol, respectivamente. A continuación de muestran las formas resonantes de los benzoazoles:

Como antiparasitario, los benzimidazoles causan alteraciones degenerativas en las células de los parásitos al unirse los nitrógenos de los anillos con sitios activos específicos de la tubulina, inhibiendo la polimerización de los microtúbulos que la conforman. Esto conlleva a una deficiencia en la captación de glucosa, sobre todo en las larvas, reduciendo la cantidad de ATP que pueden producir; el parásito queda inmóvil y muere.

En México, debido a los malos hábitos alimenticios que trae la gente desde casa, es muy común contraer parásitos intestinales, sin embargo, las comunidades rurales son las que más resienten esta situación, sobre todo a la población infantil. En un estudio realizado por la Universidad Autónoma de San Luis Potosí, se encontró que el 32% de los infantes presentaban algún tipo de parásito, y la OMS Reportó ese mismo año que existen 3500 millones de personas parasitadas en el mundo, y que 450 millones padecen de una enfermedad derivada de los parásitos.

8. Describa el mecanismo y estequiometría involucrados, procedimiento, propiedades de los reactivos y productos y trate de explicar lo siguiente:

1ª REACCIÓN: ÁCIDO-BASE

2ª REACCIÓN: ADICIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE EL GRUPO ACILO.

3ª REACCIÓN. ADICIÓN NUCLEOFÍLICA INTRAMOLECULAR Y DESHIDRATACIÓN.

Estequiometría involucrados o-fenilendiamina

Ácido fórmico

Producto

PM (g/mol)

108.14

46.025

118.14

Peso (g)

1.2

0.5

1.2

Moles

0.011

0.0123

0.0101

Reactivo limitante

x

-

-

Rendimiento teórico (%)

-

-

91.81

a) ¿Qué tipo de reacción se efectúa entre la o-fenilendiamina y el ácido fórmico? Primero se lleva a cabo una reacción ácido base, para después en un segundo mol de ácido fórmico llevarse a cabo una adición nucleofílica entre la amina y el grupo carbonilo. b) Cuál es el impacto que tiene la concentración del ácido fórmico en la formación del bencimidazol? Si el aldehído está mayormente concentrado el ácido catalizador se verá diluido de modo que sea suficiente para llevar a cabo la reacción obteniendo un buen rendimiento en la reacción y generando menos residuos. c) Indique con reacciones la función que desempeña el bicarbonato de sodio. El bicarbonato de sodio sirve para desprotonar al producto y que este pueda precipitar

d) De acuerdo con los métodos de Phillips y Ladenburg para la obtención de bencimidazoles, ¿Cuál es el producto del primer paso de la reacción? Se explica utilizando el ejemplo de la condensación de 1,2-diaminobenceno con ácido acético. El 1,2-diaminobenceno reacciona con el ácido acético con eliminación de agua para formar la diamida (estructura 3). Al añadir un ácido mineral, la diamida reacciona más para formar la sal de amonio (estructura 4), que está en equilibrio con la sal de oxonio (estructura 5). Entonces, múltiples reordenamientos de electrones dan como resultado la formación del intermedio 6 con eliminación de agua. La desprotonación produce entonces el derivado de bencimidazol (estructura 7).

e) Si al llevar a cabo la precipitación del producto, el pH llega a ser mayor de 9, ¿qué sugeriría hacer con la mezcla de reacción? Si no se controla bien el pH, el producto se puede solubilizar, si esto llegara a pasar se podría poner a ebullir y agregar cuidadosamente ácido, pero sería muy difícil poder volver a precipitar el producto. f) Sí en lugar de ácido fórmico se usará ácido acético y ácido clorhídrico, ¿qué función desempeñaría el ácido clorhídrico en la formación del producto? El ácido clorhídrico serviría como catalizador al llevar a una reacción de deshidratación. g) Indique el producto que obtendría al utilizar ácido fenilacético y o-diaminobenceno.

o-fenilendiamina

ácido fórmico

NaOH

bentonita

Estado físico

sólido color crema claro

incoloro

sólido blanco

sólido, cafe

Masa molar

108.144 g/mol

46.03 g/mol

39.997 g/mol

-

Densidad

1.031 g/cm3

1.2183 g/cm3

2.1 g/cm3

1.07 g/cm3

Punto de fusión

104°C

8°C

318°C

-

Punto de ebullición

252°C

101°C

1390°C

-

Solubilidad

soluble en agua caliente

soluble en agua

111 g/ 100 ml

insoluble en agua, forma coloides

Seguridad

Referencias: 1. Bassavilbaso, Felipe Carlos. (1940). Estudio sobre la formación de algunos núcleos heterocíclicos y sus reacciones. 2020, de Biblioteca Digital FEN-UBA Sitio web: https://bit.ly/3odAuXx 2. M. R. Grimmett - Imidazole and Benzimidazole Synthesis (Best Synthetic Methods)-Academic Press (1997)...