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Tema 20: Meiosis La meiosis es un tipo de división celular asociada a la reproducción sexual. Es una división celular propia de eucariotas. La meiosis nos permite disminuir la ploidía, pasar de 2n a n, si no en cada generación la cantidad de material genético aumentaría exponencialmente. Además la meiosis es una ventaja evolutiva, ya que en este proceso se da la recombinación, lo que ocasiona diversidad y permite la evolución.

Hay dos tipos de meiosis:  

Meiosis gamética: La meiosis se produce para generar gametos. Es nuestro caso. Meiosis cigótica: Dos individuos haploides se unen y forman un cigoto diploide, este hace la meiosis para dar 4 individuos haploides diferentes.

1. Comparación entre mitosis y meiosis. La primera diferencia radica en el número de células resultante, en mitosis tenemos 2, mientras que en meiosis tenemos 4, esto se debe a que la meiosis son dos divisiones celulares consecutivas. La segunda diferencia es que el material genético en mitosis si conserva, mientras que en meiosis no. La tercera diferencia es que en mitosis tenemos células diploides y en meiosis haploides.

La meiosis son dos divisiones celulares sucesivas sin interfase intermedia, no hay replicación intermedia. Meiosis 1, en metafase 1, tenemos apareamiento de bivalentes, los cromosomas están por parejas; en metafase2, tenemos en la placa metafísica los cromosomas individuales, es igual a la mitosis. Al inicio de a meiosis, las células son 2n, 2c (2 cromátidas), una vez que se hace la replicación del material génico, las células que entran en meiosis son 2n, 4c. Al final de la mitosis, obtenemos células 2n, 2c. El final de la meiosis 1, nos queda solo una pareja de cada cromosoma, pero tienen 2 cromátdas, de modo que son células n, 2c. En meiosis2, se segregan cromátidas hermanas, de modo que al finalizar estahemos reducido ploidía y número de cromátidas, n,c.

Producción de la variabilidad genética. La variabilidad se obtiene por dos procesos: 

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En primer lugar, la variabilidad proviene de la recombinación cromosómica que tiene lugar e meiosis 1. Puede haber 1 o varios puntos de recombinación, las combinaciones son infinitas e irrepetibles ya que no tiene un número fijo y no siempre se dan en los mismos lugares. El otro origen de la variabilidad proviene de la segregación de los cromosomas en meiosis 1. Los cromosomas maternos y paternos se distribuyen aleatoriamente. Vemos que con solo 3 cromosomas, podemos obtener 8 combinaciones distintas que no tendrían la misma información génica. Así que en nuestro caso, vemos que tan solo mezclando los cromosomas al azar obtennos más de 8 millones de combinaciones diferentes. Si a esto le sumamos los puntos de recombinación, la probabilidad de producir dos gametos iguales es casi nula.

2. Fases de la meiosis En la interfase pre-meiótica se produce la replicación del ADN, la duplicación del centrosoma, la transcripción, traducción…

2.1.

Primera división meiótica El 90% del tiempo de la duración de la meiosis es profase 1, en el 10% restante tiene lugar el resto de la meiosis 1 y meiosis 2 entera. En profase 1 ocurren numerosos acontecimientos, por eso se divide en numerosas subfases. La distribución entre fases es muy similar entre especies, aunque la duración puede variar.

Profase 1: 

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Leptoteno: Se produce la condensación de los cromosomas. Se estructuran en forma de “Bouquet” (ramillete). Se emparejan por las puntas y se unen a la envoltura nuclear interna. Ambos telómeros están unidos al mismo sitio de esta. Tenemos aquí un “Checkpoint” específico de la meiosis, en el que se comprueba que todos los cromosomas tengan su pareja. En el caso de tener cromosomas no iguales, no se emparejan. En la langosta, por ejemplo, solo hay un cromosoma sexual en machos, de modo que est e se heterocromatiniza y va por libre, a no cuenta. Cigoteno: Cada hilo que se observa en la imagen es un cromosoma. Se colocan formando bivalentes. Los telómeros continúan estando unidos en la envoltura nucl ear. Aparece en esta etapa el complejo sinaptonemal, este es como una cremallera que busca homologías y mantiene unidos a cromosomas homólogos. Esto se hace así para que la recombinación se produzca entre los mismos lugares de ambos, si no tendríamos pérdidas o ganancias de bases. El cromosoma Y sigue a lo suyo.

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Paquiteno: El complejo sinaptonemal está totalmente formado, los cromosomas están unidos de punta a punta. Se necesita que todos los cromosomas estén juntos, si no se repartirían de manera desigual. Gracias al complejo sinaptonemal se da la recombinación entre cromátidas no hermanas. Aquí se producen los quiasmas, no se ven porque están demasiado juntos. Diploteno: Desaparece el complejo sinaptonemal, los bivalentes no se ven ya como fideos, sino como figuras meióticas. Se pueden apreciar ya los quiasmas, elintercambio del material genética ya está hecho, pero se mantiene la unión. Es importante que se al menos un quiasma en cada uno de los bivalentes, si no al desmontarse el complejo sinaptonemal, quedarían separados y se daría lugar a aneuploidías Se dan menos quiasmas en los cromosomas más pequeños que en los grandes. Diacinesis: Continúa la condensación de los cromosomas. Aparecen los cinetocoros y se termina de desmontar la envoltura nuclear.

En hombres, este proceso se hace de seguido, las mujeres (en mamíferos), en cambio, tiene otra fase, el dictioteno, que es como si se parase la meiosis. Se da justo después del diploteno y en esta fase se da la transcripción, la acumulación de ribosomas y sustancias de reserva… Para ello, los cromosomas deben descondensarse ligeramente, y es que la célula tiene que seguir viva (cromosomas plumosos o Lampbrush).

Metafase 1: Encontramos aquí la máxima condensación de los cromosomas. Estos se encuentran dispuestos formando la placa metafásica, aún siguen siendo bivalentes, están por parejas para que se segreguen correctamente.

Anafase 1: Se segregan los cromosomas homólogos, cada uno con sus dos cromátidas.

Telofase y citocinesis Se vuelve a condensar otra vez el material genético. Se empieza a formar la envoltura nuclear y se produce el anillo contráctil que estrangula la célula.

2.2.

Segunda división meiótica

Se pasa por una corta interfase entre meiosis 1 y 2 (intercinesis) pero sin replicación del material genético.

Profase 2 No ocurren tantas cosas como en la 1, es más parecida a la mitosis. Desaparece la membrana nuclear, se separan los centrosomas, se forma el huso acromático…

Metafase 2 Los cromosomas forman la placa metafásica, de modo que cada lado del cinetocoro queda unido a un polo diferente.

Anafase 2 Se segregan las cromátidas hermanas.

Telofase y citocinesis 2 Se da lugar a 4 células hijas.

3. Meiosis y gametogénesis humana. 

En hombres, el proceso se denomina espermatogénesis. Las primeras células que se dividen son las espermatogonias. Su proliferación es mitótica y se da durante unos 27 días (comienza en la pubertad). Su división no es sincronizada, de hecho este proceso se da de forma continua y progresiva durante toda la vida sexual del hombre. Las células resultantes son los espermatocitos, que se dividen meióticamente. Al inicio de la meiosis se denominan espermatocitos primarios y al final secuandarios. Este proceso sura unos 24 días. El resultado con 4 células hijas o espermátidas. Estas no están diferenciadas, de modo que sufren una diferenciación (flagelo, pérdida de citosol, cambios en la membrana…) para llegar a ser espermatozoides, este diferenciación recibe el nombre de espermogénesis y dura unos 22 días. La espermatogénesis es el proceso entero, y dura unos 73 días, cada día hay espermatozoides que acaban el proceso.

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En mujeres, el proceso se llama oogéneis. Las primeras células que se dividen son las oogonias. Su proliferación es mitótica y se da a las dos semanas de formación del embrión. A la 5ª semana de desarrollo embrionario, el oocito primario empieza la meiosis, pero solo hasta el diploteno, luego quedan en el dictioteno, que es como si se salieran del ciclo. Estos oocitos primarios quedan aquí hasta que en cada ciclo menstrual unos pocos continúan la meiosis.

Ya no se fabricarán más oocitos, solo van estar lo que se formaron en el comienzo. Los oocitos que están van creciendo hasta los 12 o 14 años. A medida que nos acercamos al día 15 del ciclo, maduran algunos, pero hay uno que hormonalmente predomina sobre los demás, este será el que será expulsado, el resto sufre una regresión y apoptosis. El hormonalmente maduro, continúa la meiosis desde donde lo dejó y queda pardo en metafase 2. La primera división celular al final de meiosis 1 no es simétrica, una célula se lo queda todo, el citoplasma, los gránulos corticales… y la otra es mucho más pequeña y solo contiene el material genético que sobra, esta más pequeña se llama corpúsculo polar(n, 2c). El día 15, el oocito secunadario el liberado a las trompas de Falopio (el corpúsculo polar a ves también termina la meiosis). La meiosis la acaba cuando es fecundado, se libera el corpúsculo polar, si no se produce la fecundación no sale. La célula resultante en 2n, 2c. Pasamos directamente de oocito secundario a cigoto, el óvulo no existe realmente, ya que no se acaba la segunda división meiótica. El espermatozoide no puede engancharse por la zona cercana al huso por tema proteico. Una vez producida la fecundación, comienzan a darse sucesivas divisiones mitóticas, pero apenas hay interfase que permita el crecimiento, por lo tanto, las células resultantes son cada vez más pequeñas, realmente esto no es un problema porque el óvulo tiene muchísimas sustancias de reserva.

Diferencias

Una vez liberados los espermatozoides pueden permanecer en el útero femenino unas 48 horas con sus estructuras intactas. En el caso del ovulo, solo dura 24h, que es el tiempo que tarda en atravesar las trompas de Falopio. Por lo tanto hay 3 días fértiles, 48 y 24. Para que se produzca la fecundación, el coito debe producirse como mucho 2 días antes y como muy tarde 1 día después. Aun así, los espermatozoides se pueden quedar retenidos en un sitio con vellosidades…, se pueden liberar unas 80 horas después. En total tenemos unos 5 días de fertilidad al mes.

4. Complejo sinaptonemal y apareamiento de los cromosmas El complejo sinaptonemal solo está presente en profase1. En el Leptoteno comienza a formarse, apareciendo en primer lugar los elementos laterales, estos están compuestos por la SCP2 y SCP3 (proteínas del complejo sinaptonemal 2 y 3), de modo que es aquí cuando empieza a unirse la cromatina. Los elementos laterales se unen al elemento transversal, compuesto principalmente por SCP1, aunque tiene varias proteínas. Estos elementos son dímeros, el extremo N-ter se une con el complejo lateral y el C-ter con el central, se cierra como una cremallera. El elemento central está constituido por la SYCE3. En estos elementos centrales aparecerán acumulaciones de proteínas llamados nódulos de recombinación. Tienen secuencias de un punto concreto y ayudan al entrecruzamiento de las cadenas. Esto no se puede visualizar, solo se ven los quiasmas cuando se deshacen estos compuestos. Immunofluorescencia (FISH) 

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CENPA/B/C: Son proteínas que se encuentran en el centrómero, en el dibujo están marcadas de azul. SCP1, SCP3: Complejo sinamptonemal, marcado en rojo. MLH1: Nódulos de recombinación, es decir los quiasmas que se verán en fases sucesivas.

En esta foto tenemos que cada raya son dos cromosomas con 4 cromátidas, son bivalentes (es igual que la foto del paquiteno pero con otra tinción). La recombinación está relacionada con el tamaño, cuanto más cortos sean los cromosomas menos puntos de recombinación habrá.

Apareamiento de homólogos → ¿Bases moleculares? (heterocromatina, asociación de los telómeros a la envoltura nuclear).

5. Recombinación genética

Es el intercambio recíproco de segmentos de ADN entre cromátidas homólogas. Los nódulos se dan en eucromatina, no hay recombinación en heterocromatina, por tanto nunca se da la recombinación en telómeros o centrómeros. La afectación de las cromátidas es al azar, se puede producir recombinación de cualquier cromátida con cualquier otra. Modelo de Holliday: La Spo 11 corta una doble cadena de ADN, este corte no es limpio, se pueden perder algunas bases. La Rad 51 y la Dmc 1 mueven y acercan los fragmentos rotos a la hélice que está entera. Se sintetizan a partir de la hebra completa los nucleótidos que se perdieron por el corte, la secuencia ya no es la misma que la inicial. Se da sí la doble unión de Holliday (penúltima), tenemos un doble entrecruzamiento. Se puede cortar por las flechas blancas o por las negras, o por las dos, la estructura está en 3D, se daría como os veces el cruce. Cuando se corte, habrá habido recombinación.

Objetivos de la recombinación:  

Mezcla de los alelos maternos y paternos (cromosomas diferentes de los progenitores), de modo que se incrementa la variabilidad. Mantenimiento del bivalente, para que haya una segregación correcta.

Las dos uniones de Holliday, no son lo mismo que el dibujo de colores, cada dibujo de Holliday es un cruce del de colores.

Cuando tenemos dos cromosomas diferentes como X e Y, ¿Qué se hace con los quiasmas? Los dos cromosomas, a pesar de ser muy diferentes, tienen una región que es homóloga, lasPAR (región pseudoautosómica). PAR 1 y PAR 2 son muy cortas, pero lo suficiente como para que haya reconocimiento. Los cromosomas sexuales se heterocromainizan, todo menos las PAR, que tiene homología, como mínimo dan 1 quiasma. Normalmente se da en PAR 1, que es más grande. El único fideo largo que se ve en la foto son X e Y unidos por un quiasma.

Variaciones en la distribución y frecuencia de MLH1 < MLH1 marca los quiasmas.   

El rango de los quiasmas está relacionado con el tamaño. (Los hot spots se distribuyen según el tamaño). Fenómeno de interferencia: Que se dé un quiasma impide o dificulta que aparezca otro a su lado. Ausencia de recombinación en los centrómeros. También hace que la interferencia sea mayor.

Ejemplo: Cromosoma 2 humano. N: Número de observaciones. La mayoría tiene 3 o 4 quiasmas, los menos 2 y 5. En 3 se ve como por interferencia del centrómero se aleja uno. Es más probable que habiendo 3 2 caigan en un lado y los otros 2 en el otro, con 4, 2 y 2.

 El número de quiasmas varía en función del cromosoma, sexo e individuo. Hay muchos más datos de la meiosis masculina que de la femenina. Para estudiar la meiosis masculina puede hacerse una extracción en cualquier momento, para estudiar la femenina hay que estudiar las células del feto, por lo tanto la información obtenida se ha hecho a partir de abortos, de modo que no tenemos un control positivo. Es más beneficioso que haya más cruzamientos de la cuenta que menos, si no se darían aneuploidías.  

Hombres: Se dan unos 50 entrecruzamientos por célula. Suelen darse en posición subterminal. Mujeres: Suelen darse unos 70 entrecruzamientos por célula (x 1,6) Suelen darse en posición intersticial. Las mujeres tiene una mayor tasa de aneuploidías por: La disyunción prematura de los cromosomas homólogos, ya que tienen checkpoints más permisivos. Estos cruzamientos de más se dan como para compensar estos errores.

Mapas de recombinación de 10 hombres:

Cada pico es la frecuencia de quiasmas en la zona. Los picos, más o menos coinciden, no se dan en el mismo par de bases, pero sí en la misma región. Se aprecia que es muy frecuente en las puntas (terminales) en las mujeres son más intersticicales. Síndromes genéticos causados por aneuploidías 

Síndrome de Turner: 45,XO 1/2.000 Estatura baja, desarrollo sexual incompleto, tórax plano, párpados caídos, infertilidad, ausencia de regla. Terapia con hormona de crecimiento para estatura y estrógenos a partir de la pubertad para estimular las características sexuales femeninas.

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Síndrome de Klinefelter: 47, XXY 1/500-1.000 Estatura baja, proporciones corporales anormales, ginecomastia, infertilidad. Terapia con testosterona para estimular las características sexuales masculinas.

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Síndrome de Down: 47, XY +21 o 47, XX +21 1/600 Fisionomía característica, retraso en el desarrollo mental, físico y social, cataratas, alteraciones en el corazón… Esperanza de vida: 30 años.

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Síndrome de Edwards: 47, XY, +18 o 47, XX, +18 1/6.000-8.000 Puños cerrados, piernas zambas, orejas con implantación baja, retraso mental, cabeza pequeña, mandíbula pequeña Esperanza de vida: < 1 año.

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Síndrome de Patau: 47, XY, +13 o 47, XX, +13 1/10.000 Labio leporino, ojos muy juntos, cabeza pequeña, bajo tono muscular, polidactilia, hernias, discapacidad intelectual. Esperanza de vida: < 1-2 años.

Las aneuploidías se pueden dar en todos los cromosomas, pero que te f alte o te sobre el cromosoma 3 es menos viable que te falte o te sobre el 21, porque el 21 al ser más pequeño tendrá menos genes, también puede ser que sean menos importantes. Por lo tanto habrá más personas con este síndrome. El síndrome de Patau o Edwards están más afectados que los Down, pueden nacer, pero les impide una vida larga.

Efecto de la edad materna en la producción de aneuploidías:   

Degradación de cohesinas → pérdida de cromátidas hermanas. Degradación de proteínas motoras asociadas a microtúbulos → anomalías en la segregación. Degradación de proteínas estructurales asociadas a microtúbulos → pérdida de la integridad estructural del huso…

Las tasas de errores aumentan con la edad, en 40 años, los oocitos han estado en contacto con medicamentos, tóxicos… El oocito repara y sintetiza, pero se puede deteriorar. A esto hay que sumarla que las mujeres tienen más tasa de error.

6. Segregación cromosómica En mitosis, las cohesinas están unidas por Sec1, en meiosis tenemos la Rec8. La separasa corta las cohesinas y corta también la Rec8, pero en metafase 1, la shugosina (alma protectora), se coloca en el centrómero y recluta fosfatasas, de modo que eliminan el grupo fosfato de la Rec8, entonces la separasa no puede reconocerla y separar las cromátidas por el centrómero. En la segunda división meiótica, ya no están las shugoshinas y ahora sí se separan cromátidas hermanas....