Mitocondria, membranas mitocondriales, matriz mitocondrial, PDF

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Acervo sobre la mitocondra (membranas, matriz, funciones, apoptosis, etc) Elaborado por estudiantes de la Unidad Académica de Medicina de la Universidad Autonoma de Nayarit....

Description

MITOCONDRIA Estructura y función MITOCONDRIA Las mitocondrias fueron descritas por primera vez por Altmann en 1884. ● Aquí ocurre la generación de energía metabólica. ● Metabolizan la energía de los carbohidratos y de los ácidos grasos por el proceso de fosforilación oxidativa. ● Son las únicas que contienen su propio ADN, ARNt, ARNr, y proteínas mitocondriales. ● Tienen actividad osmótica. Se hinchan en un medio hipotónico y se encogen en un medio hipertónico. Las dimensiones de la mitocondria guardan relación con su abundancia. Su anchura varía de 0.5 μm a 1 μm de anchura, y su longitud, de 1 μm a 7 μm, aunque en el miocardio pueden observarse mitocondrias de hasta 10 μm de largo. Contienen las enzimas del ciclo de Krebs y de la fosforilación oxidativa, así como los componentes de la cadena transportadora de electrones. De ahí1 su importancia metabólica en: ● La oxidación de los glúcidos como en la de los lípidos, que lleva aneja la producción de ATP, fuente de energía para la célula. Por eso su tamaño, número y forma son muy variables de acuerdo con las necesidades de cada tipo celular. El compartimiento interno de la mitocondria constituye la matriz mitocondrial.

Estructura: 2 membranas. Membrana interna.- forma numerosos pliegues (crestas) que se extienden hacia el interior (Matriz). La matriz contiene sistema genético mitocondrial y enzimas para reacciones oxidativas. La membrana mitocondrial interna, da paso a moléculas pequeñas y mantiene el gradiente de protones que dirige la fosforilación oxidativa. Eso es lo que contiene las porinas (proteínas) que la vuelven permeable. En la glicolisis, el piruvato entra a la mitocondria, donde su oxidación completa a O2 produce la mayor parte de energía utilizable (ATP).

Membranas mitocondriales El límite externo de una mitocondria contiene dos membranas: la membrana mitocondrial externa y la membrana mitocondrial interna. Membrana mitocondrial externa: Rodea por completo a la mitocondria, sirve como límite externo. Casi 50% del peso de la membrana externa lo constituyen los lípidos y contiene una mezcla de enzimas que participan en actividades como la oxidación de adrenalina, la degradación del triptófano y la elongación de los ácidos grasos. Contienen porinas, que son proteínas integrales que poseen un canal interno grande (2 a 3nm) rodeado por un barril de cadenas β. Las porinas no son estructuras estáticas, sino que pueden realizar un cierre reversible como respuesta a las condiciones dentro de la célula. Cuando los canales de porina están abiertos, la membrana externa es permeable a moléculas como el ATP, NAD y coenzima A, que tienen funciones en el metabolismo energético dentro de la mitocondria.

Membrana mitocondrial interna: se subdivide en dos dominios interconectados. Uno de éstos, la membrana limitante interna, justo por dentro de la membrana mitocondrial externa, forma una envoltura externa de doble membrana y es muy rica en proteínas que importan a las proteínas mitocondriales. El otro dominio se encuentra en el interior del orgánulo como una serie de hojas membranosas invaginadas, llamadas crestas: superficie de membrana que aloja la maquinaria (proteínas que realizan el transporte) para la respiración aeróbica y la formación de ATP. . La membrana limitante interna y las membranas de las crestas internas se unen mediante conexiones estrechas o uniones de las crestas. La membrana interna contiene más de 100 polipéptidos diferentes y muestra una proporción proteína/lípido muy alta (una molécula de proteína por cada 15 fosfolípidos). Es rica en un fosfolípido inusual, la cardiolipina; facilita la actividad de las proteínas participantes en la síntesis de ATP. -La membrana mitocondrial interna es impermeable; todas las moléculas e iones requieren transportadores de membrana especiales para ingresar a la matriz. Las membranas de la mitocondria dividen al organelo en dos compartimientos acuosos, uno en el interior de la mitocondria, llamado matriz, y el segundo entre las membranas interna y externa, llamado espacio intermembranal: Tiene alta concentración de protones como resultado del bombeo de los mismos por los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria. Las proteínas del espacio intermembranal participan en el inicio del suicidio celular o apoptosis. Carnitina: molécula implicada en el transporte de ácidos grasos desde el citosol hasta la matriz mitocondrial, donde serán oxidados (beta-oxidación).

Matriz mitocondrial La matriz tiene una consistencia gelatinosa por la elevada concentración (hasta 500 mg/ml) de proteínas hidrosolubles. La matriz mitocondrial contiene además de una serie de enzimas, también contiene ribosomas (de tamaño más pequeño que en los encontrados en el citosol) y varias moléculas de DNA, que es circular en plantas y animales. Las mitocondrias poseen su propio material genético y la maquinaria para fabricar sus propios RNA y proteínas.

El ADN mitocondrial se encuentra en lugares denominados nucleoides y cada nucleoide puede tener más de una molécula de ADN. El DNA mitocondrial humano codifica dos RNA ribosómicos y 22 RNA de transferencia (tRNA) que se utilizan en la síntesis de proteínas dentro del organelo.

Movimiento de las mitocondrias Las mitocondrias, o porciones de la red mitocondrial, son desplazadas desde unas partes de la célula a otras, tienen una extraordinaria movilidad y suelen localizarse donde existe más demanda de energía o de calcio. Esto es especialmente importante en las neuronas, donde las mitocondrias se trasladan desde el soma hasta los lugares más distantes de las dendritas y axones, desde donde pueden volver al soma de nuevo. Los movimientos son saltatorios o discontinuos. Los desplazamientos de larga distancia están mediados por microtúbulos, mientras que los de corta distancia están mediados por los filamentos de actina. Aunque, a veces, tanto microtúbulos como filamentos de actina sirven también para su anclaje. En los axones, las velocidades de las mitocondrias a lo largo de los microtúbulos son 0,1 a 1,4 µm/s. Parece haber también un movimiento lento de 50 µm/h en axones en crecimiento

Teoría endosimbiótica Esta teoría describe el paso de las células procarióticas a células eucarióticas mediante incorporaciones simbiogenéticas de bacterias. Para formularla, Margulis se basó en los trabajos olvidados de científicos (Schimper, Merezhkovsky y Portier) de finales del siglo XIX y principios del XX, que relacionaban la capacidad fotosintética de los vegetales con las cianobacterias y que proponían elorigen simbiótico de los cloroplastos y de los eucariontes. Fue publicada en 1967, en la revista Journal of Theoretical Biology. En ella, Margulis defiende que algunos orgánulos de las células eucarióticas proceden de células procariotas primitivas que habrían estado en endosimbiosis con las primeras. Llegó a esta conclusión comparando las bacterias, mitocondrias y cloroplastos y observando las siguientes semejanzas: • El tamaño similar de las mitocondrias y de algunas bacterias. • Las mitocondrias presentan crestas comparables a los mesosomas. • El parecido entre los ADN. • La existencia de una membrana plasmática que permite la fagocitosis. • La síntesis proteica que realizan es autónoma. • Los ribosomas de las mitocondrias y cloroplastos, al igual que los de las bacterias, son 70s. • En las mitocondrias y cloroplastos los centros de obtención de energía se sitúan en las membranas, al igual que ocurre en las bacterias. • Presentan similitudes en los procesos metabólicos. • Las mitocondrias y los cloroplastos tienen autonomía en la célula pudiendo dividirse y formar orgánulos hijos.

Lynn Margulis describe las sucesivas simbiosis hasta la aparición de células eucarióticas como las conocemos actualmente: La primera simbiosis se produjo al fusionarse una bacteria nadadora (del tipo de una espiroqueta) con otra que utilizaba el azufre y el calor como fuente de energía; así se originaría un organismo con las características de ambas que sería el primer eucarionte, con membrana nuclear, y que se convertiría en el ancestro de todos los organismos pluricelulares. La segunda simbiosis se realizó entre este eucarionte anaerobio y una bacteria aerobia, capaz de realizar la respiración celular, mucho más eficiente que la fermentación; de esta forma, la célula eucariota adquiriría la capacidad de obtener más energía a partir de la materia orgánica. Así surgieron las células eucariotas con mitocondrias que, posteriormente darían lugar a los hongos y los animales. La tercera simbiosis se realizó entre estos organismos aerobios y las cianobacterias, que aportaron a la célula eucariota la capacidad de obtener energía a partir de materia inorgánica mediante el proceso de fotosíntesis. Así surgieron las células eucariotas con cloroplastos y mitocondrias, que darían lugar a los vegetales.

En un principio, la teoría endosimbiótica fue muy atacada, especialmente por los más

estrictos defensores de la selección natural como motor de la evolución: 1.

La aparición de eucariontes a partir de simbiosis ha sido uno de los aspectos más discutidos. Para explicarla se ha propuesto un origen alternativo a partir de las invaginaciones de membranas que darían lugar a la membrana nuclear. Otros argumentos en contra fueron:

2.

La estructura de los flagelos de los eucariontes es diferente de la de los protistas, pero existen asociaciones entre protistas y espiroquetas que apoyan la teoría de Margulis. 3. Las mitocondrias y los cloroplastos poseen regiones de ADN exclusivas de las células eucariotas; esto se podría explicar suponiendo una transferencia de ADN entre el núcleo y dichos orgánulos. 4. Ni los plastos ni las mitocondrias pueden vivir independientemente; este inconveniente podría solucionarse si consideramos que los genes que les permitían vivir de manera autónoma fueron eliminados y parte del ADN se transfirió a la célula eucariota permitiendo que ésta regule la actividad mitocondrial. 5. - Las células eucariotas no pueden vivir sin dichos orgánulos, esto se debe a que han desarrollado mecanismos metabólicos que necesitan grandes cantidades de energía que le son proporcionados por los orgánulos. Hoy en día existen pruebas concluyentes que demuestran que la célula eucariota moderna evolucionó a partir de la incorporación estable de las bacterias, aunque aún se discuten aspectos como la incorporación de espiroquetas.

Funciones de la mitocondria La función principal de las mitocondrias es generar energía. Mediante la descarboxilación oxidativa, el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa, la mitocondria traslada el ADP, la energía existente en las uniones químicas de las moléculas alimenticias, para formar ATP. ● La descarboxilación oxidativa del piruvato y la beta-oxidación de los ácidos grasos ocurren en la matriz mitocondrial. Proveniente del citosol, el piruvato ingresa en la matriz mitocondrial, donde por acción de la piruvato deshidrogenasa pierde un carbono y se convierte en el grupo acetilo de la acetil CoA. En esta conversión, por cada molécula de glucosa se originan 2 NADH. Los acetilos generados deben sumarse derivados de la beta-oxidación de los ácidos grasos y del metabolismo de algunos aminoácidos. Cualquiera que sea su origen, el grupo acetilo de cada acetil CoA ingresa en el ciclo de Krebs. Lo hace combinarse con el ácido oxalacético, con la que forma ácido

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cítrico, que da inicio al ciclo. Las reacciones del ciclo de Krebs se producen en la matriz mitocondrial. El ciclo comprende una serie de 9 reacciones químicas mediadas por enzimas específicas, las cuales actúan secuencialmente. Lo hacen de tal forma que el último de sus productos vuelve a ser el ácido oxalacético, el cual, al combinarse con el grupo acetilo de otra acetil CoA, genera de nuevo ácido cítrico. Con esta molécula se inicia otro ciclo de Krebs, y así sucesivamente mientras haya O2 y acetilos disponibles. Puesto que se necesitan 2 vueltas del ciclo de Krebs para procesar a los 2 acetilos derivados de la glucólisis de una molécula de glucosa, cada uno de estos monosacáridos da lugar a 2 ATP, 6 NADH y 2 FADH2. El ATP se forma a partir del GTP, el cual es el nucleósido trifosfatos surgido del ciclo. Las oxidaciones de la fosforilación oxidativa tienen lugar en la membrana interna de la mitocondria. La energía contenida en los NADH y en el FADH2 formados durante el ciclo de Krebs se transfiere al ATP después de una serie de procesos que comienzan con la oxidación de ambos. Los átomos de hidrógeno liberados de los NADH y del FADH2 como consecuencia de ambas oxidaciones de disocian en H+ y e-, los e- surgidos de este procesos ingresan en la cadena transportadora de electrones. Para los e- cedidos por el NADH, el punto de entrada es la NADH deshidrogenasa (complejo I), después pasan a la ubiquinona, que los transfiere al complejo b-c1 (complejo III), los e- dejan este complejo e ingresan en el citocromo c, desde el cual pasan al último eslabón de la cadena, la citocromo oxidasa (complejo IV). Durante este recorrido los econsumen la mayor parte de su energía y al concluirlo retornan a la matriz mitocondrial. Por su lado, los e- cedidos por el FADH2, tienen como punto de entrada la succinato deshidrogenasa (complejo II), que los transfiere a la ubiquinona, a partir de la cual fluyen por los restantes eslabones de la cadena en el mismo orden que los cedidos por el NADH. Los H+ y los e- se combinan con el oxígeno atmosférico para formar agua. En presencia de cada O2, por cada molécula de glucosa se generan 30 o 32 ATP. En las mitocondrias de las células de la grasa parda la energía generada por las oxidaciones se disipa en forma de calor.

La contracción muscular requiere energía proveniente de ATP. El músculo esquelético contiene fibras de sacudida rápida y lenta, estas últimas son las únicas que contienen mitocondrias de estas 2 y presentan una actividad prolongada. Las fibras lentas producen el ejercicio aeróbico que mantiene la actividad sin fatiga muscular, producen ATP por la transferencia de e- y la fosforilación oxidativa.

Las mitocondrias remueven el Ca2 del citosol. Normalmente esta función está a cargo del RE. No obstante, cuando la concentración de Ca2 aumenta en el citosol a niveles peligrosos para la célula, se pone en acción una Ca2 -ATPasa localizada en la membrana interna de las mitocondrias, que al bombear el Ca2 hacia la matriz mitocondrial lo retira del citosol. Entre las múltiples proteínas de la membrana interna, hay varias participantes en la capacitación y liberación de calcio. Las mitocondrias de los hepatocitos tienen lugar algunos pasos metabólicos que llevan a la síntesis de varios aminoácidos, a partir de determinadas moléculas intermediarias del ciclo de Krebs. En algunas células de la corteza suprarrenal, de los ovarios y de los testículos, la mitocondria participa en la síntesis de diversos esteroides. En primer término, el colesterol captado por las células es transportado hacia la mitocondria, donde una enzima lo cataliza en la membrana mitocondrial interna y lo convierte en pregnenolona. En la corteza suprarrenal, dan lugar a desoxicorticosterona, desoxicortisol y al andrógeno androstenodiona. Los 2 primeros esteroides, luego de abandonar el RE regresan a la mitocondria, donde la 11 beta-hidroxilasa convierte a la desoxicorticosterona en corticosterona y al desoxicortisol en cortisol. Posteriormente, en el citoplasma de las células de la zona glomerulosa, por acción de la 18-hidroxilasa y la 18-hidroxiesteroide oxidasa, la corticosterona se convierte en el mineralocorticoide aldosterona. La mayor parte de los pasos metabólicos mencionados son oxidaciones, y en su transcurso una familia de citocromos presentes en la mitocondria (los P450) actúan como receptores de e-. Las mitocondrias también participan en la muerte celular programada.

Apoptosis y mitocondrias La apoptosis, o muerte celular programada, es un hecho normal en el que una secuencia organizada de fenómenos conduce a la muerte de la célula. La muerte por apoptosis es un proceso limpio y ordenado, caracterizado por el encogimiento general del volumen de la célula y su núcleo, pérdida de adhesión a las células contiguas, formación de vesículas en la superficie celular, disección de la cromatina en pequeños fragmentos y englobamiento rápido del “cadáver” por fagocitosis. ●

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La apoptosis participa en la eliminación de células que sufrieron daño genómico irreparable. Esto es importante porque el daño a la huella genética puede permitir la división celular no regulada y el desarrollo de cáncer. La apoptosis parece participar en enfermedades neurodegenerativas como las de Alzheimer, Parkinson y Huntington. La eliminación de neuronas esenciales durante la progresión de la afección conduce a pérdida de

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memoria o de la coordinación motora. Es importante para mantener la homeostasis en los organismos multicelulares y que la falla de la regulación de la apoptosis puede ocasionar daños graves al organismo.

En 1986, Robert Horvitz et al. del Massachusetts Institute of Technology descubrieron que los gusanos que tenían una mutación en el gen CED-3 continuaban con el desarrollo sin perder ninguna de sus células por apoptosis La identificación del gen CED-3 en los nematodos condujo al descubrimiento de una familia homóloga de proteínas en los mamíferos, que ahora se llaman caspasas. Las caspasas son un grupo distintivo de proteasas de cisteína (proteasas con un residuo clave de cisteína en su sitio catalítico) que se activan en una etapa temprana de la apoptosis y desencadenan la mayor parte o todos los cambios observados durante la muerte celular. Las caspasas realizan esta tarea mediante la división de un grupo selecto de proteínas esenciales. Entre los blancos de las caspasas figuran los siguientes: ●

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Más de una docena de proteínas cinasas, incluida la cinasa de adhesión focal (FAK), PKB, PKC y Raf1. Por ejemplo, se presupone que la inactivación de FAK interrumpe la adhesión celular, con lo que se desprende la célula apoptótica de sus vecinas. Láminas, que constituyen el recubrimiento interno de la envoltura nuclear. La separación de las láminas conduce al desensamble de la lámina nuclear y encogimiento del núcleo. Proteínas del citoesqueleto, como las de los filamentos intermedios, actina, tubulina y gelsolina. La división y desactivación consecuente de estas proteínas produce cambios en la forma celular. Una endonucleasa llamada DNA-asa activada por caspasa (CAD), que se activa después que la caspasa divide una proteína inhibidora. Una vez activada, la CAD se traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca al DNA y lo parte en fragmentos.

La apoptosis puede iniciarse por estímulos internos, como anormalidades en el DNA, y externos, como determinadas citocinas. Los estudios indican que los estímulos externos activan la apoptosis mediante una vía de señalización llamada vía extrínseca, que se distingue de la utilizada por los estímulos internos, denominada vía intrínseca. ● Vía extrínseca: Generada a partir de señales provenientes de la superficie de celular, donde se localizan los receptores de muerte ●

Vía intrínseca: Generada en el interior de la célula por estímulos intracelulares estresantes

En ambos casos la mitocondria juega un papel central en la ejecución, amplificación y regulación de este proceso. Este organelo también está implicado en otras formas de muerte celular. La disfunción mitocondrial dependiente de la formación del PTP con alteraciones de la regulación en la homeostasis del Ca 2+ se ha estudiado y relacionado en más de 40 enfermedades humanas, incluyendo los procesos de isquemia reperfusión, lesiones cardiacas, isquemia y traumatismos cerebrales, distrofia muscular causada por deficiencia de colágeno VI, enfermedades neurodegenerativas, hepatotoxicidad por acetaminofén y hepatopatías....