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ONCO-EMATOLOGIA Esame scritto insieme alle altre materie domande a risposta multipla La stadiazione è un misura dell’estesione della malattia neoplastica. Si determina la dimensione del tumore, la sede e il grado di infiltrazione loco-regionale, viene valutata la presenza di disseminazione linfatica o ematica (nelle strutture vascolari si possono trovare le cellule più vicino all’organo), in base a questi parametri viene assegnato lo stadio. La stadiazione TNM è utilizzata frequentemente come guida alla gestione del paziente come indicatore prognostico. T: dimensioni del tumore N: numero dei linfonodi M: presenza di metastasi a distanza e può coinvolgere uno o piu organi Le sedi di metastasi più frequenti da tumore del colon: fegato, polmone e peritoneo. Tumore del colon Classificazione TNM nel tumore del colon Il tis: tumore in situ coinvolge solo la mucosa, essendo un organo cavo G1: ben differenziato ovvero le cellule già cancerose hanno delle forme simile al tumore originario G2: modestamente differenziato le cellule si sono modificate ma non sono ancora aggressive G3: altamente sdiffereziato non hanno nulla con la cellula madre del colon, ed ha la probabilità di mestatadizzare più in fretta. Il T1 coinvolge la mucosa, mucosa muscolare e sottomucosa Il T2 coinvolge la mucosa, mucosa muscolare e sottomucosa e la muscolare propria Il T3 coinvolge la mucosa, mucosa muscolare e sottomucosa e la muscolare propria e sotto seriosa Il T4 coinvolge la mucosa, mucosa muscolare e sottomucosa e la muscolare propria e sotto seriosa e i linfonodi con estensione ad organi adiacenti. Si fa la terapia adiuvante nel post intervento per rischio di recidiva Nel T4N1 e T4N0 si fa la chemioterapia adiuvante Il tumore al colon viene diagnosticato attraverso il sangue occulto delle feci. Quando il tumore si trova nel colono destro, può esserci un occlusione o perforazione perché il tumore infiltra la parete e la rompe ed e porta ad un grandissimo rischio di disseminare le cellule intorno ad esso. Anche se lo stadio è T3 deve essere consigliata lo stesso la terapia adiuvante. T1N0M0 → Stadio I T2N0M0 →Stadio I dimensioni non elevate T3N0M0 →Stadio II T3N1M0 → Stadio III coinvolgimento di uno o tre linfonodi T3N1M0 → Stadio III T3N2M1 → Stadio IV T2N0M1 → Stadio IV Dove c’è un coinvolgimento linfonodale si parla sempre di uno stadio superiore al I e II. Anche se non c’è un coinvolgimento linfonodale ma c’è la metastasi si parla di stadio IV Nello stadio IV il paziente non viene operato ma si somministrerà la terapia palliativa. Terapia neoadiuvante si va a somministrare nei pazienti con tumore localizzato prima dell’intervento. Nello stadio I e II non viene fatta la terapia adiuvante.

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La classificazione dei linfonodi Linfonodi strettamente adiacenti al colon che si trovano vicini alla parete del colon e all’ interno del grasso periviscerale. I linfonodi quando vedono coinvolti possono essere pericolosi perché migrano.! Linfonodi regionali (N) • NX: linfonodi regionali non valutabili • N0: non metastasi linfonodi regionali • N1: 1-3 linfonodi positivi • N2: 4 o piu linfonodi positivi • N3: quando i linfonodi positivi sono molto distanti dal tumore Metastasi a distanza (M) • MX: presenza di metastasi a distanza non valutabile. Si fanno degli esami per completare la ! stadiazione del tumore (nel tumore del colon si fa una TAC e toraco-addomino-pelvica) a volte la ! PET non è efficace. • M0: non metastasi a distanza • M1: presenza di metastasi a distanza ! La TAC è l’esame per andare a valutare la stadiazione radiologica dove si va a vedere con certezza se ci sono metastasi. la stadiazione patologica viene fatta dall’anatomopatologo con esame istologico da pazienti operati. Dallo stadio I al III si da una stadiazione patologica Mentre allo stadio IV si da una stadiazione radiologica , se invece nello stadio IV si fa una terapia neoadiuvante e il tumore si riduce si può poi andare a fare un intervento chirurgico e attraverso la biopsia si può fare una stadiazione patologica. Classificazione di Dukes Stadio A: Equivale a uno stadio I Stadio B: Equivale a uno stadio II Stadio C: Equivale a uno stadio III (T2N1 o T3N1-2M0) Stadio D: Equivale a uno stadio IV (T4N++M1) stadio più grave rende la malattia aggressiva e si puo proporre della chemioterapia palliativa. ! Nello stadio C di Dukes si va a fare la chemioterapia adiuvante post-chirurgia perchè c’è una probabilità altissima di recidiva. Aumenta il 24% la possibilità di guarigione. Classificazione Aster-Cooler ! A: tumori simili a tis stadio 1 TNM! B1: tumore T2 che non ha un interessamento linfonodale stadio 2 del TNM! B2: tumore T3N0M0 non ha coinvolgimento linfonodale, stadio 2 pero il tumore è più esteso ! • T tumore è ulcerato, sanguinate è un tumore che può dare in futuro metastasi! • L (vasi linfatici) 1: vasi linfatici che avevano convolto i vasi e non i linfonodi! • V (vasi sanguigni): trovano sempre delle cellule, infiltrazione vascolare nei vasi circostanti al ! tumore. I tumori del colon destro hanno piu probabilità a dare metastasi a distanza e sono più aggressivi, mentre i tumori del colon sinistro sono più sensibili alla terapia. Non si fa la terapia adiuvante perché le tossicità della terapia adiuvante possono peggiorare la situazione.! Terapia adiuvante si fa nel B1 E B2 se è ad alto rischio.! C1 e C2 si fa la chemioterapia! C1: T2 interessamento linfonodale stadio 3 di TNM! C2: T3 o T4 con interessamento linfonodale stadio 3 di TNM! D: tumore avanzato stadio 4 di TNM !

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In sintesi: Sistema TNM

Tumore primitivo

Metastasi linfonodali

Metastasi a distanza

Sistema Dukes Sistema Dukas modificato da Aster-Cooler

Stadio 0

Tis

N0

M0

A

A

Stadio I

T1# T2

N0# N0

M0# M0

A

A1# B1

Stadio II

T3# T4

N0# N0

M0# M0

B# B

B2# B2

Stadio III A# B

Ogni T# Ogni T

N1# N2,N3

M0# M0

C# C

C1/C2# C1/C2

Stadio IV

Ogni T

Ogni N

M1

D

D

TUMORI DEL POLMONE Polmoni: organo parenchimatoso Stadiazione T :Questi tumori in base alla sede anatomica possono avere una stadiazione piu avanzata anche se sono più piccoli andando a modificare il suo stadio. Stadio T1: Tumore fino a 3 cm nella sua dimensione massima, circondato da polmone o da pleura viscerale (1)! Tumore endobronchiale senza segni endoscopici di invasione prossimale di un bronco lobare (2)

Stadio T2: Tumore superiore a 3 cm nella sua dimensione massima (1)! Tumore con estensione prossimale in un bronco lobare (2) o in n branco principale a più di 2 cm di distanza dalla carena (3). Tumore di ogni dimensione che invade la pleura viscerale (4)! Tumore che provoca atelectasia o polmonite ostruttiva che non interessa tutto il polmone (5).

Stadio T3: • Tumore di ogni taglia che invade direttamente le seguente strutture: parete toracica (1) pleura mediastinica (2), diaframma (3) pericardio (4), tumore del sulcus superiore (5). • Oppure il tumore coinvolge il bronco principale a meno di 2 cm dalla carena, ma senza ! interessarla (6) però può coinvolgere l’esofago con l’irradiazione della radioterapia portando ad un esofagite. • Tumore associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva di tutto il polmone (7) • Tumore con interessamento del nervo frenico (8) !

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Stadio T4:! T4:tumore di ogni dimensione che invade una delle seguenti strutture: mediastino (1) cuore (2), grossi vasi (3) trachea (4), esofago (5), carena(6), corpi vertebrali (7).! • Oppure noduli tumorali distinti nello stesso lobo polmonare sede di neoplasia;! • Tumore con versamento pleurico maligno (8)! • Tumore con versamento pericardio maligno (9) !

Stadiazione N Nx: linfonodi regionali non possono essere valutati N0: nessuna metastasi ai linfonodi regionali N1: metastasi nei linfonodi peribronchiali ipsilaterali e linfonodi ilari ipsilaterali N2: metastasi ai linfonodi mediastini ipsilaterali e linfonodi sottocarenali ipsilaterali N3: metastasi linfonodi mediastini o ilari controlaterali scalenici ipsilaterali e controlaterali, linfonodi sovraclavicolari. Se sono positivi avranno un estensione locale della malattia. Stadiazione M Metastasi a distanza: Mx: La presenza di metastasi a distanza non può essere valutata o non è stata ancora valutata. M0: nessuno metastasi a distanza M1:presenza di metastasi a distanza (cervello, ossa, fegato e il surrene) Due grandi neoplasie NSCLC indica tumore polmonare non a piccole cellule. Più frequente Adenocarcinoma o gli adenosquamosi che si riscontrano soprattutto con il fumo. SCLC tumore polmonare a piccole cellule meno frequente, più essere contratto anche con altri fattori. La PET è una tecnica in cui le immagini vengono ottenute dopo la somministrazione endovenosa di radio- farmaci (come l’FDG, fluorodesossi-glucosio) che emettono positroni. La principale differenza rispetto alla TC e alla RM è quella di fornire immagini funzionali, cioè tali da rispecchiare l’attività metabolica presente in una determinata area dell’organismo (“quanto la malattia è attiva”). Questo è possibile poiché le cellule tumorali sono caratterizzate da un aumentato metabolismo con ampio utilizzo di glucosio, che favorisce la loro rapida crescita e proliferazione. PET è inutile per metastasi celebrali perchè i neuroni sono avidi di glucosio. Chemioterapia adiuvante: trattamento svolto dopo un trattamento loco-regionale apparentemente radicale che ha la finalità di distruggere le metastasi e di ridurre in definitiva le recidive.!

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Chemioterapia Neoadiuvante: precede un trattamento loco-regionale, ridimensiona, riduce il tumore (= down-staging). Chemioterapia palliativa: terapia chemioterapiaca, in cellule neoplastiche in un paziente che non è operabile.! Terapia palliativa: terapia farmacologica attivata in presenza di massa tumorale che cerca di ridurre i sintomi del tumore. (guarigione-rallentamento) Terapia a bersaglio molecolare:hanno una azione citostatica, vanno ad attaccare direttamente le cellule cancerogene TARGET THERAPY”: FARMACI INNOVATIVI IN TERAPIA ONCOLOGICA Anticorpi monoclonali con suffisso -ab, di grandi dimensione si somministra per via endovenosa Inibitori di enzimi con suffisso -ib di piccola dimensione che si possono somministrare per via orale. PRINCIPI DI TERAPIA ANTIBLASITCA La chemioterapia antiblasica tradizionale, cerca di causare una lesione citotossica letale nelle cellule cancerose ma anche nelle cellule sane causando effetti avversi come (nausea, vomito, alopecia, mielotossicità) che possa arrestare la progressione tumorale, bersagli: siti metabolici essenziali alla replicazione cellulare (disponibilità di precursori per la sintesi di DNA ed RNA.) I taxani vanno ad agire su specifici filamenti, gli alcaloidi della vinca sono farmaci che hanno una neurotossicità e sono farmaci vescicanti, che se avviene uno stravaso si puo avere danni a livello della cute e danni neurologici. Principi chemioterapici Problema: bassa selettività sulle cellule tumorali, danno anche su quelle normali in proliferazione curva dose-effetto antineoplastici: molto ripida sia per effetti terapeutici che tossici. Limiti della chemioterapia tradizionale: è determinato dalla eccessiva tossicità legata in parte al farmaco e in parte al nostro patrimonio enzimatico. 5-fluorouralcile, farmaco per curare tumore del colon, pancreas viene somministrato con infusione continua in elastomero e può portare a cardiopatia ischemica e in un soggetto in cui si ha deficit dell’enzima che attiva il dpd per il catabolismo del farmaco va a causare un’eccessiva tossicità. Se il deficit è in omozigosi il paziente può morire subito, se il deficit è presente in eterozigosi si può decidere se somministrare il farmaco in due metà dose in base al rischio che si presenta. I chemioterapici possono essere anche antibiotici perchè inducono una citotossicità contro un agente patogeno, i farmaci chemioterapici possono diventare farmaco resistenti, perchè la cellula del tumore può rimodellare in cellule figlie che vanno incontro ad un processo di arrangiamento del DNA, perciò le cellule figlie sono piu aggressive della cellula madre di partenza cosi si diventa farmaco-resistente e di conseguenza si deve rivedere una nuova scheda terapeutica. La terapia volta a distruggere le cellule in rapida proliferazione colpisce anche le cellule normali che sono caratterizzate da un elevato turnover (mucosa orale, midollo osseo) Il problema delle antracicline principale per la tossicità, è la cardiopatia dilatativa (doxorubicina), si somministra quando il grado di scompenso non è elevato. Tossicità immediata: entro 24-48 ore Tossicità precoce: entro qualche giorno/settimana Tossicità ritardata: dopo settimane/mesi (oxaliplatino che può causare una sensibilità agli arti che aumenta con il ciclo di terapia) Tossicità tardiva: dopo mesi/ anni (antracicline e nelle chemioterapie adiuvanti, del carcinoma della mammella che danno un certo gradi di cardiopatia). Tossicità della chemioterapia Effetti avversi più comuni riguardano i tessuti in attività proliferazione Nell midollo osseo emopoietico, immunosopressione porta ad avere delle infezioni, trombocitopenia porta delle emoraggie e anche mielodepressione che causa anemia. Nella mucosa del tratto gastrointestinale, diarrea che va a causare deterioramento delle condizioni generali e ulcerazioni che generano delle emoraggie. Cute e bulbi piliferi, soppressione

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rigenerazione che va a determinare alopecia. Cellule germinali che causa sterilità sia nell’uomo che nella donna. Tutti i pazienti in età fertile devono essere valutati per un eventuale raccolta di sperma e di ovuli Nel tumore della mammella la raccolta dell ovulo interagisce con la somministrazione di ormoni e questa cosa si cozza con la malattia dove non va bene somministrare ormoni. Prima della terapia viene sempre eseguito un test di gravidanza prima della terapia. E si devono assumere i farmaci anticoncezionali perchè la chemioterapia è teratogena, che può causare morte certa del feto. ONCOLOGIA MEDICA NELL’ERA DELLE TERAPIE BIOMOLECOLARI Le ultime due decadi hanno rappresentato un periodo rivoluzionario nell’ambito della ricerca oncologica Le nuove conoscenze di biologia molecolare hanno migliorato la comprensione di alcuni dei più importanti fenomeni biologici che caratterizzano la cellula normale e la cellula neoplastica, come le vie fisiologiche e patologiche di trasmissione del segnale per la crescita cellulare, il processo di neoangiogenesi e di metastatizzazione ed il ciclo cellulare , con le sue fasi strettamente controllate. Queste conoscenze hanno fornito il presupposto scientifico per lo sviluppo di nuovi farmaci cosiddetti «biologici», aventi specifici bersagli molecolari che hanno un ruolo fondamentale nei diversi fenomeni biologici. Riconoscimento di meccanismi biologici responsabili della proliferazione incontrollata delle cellule cancerose. Identificazione di VIE DI TRASMISSIONE (PATHWAY) del segnale dal compartimento extra- a quello intracellulare tramite specifici recettori di membrana. Chemioterapia: nata per caso osservando la tossicità di sostanze chimiche. Il percorso parte, dunque, dall’effetto di un farmaco sulla cellula. FILOSOFIA DELLE “TARGET THERAPY”: è esattamente opposta. Si parte dal meccanismo di crescita della cellula tumorale per costruire il farmaco atto ad inibire uno specifico meccanismo RICERCA DI TIPO TRASLAZIONALE: identificazione delle differenze biologiche tra cellula normale e neoplastica per identificare TARGET TERAPEUTICI che possano essere colpiti da farmaci che mirano SELETTIVAMENTE alle cellule neoplastiche Il compito dei farmaci a bersaglio molecolare è quello di inibizione del pathway (vie di trasmissione), che vanno a neutralizzare i ligandi, per ciascun recettore esiste un fattori di crescita che stimolano la cellula normale a proliferare inducendo le mitosi, questi fattori di crescita sono di varia natura, es: EGF (fattore di crescita epidermoidale) EGR è il suo recettore e ha uno specifico sito di legame. Se c’è un eccesso di fattori di crescita abbiamo il rischio di fare proliferare molto velocemente la cellula. Il farmaco si va a legare al recettore cosi il ligando non trova il recettore libero e continua a circolare nella cellula senza fare danni, bloccando la proliferazione. A volte i tumori possono andare ad attivare un altro segnale nella cellula e così si va incontro alla farmaco-resistenza. Altri farmaci bloccano più recettori per evitare la farmaco-resistenza. QUINDI Il compito dei farmaci a bersaglio molecolare è quello di inibizione del pathway (vie di trasmissione), che vanno a neutralizzare i ligandi, occupando i siti di legame recettoriale, bloccando la trasmissione del segnale all’interno della cellula tumorale, interferendo a valle con le molecole intracellulari. TARGET THERAPY Importanza del concetto di trattamento fatto su misura dell’individuo: agiscono in quei soggetti in cui è presente nella cellula tumorale il target specifico Attività differenziata in base a parametri come razza, sesso, caratterizzazione istologica del tumore Richiesti nuovi approcci per determinare la dose ottimale, l’aderenza al trattamento del soggetto (EV vs per OS), valutazione dell’efficacia del trattamento Le molecole/strutture su cui agiscono questi nuovi farmaci possono essere presenti anche su tessuti normali ma solitamente sono SOVRAESPRESSI E/O MUTATI nelle cellule tumorali.

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Negli ultimi anni la target therapy si è evoluta somministrando anche la terapia per via orale oltre che via endovenosa e si è visto che ha effetti più curati e piu comodo e si prolunga nel tempo e si somministrano poche dosi in piu tempo e con costi eccessivi. Vantaggi dei farmaci target therapy Farmaci caratterizzati da azione citostatica e non citotossica, molti somministrabili per os, tossicità’ limitata, possibilità’ di assunzione per lungo tempo caratteristiche funzionali nel tentativo di cronicizzare una malattia incurabile con importanti benefici sulla qualità’ di vita e possibilmente sulla sopravvivenza dei pazienti. È possibile che la somministrazione puo essere prolungata nel tempo.Le caratteristiche funzionali di quel farmaco possono cronicizzare la malattia, avere una risposta per essere sicuri che se si sospende la malattia si è sicuri che la patologia non ricomincia a proliferare. In alcune patologie oncologiche l’utilizzo di questi farmaci molecolari in assenza di malattia visibile, se si va sospendere il farmaco abbiamo dato spazio ai ligandi di andare a riprendere la loro funzionalità andando a legasi nella cellula facendo ripartire la malattia, cosi si va a cronicizzare la malattia bloccando la proliferazione. Effetti collaterali della target therapy Gli effetti collaterali derivanti dall’uso dei farmaci biologici sono di entità sicuramente inferiore rispetto alla chemioterapia standard. Tuttavia essi sono comunque presenti e risulta quindi importante affrontare il delicato problema che creano sul paziente e sulla sua qualità di vita. Tra i più comuni effetti collaterali dei farmaci utilizzati nelle target therapy ricordiamo: • eruzioni cutanee su tutto il corpo • prurito • febbre • astenia (sintomo molto frequente, farmaci che agiscono sugli ormoni tiroidei) • tossicità ematologica (soprattutto se associati alla chemioterapia, è rara se si utilizza solo il farmaco è accoppiato alla chemioterapia.. i farmaci con suffisso -ab hanno bisogno di un aiuto con la chemioterapia insieme ai farmaci. Il sinergismo tra questi elementi si riesce a guarire di piu la persona. Abbassamento globuli bianchi e piastrine) • emicrania (evacizumab, da ipertensione andando ad agire sull’endotelio dei vasi, bloccando il meccanismo dei nuovi vasi (anti-angiogenesi) • discromie, cioè alterazioni del colorito della cute e dei capelli (ovvero i capelli diventano bianchi il farmaco si chiama sunitinib) • alterazioni endocrine (alterano il cortisolo circolante e ACTH) • alterazioni elettrocardiografie (si verificano negli...