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Material do laboratório morfofuncional do segundo ano sobre o tema de oncologia...

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ROTEIRO 1A HISTOPATOLOGIA DO COLO UTERINO Lâmina no 2 (útero) - Identifique e classifique o epitélio de revestimento. Lâmina no 49 (vagina) - Identifique e classifique o epitélio de revestimento. Utilizando a bibliografia indicada e acesso virtual (sugestão: anatpat.unicamp.br), proceda as atividades propostas: Caracterizar a histologia do colo uterino, reconhecendo as características morfológicas da endocérvice,  ectocérvice e da zona de transformação (normais).



Caracterizar a citologia da endocérvice e ectocérvice normais.



Conceituar Metaplasia e Displasia.



Reconhecer as características cito e histopatológicas da Neoplasia Intra-Epitelial Cervical (NIC I, NIC II, NIC



Conhecer a classificação internacional de Bethesda.

III).

Cérvice uterina A cérvice é a porção cilíndrica, mais baixa do útero, e sua estrutura histológica difere do restante do útero. A mucosa é revestida por epitélio simples colunar secretor de muco, e tem poucas fibras de musculo liso, consistindo principalmente de tecido conjuntivo denso (85%). A extremidade externa provada saliência no lúmen da vagina, e é revestido por epitélio estratificado pavimentoso. A mucosa possui glândulas mucosas cervicais, que se ramificam intensamente. Essa mucosa não sofre alterações durante o ciclo menstrual e não descama na menstruação. Durante a gravidez, as glândulas se proliferam e secretam liquido mucoso mais abundante e viscoso. A parte do colo uterino visível na vagina é a ectocérvice, e é revestida por epitélio plano estratificado não corneificado, tendo cor esbranquiçada. A endocérvice vai do orifício cervical externo ao interno (região do istmo ou transição para a cavidade endometrial). Tem glândulas mucosas que se abrem no canal endocervical. Tanto as glândulas como o epitélio do canal são do tipo cilíndrico simples mucoso. O

fragmento

mostra

o colo

uterino,

constituído

pela ectocérvice, revestida por epitélio plano estratificado não corneificado, e sem glândulas; e pela endocérvice, com numerosas glândulas tubulares mucosas abrindo-se na superfície. O retângulo azul salienta a zona de transformação ou zona T, onde o epitélio mucoso endocervical foi substituído por epitélio plano do tipo ectocervical (portanto, um exemplo de metaplasia escamosa). O epitélio metaplásico obstrui a saída de glândulas endocervicais, levando a acúmulo de secreção mucosa dentro das glândulas (cistos de Naboth).

A ectocérvice normal é revestida por epitélio plano estratificado não corneificado. A estratificação é regular. A camada basal é constituída por uma única camada de células escuras (citoplasma escasso). À medida que as células se superficializam, a quantidade de citoplasma aumenta, as células achatam-se e adquirem glicogênio, que aparece como vacúolos claros no citoplasma. Os núcleos ficam pequenos, picnóticos e tendem a desaparecer. Não há glândulas na ectocérvice. O epitélio está assentado sobre tecido conjuntivo frouxo moderadamente vascularizado, o córion ou lâmina própria (termo válido para o tecido conjuntivo subepitelial de qualquer mucosa).

A endocérvice normal é revestida por epitélio cilíndrico simples mucoso, cujo aspecto é o mesmo do das glândulas endocervicais. Em áreas com cervicite há infiltrado inflamatório crônico inespecífico, constituído por linfócitos e plasmócitos na lâmina própria. Se a cervicite for intensa o epitélio de revestimento pode estar erosado. Fala-se então em cervicite crônica erosiva (não é o caso aqui). Quando há neutrófilos além das células inflamatórias crônicas fala-se em cervicite crônica ativa.

A chamada zona de transformação ou zona T é a porção da endocérvice mais próxima do orifício externo do canal cervical e, portanto, limítrofe com a ectocérvice. Nesta região é comum a ocorrência de metaplasia escamosa. O epitélio de revestimento da endocérvice, que deveria ser cilíndrico mucoso igual ao das glândulas, sofre metaplasia para epitélio plano estratificado não corneificado semelhante ao da ectocérvice. As glândulas endocervicais abaixo da superfície mantêm aspecto normal. Na zona de transformação também é comum haver processo inflamatório crônico inespecífico (cervicite crônica). A importância da zona de transformação é que o epitélio metaplásico pode ser sede de atipias celulares chamadas de displasias (de grau leve, moderado ou grave). Neste caso, as células do tipo basal passam a ocupar mais de uma camada e podem apresentar atipias nucleares. A displasia grave é considerada carcinoma in situ, que é precursor do carcinoma de colo de útero.

Neoplasia Intraepitelial Cervical As alterações assim designadas iniciam-se nas camadas profundas do epitélio e progridem às superficiais. As células do tipo basal, que normalmente se restringem à camada mais profunda, passam às camadas seguintes e, na displasia grave (também chamada NIC III ou carcinoma in situ), ocupam toda a espessura do epitélio (não é o caso aqui). Além disso, os núcleos ficam maiores e variam de tamanho, a cromatina é densa, há perda da relação núcleocitoplasma e da disposição regular do epitélio em camadas. As mitoses, normalmente limitadas à camada basal, são observadas também em camadas suprabasais e até em células já bem diferenciadas. No presente material, as alterações displásicas se restringem ao terço inferior do epitélio, falando-se, portanto, em displasia leve ou NIC I. Nas camadas superficiais há atipias coilocitóticas devidas ao condiloma plano. É comum a coexistência das duas alterações, pois ambas são causadas pelo HPV.

Um fator importante da displasia, é que as células não se diferenciam, então há um aumento da camada basal. No caso de NIC I e II, o epitélio não perde toda a capacidade de diferenciação, e por isso as camadas superficiais continuam diferenciadas. Já na NIC III, não há mais diferenciação e a camada basal ocupa toda a extensão do epitélio. Também está associada a alguma variação na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina nuclear e presença de mitoses acima da camada basal que se estende para o terço médio do epitélio. A camada superficial de células mostra alguma diferenciação e, ocasionalmente, demonstra as alterações coilocitóticas descritas.

O carcinoma in situ corresponde ao grau máximo de displasia (ou seja, é classificado como displasia grave) e à Neoplasia Epitelial Cervical (NIC) III (ou seja, afeta toda a espessura do epitélio). (O NIC I acomete o terço profundo, o NIC II dois terços). As células atípicas não invadem o estroma subjacente, portanto a membrana basal

está preservada. Esta é a razão do termo in situ. Contudo, o carcinoma in situ é uma lesão pré-neoplásica, ou seja, se não removida, evoluirá com alta probabilidade para carcinoma epidermóide invasivo. As células no carcinoma in situ lembram as

da camada

basal normal

pelo seu

núcleo ovalado

e citoplasma

escasso. Porém

apresentam desorganização da arquitetura em camadas, atipias nucleares e figuras de mitose em qualquer altura do epitélio. Em alguns núcleos notam-se nucléolos evidentes, um sinal de ativa síntese proteica.

Vagina

A parede da vagina não tem glândulas e consiste de três camadas: mucosa, muscular e adventícia. O muco existente no lúmen se origina das glândulas da cérvice. O epitélio da mucosa vagina de uma mulher adulta é estratificado pavimentoso, suas células podem conter uma pequena quantidade de queratina. Sob estimulo de estrógenos, o epitélio vaginal sintetiza e acumula grande quantidade de glicogênio. Bactérias da vagina metabolizam o glicogênio e produzem ácido láctico, responsável pelo pH baixo da vagina. A lâmina própria da vagina é composta de tecido conjuntivo frouxo rico em fibras elásticas, há também quantidades relativamente grandes de linfócitos e neutrófilos. A camada muscular é composta principalmente de conjuntos longitudinais de fibras musculares, mas há algumas partes circulares. Externamente a camada muscular, uma camada de tecido conjuntivo denso, a adventícia, rica em espessas fibras elásticas, une a vagina aos tecidos vizinhos, ela possui um plexo venoso, feixes nervosos e grupo de células nervosas. Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mensenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que ela ocorra por uma reprogramação de células tronco que se diferenciam ao longo de outra via, em vez de uma alteração fenotípica (transdiferenciação) de células já diferenciadas. Displasia é a proliferação desordenada, mas não neoplásica. É encontrada principalmente em lesões epiteliais, é a perda de uniformidade de células individuais e em sua orientação arquitetural. Exibem pleomorfismo, e como frequência possuem núcleos hipercromaticos que são anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante que o normal e frequentemente aparecem em localizações anormais desse epitélio (não acontecem só nas basais como deveria ser, mas acontece também nas camadas mais superficiais). Quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é referida como carcinoma in situ, um estádio pré-invasivo de câncer. Embora alterações displásicas geralmente sejam encontradas adjacentes aos focos de transformação maligna e estudos a longo prazo de fumantes mostrem que a displasia epitelial quase invariavelmente antecede o aparecimento do câncer, o termo displasia não é sinônimo de câncer; displasias leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio algumas vezes regridem completamente, em especial se as causas incitantes forem removidas. Neoplasia significa novo crescimento, diz-se que células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar, aparentemente desatentas às influencias regulatórias que controlam o crescimento celular normal. Elas desfrutam de certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. Algumas neoplasias dependem de suporte endócrino, e tais dependências podem ser exploradas terapeuticamente. Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo.

ROTEIRO 1B HISTOPATOLOGIA DA MEDULA ÓSSEA E SANGUE PERIFÉRICO Lâmina no 57 - sangue periférico − Observe e diferencie os leucócitos granulócitos e agranulócitos e seus tipos. Utilizando livros-texto e acesso virtual (sugestão www. anatpat.unicamp.br):

− Compreenda o conceito de Stem cell. − Caracterize a histologia da medula óssea, compreendendo o processo de diferenciação celular (as linhagens celulares). − Diferencie leucemias agudas e crônicas de acordo com a proliferação clonal.

Medula óssea É um órgão difuso, porem volumo e muito ativo. É encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos. Distingue-se a medula vermelha (hematógena), que deve sua cor a numerosos eritrócitos em diversos estágios de maturação, e a medula amarela, rica em células adiposas e que não produz células sanguíneas. No RN toda a medula óssea é vermelha, mas com a idade a maior parte dela se transforma em medula amarela, e a medula vermelha é encontrada apenas no esterno, vertebras, costelas e na díploe dos ossos do crânio; no jovem, se encontra também na epífise proximal do fêmur e do úmero. A medula amarela ainda retém células tronco, e em certos casos (hemorragias, irradiação) pode se transformar em vermelha e produzir celular do sangue. A medula óssea não tem vasos linfático. Medula óssea vermelha É constituída de células reticulares, associadas a fibras reticulares (colágeno III). Essas células e fibras formam uma rede, percorrida por numerosos capilares sinusoides, que se originam de capilares no endosteo e terminam em um grande vaso central, que desemboca na circulação sistêmica. Na região central da medula, também se encontram artérias. A inervação consiste em fibras nervosas mielínicas e amielinicas existentes na parede das artérias, podendo terminar em regiões de hemocitopoiese, e alguns neurotransmissores contribuem para a regulação do processo. O endotélio dos capilares e as células reticulares são fontes de citocinas hemocitoéticas, sendo que a hemocitopoese ocorre nos espaços entre capilares e células reticulares, sendo regulada por citocinas estimulatorias e inibitórias, contatos intnercelulas e proteínas da matriz extracelulas existentes no estroma. Nesse ambiente, células tronco se proliferam e se diferenciam em todos os tipos de células do sangue. As células adiposas ocupam 50% da medula óssea vermelha do indivíduo adulto, e o aumento do tecido adiposo acompanha o envelhecimento. Células progenitoras, totipotentes ou “stem cells”: são precursores comuns aos elementos hemopoéticos presentes na medula óssea e que podem circular no sangue periférico. As células circulantes alojam-se na intimidade das células estromais da medula óssea (fibroblastos, macrófagos, células endoteliais, adipócitos) através de um mecanismo de tropismo a esse meio ambiente, dado por moléculas de adesão presentes em sua superfície. Morfologicamente, não podem ser individualizadas, por serem semelhantes a linfócitos. Dão origem aos precursores de todas as células sangüíneas, através da formação de precursores tronco para estas séries: um precursor das séries granulocítica/ eritróide/ monocítica/ megacariocítica (GEMM) e um precursor para a série linfóide, que depois se diferenciará em precursores B e T. O precursor GEMM originará os precursores para cada uma das séries hemopoéticas, como a unidade formadora de colônia eritroblástica (CFU-E) e a unidade formadora de colônia granulocítica e monocítica (CFU-GM). A diferenciação das células troncos em cada um dos componentes se dá através de fatores de crescimento, produzidos por órgãos como o fígado e os rins, obedecendo a estímulos do meio. Por exemplo, a eritropoetina (EPO) é produzida no rim quando há baixa concentração de O2 e estimula a diferenciação da célula totipotente para CFU-E.

Fatores como a IL-1 e o TNF (fator de necrose tumoral) agem sobre células estromais da medula, estimulando-as a produzirem o fator de estímulo à formação de colônias granulocíticas (G-CSF) e granulocíticas/ macrofágicas (GM-CSF). Os fatores de crescimento podem agir na diferenciação e na regulação do crescimento de células mais maduras, através da inibição da apoptose. Estes fatores (EPO, G-CSF, GM-CSF) são usados na prática clínica para estimular a produção em casos de produção ineficaz pela medula.

Série

eritróide: a

produção

de

elementos

precursores

desta

série

(proeritroblastos

ou

pronormoblastos) se dá através do estímulo da eritropoetina, produzida principalmente (90%) em células peritubulares renais (também no fígado e outros órgãos), quando ocorre baixa na tensão de O2. As células mais imaturas apresentam alta síntese proteica (hemoglobina), enquanto as mais maduras vão adquirindo ferro e, por fim, perdem os núcleos e originam as hemácias. O tipo de hemoglobina varia de acordo com a fase da vida: na vida fetal precoce, surgem as hemoglobinas embrionárias; na fetal tardia surge a hemoglobina fetal (constituída por 2 cadeias a e duas g); aos 3-6 meses de vida ocorre a conversão da hemoglobina para a adulta, HbA, constituída por duas cadeias a e duas b. A HbF tem maior afinidade para O2 que a HbA. Concentração aumentada de CO2 diminui a afinidade por O2, permitindo a liberação de oxigênio para o tecido. As hemácias sobrevivem cerca de 120 dias na circulação, sendo retiradas pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial. Série granulocítica: os elementos mais imaturos reconhecíveis desta série são os promielócitos. Os elementos maduros desta série apresentam grânulos primários (lisossomos) que contêm peroxidases e hidrolases e grânulos secundários que contêm peroxidase, lisozima, fosfatase alcalina e lactoferrina. Os grânulos basófilos contêm ainda histamina e heparina. Estímulos externos, como infecção, febre, inflamação, alergia e trauma, agem sobre as citocinas, favorecendo a produção de fatores de crescimento. Os elementos mais numerosos são os neutrófilos, responsáveis por fagocitose e morte de inúmeros elementos infecciosos. Permanecem na circulação sangüínea por cerca de 10 horas. Os eosinófilos estão associados a processos alérgicos e a infecções parasitárias. Os basófilos são os mais raros, importantes nas reações de hipersensibilidade. Série monocitária: os monócitos circulam de 20-40 horas, quando entram nos tecidos e maturam para macrófagos teciduais. O sistema reticuloendotelial corresponde ao conjunto formado por células derivadas

de monócitos e distribuídas pelo corpo, como as células de Kupffer, macrófagos do baço, pulmão, medula óssea, etc. Suas funções são: fagocitose de elementos estranhos e restos celulares, apresentação de antígenos para células linfóides (células reticulares interdigitantes e foliculares), produção de citocinas, que atuam na regulação da hemopoese, inflamação e resposta imune. Série plaquetária: os megacariócitos são células grandes, de núcleos multilobados, cuja proliferação é estimulada pela trombopoetina, produzida principalmente no fígado. O citoplasma dos megacariócitos se fragmenta e é liberado na circulação, originando as plaquetas, importantes no processo de coagulação. Estas circulam por 6-8 dias e são retiradas da circulação pelo sistema reticuloendotelial do baço e pulmão. Sua vida média está reduzida durante tromboses, infecções e hiperesplenismo. Linfócitos: são células relacionadas à resposta imune humoral (B) e celular (T). As células linfóides precursoras maturam para linfócitos B na própria medula óssea e as T no timo. Portanto, estes órgãos são considerados órgãos linfóides primários. Os linfonodos, polpa branca do baço, tecido linfóide das mucosas e pele são órgãos linfóides secundários. Os linfócitos apresentam o maior tempo de sobrevivência, sendo que alguns linfócitos de memória sobrevivem por muitos anos.

Granulócitos: tem núcleo de forma irregular e mostram no citoplasma grânulos específicos que aparecem envoltos por membrana. Distinguem-se em trem tipos: neutrófilos, eosinófilos e basófilos

Agranulócitos: seu núcleo tem forma regular e o citoplasma não tem granulações especificam, podendo apresentar grânulos azurófilos, inespecíficos, presentes também em outros tipos celulares. Há dois tipos: linfócitos e monócitos.

Leucemias É a proliferação neoplásica (autônoma, descontrolada) de uma linhagem de células anormais do sistema hematopoetico, que resulta em maior ou menor derramamento dessas células no sangue. É caracterizada por não responder aos mecanismos de regulação da hamopoese e substituir a hemopoese normal da medula óssea. Pode ser diferenciada pelo tipo células (linfoide ou mieloide) ou pelo grau de diferenciação e evolução clínica: aguda (proliferação de células imaturas, evolução rápida) ou crônica (existe maturação dos elementos neoplásicos, evolução mais arrastada). A leucemia aguda é o resultado de um ou mais eventos malignos que ocorrem num precursor inicial hematopoético. Em vez de ocorrer proliferação e diferenciação normais, a célula afetada dá origem a uma progenia que não se diferencia e continua a proliferar de modo incontrolável. Como resultado, os “blastos” se acumulam de maneira parida, e progressivamente substituem a medula óssea, ocasionando uma redução na produção de células vermelhas normais, células brancas e plaquetas. Esta perda da função normal da medula óssea, dá origem às complicações clinicas da leucemia: anemia, infecção e sangramento.

Neoplasias linfoides: incluem os linfomas não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemias linfociticas, neoplasias de células plasmáticas e distúrbios relacionados. Em muitos casos, os tumores são compostos de células semelhantes àquelas de um estági...