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MANUALE DIFARMACOLOGIAPASSARO-SPINELLISISTEMA NERVOSOANTIPSICOTICIIl termine antipsicotico si riferisce a farmaci in grado di avere effetti neurolettici o tranquillizzanti maggiori sui pazienti affetti da vari tipi di patologie neuropsichiatriche. La patologia in cui ritrovano il maggior impiego è l...

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MANUALE DI FARMACOLOGIA PASSARO-SPINELLI

SISTEMA NERVOSO ANTIPSICOTICI Il termine antipsicotico si riferisce a farmaci in grado di avere effetti neurolettici o tranquillizzanti maggiori sui pazienti affetti da vari tipi di patologie neuropsichiatriche. La patologia in cui ritrovano il maggior impiego è la schizofrenia (che in realtà è da molti è considerata una fase clinica di svariate patologie neuropsichiatriche più che una vera e propria malattia). Essa si presenta con 1. Sintomi positivi: come allucinazioni e delirio 2. Sintomi negativi: quali appiattimento emotivo , apatia e demenza. La coesistenza di sintomi sia positivi che negativi è dovuta ad un ipertono dopaminergico in alcune aree cerebrali (come il nucleo accumbens) che si accompagna ad un ipotono dopaminergico in altre aree cerebrali . I sistemi dopaminergici coinvolti direttamente nella schizofrenia sono: 1. Mesocorticale, con ipoattività dopaminergica associata a sintomi negativi. 2. Mesolimbico, con iperattività associata a sintomi positivi. 3. Via Nigrostriatale: di tipo iatrogeno, conseguente al trattamento con neurolettici e giustificante la comparsa dei sintomi extrapiramidali. 4. Tratto tubero infundibolare (iperprolattinemia da mancata inibizione dopaminergica - la dopamina fisiologicamente modula negativamente la prolattina) In termini farmacologici è soprattutto il recettore D2 ad avere un ruolo centrale, per gli altri recettori non è stato chiarito o è comunque trascurabile. Classificazione Tali farmaci vengono divisi in base all’attività farmacodinamica in: 1. Antipsicotici convenzionali: agiscono ad alta affinità sulle vie dopaminergiche (D2) e con ridotta affinità sulle serotoninergiche. Sono a loro volta suddivisi in 3 classi: a) Ad alta potenza: BUTIRROFENONI (ALOPERIDOLO, IDROPERIDOLO); b) A media potenza: FENOTIAZINE (CLORPROMAZINA, un’antagonista D2-H1); c) A bassa potenza: TIOXANTENICI. 2. Antipsicotici non convenzionali sono attivisulle vie dopaminergiche in modo ridotto rispetto a quelle serotoninergiche (5-HT2A e altri). Sono divisi in: a) Antagonisti multi recettoriali (CLOZAPINA); b) Antagonisti di D2,5HT2 e α1 (RISPERIDONE); c) Antagonisti selettivi D2-D3-D4 (LEVOSULPRIDE). Gli effetti di tali farmaci sono : 1. ANTIPSICOTICI(per il blocco della dopamina); 2. AZIONE SUL MOVIMENTO SPONTANEO (per il blocco di acetilcolina e serotonina ); 3. RIDUZIONE DELL’AGGRESSIVITA E PAURA(per azione sulla serotonina); 4. ANTIEMETICI (Gli unici antipsicotici ad avere quest’effetti sono le Fenotiazine); 5. SEDAZIONE(in quanto gli antipsicotici atipici hanno effetti antistaminici, quindi sono anche antiallergici); 6. IPOTENSIONE ARTERIOSA (per il blocco dei recettori α1 adrenergici); 7. IPOTERMIA; 8. IPERPROLATTINEMIA E SINDROMI PARKINSON SIMILI( per il blocco prolungato dei recettori D2). Farmacodinamica Farmacodinamica degli antipsicotici convenzionali o tipici: Gli antipsicotici convenzionali sono farmaci che hanno come principale bersaglio i recettori dopaminergici, comportandosi da antagonisti verso quasi tutti questi ultimi, anche se hanno una particolare selettività per il recettore D2 (affinità che si aggira tra il 65 e l’80%). Il blocco di tale recettore causa una diminuzione degli effetti psicostimolanti causati da un iperproduzione di dopamina. In realtà tali farmaci vengono considerati “antagonisti sporchi” in quanto, soprattutto i primi ad

essere usati nella pratica clinica, oltre a bloccare il D2 bloccano anche il D3, il D1 e il D5 ed inoltre possiedono, soprattutto le FENOTIAZINE, la possibilità di bloccare altri recettori come recettore H1 istaminico, recettori muscarinici, recettori α1 e α2 adrenergici e recettori serotoninergici. Altra peculiarità di tali gruppi di farmaci è quella di modulare la trasmissione glutammatergica: infatti, soprattutto quelli appartenenti alla classe dei BUTIRROFENONI, possiedono la capacità di incrementare l’espressione dei recettori del glutammato NMDA e AMPA. Ciò ha un effetto antipsicotico, in quanto è stato dimostrato nelle cavie animali che una riduzione dei livelli di glutammato è un fattore favorente l’insorgenza di psicosi. Farmacodinamica degli antipsicotici non convenzionali o atipici: tra questi abbiamo: 1. Clozapina: prototipo di tali farmaci in quanto con essa si è introdotta la dicitura di “antipsicotico non convenzionale”, presentando essa notevoli differenze rispetto ai farmaci precedentemente utilizzati.Tali differenz sono: a) Minore affinità nei confronti dei recettori dopaminergici D2 (nell’ordine del 50-60% contro il 65-80% degli antipsicotici convenzionali) e affinità maggiore nei confronti dei recettori D1 e D4 (N.B.: soprattutto l’affinità nei confronti del D4 è responsabile del miglioramento della sintomatologia cognitiva nei soggetti schizofrenici). b) Spiccata affinità nei confronti del recettore serotoninergico 5HT2A: per cui riducono indirettamente i livelli di DA ottenendo un netto miglioramento degli effetti extrapiramidali. c) Azione diretta sulla trasmissione glutammatergica: soprattutto la clozapina, è capace di indurre non solo una maggiore espressione del recettore NMDA ma anche di incrementare direttamente i livelli di glutammato ottenendo un miglioramento delle funzionalità neurocognitive dei pazienti trattati. d) Incrementano il rilascio di acetilcolina nelle aree cerebrali implicate nella neurocognizione ed hanno un ruolo antagonizzante sui recettori presinaptici α1 ottenendo in tal modo una riduzione della scarica dopaminergica . 2. Quietapina 3. Olanzapina: farmaco di prima scelta per le psicosi nelle formulazioni per os, im o a rilascio prolungato; è il più tollerato sebbene abbia comunque degli effetti collaterali - aumento ponderale soprattutto nelle donne (fino a 20 - 30 kg) - ed è verosimile che ottimizzi il tono glutammatergico migliorando l’ipocognitività; ad alte dosi può dare raramente sindromi extrapiramidali. 4. Risperidone: è un farmaco dose dipendente: a) A basse dosi si comporta da atipico. b) Ad alte dosi da tipico (attenzione agli effetti extrapiramidali). Viene usato anche nei bambini e nei disturbi dello spettro autistico, in formulazioni disponibile per os, im o a rilasciato prolungato; ha in generale meno effetti collaterali (anche minori conseguenze sul peso). 5. Ziprasidone: tra gli effetti collaterali l’allungamento del QT. 6. Lurasidone: è un farmaco nuovo, agisce su 5HT7 (come stabilizzante dell’umore), D2 e 5HT2a; ha quindi un’attività antipsicotica e antidepressiva e migliora anche le funzioni cognitive; è ottimo nel trattamento del disturbo bipolare. 7. Aripripazolo: è un agonista parziale di D2: si comporta da antagonista laddove vi è ‘troppa dopamina’ (mesolimbico) e da agonista parziale dove ce n’è poca (mesocorticale); è un farmaco intelligente, agendo diversamente sul sistema dopaminergico; è ben tollerato ma ad alte dosi può determinare la comparsa di sindromi extrapiramidale e metabolica. 8. Asenapina: farmaco di prima linea per il disturbo bipolare, pur agendo su H1 non dà aumento di peso né iperprolattinemia, riduce l’anedonia ma l’aspetto più importante è la formulazione, è un farmaco sublinguale, questo mi aiuta enormemente nella compliance. 9. Anche la cariprazina agisce come l’aripripazolo.

Farmacocinetica Entrambi le classi di farmaci possono essere assunti sia per via orale che per via parenterale e presentano un discreto assorbimento gastrointestinale; il metabolismo è prevalentemente epatico dove subiscono reazioni di ossidazione, demetilazione e coniugazione con acido glucuronico. Ad eccezione della clorpromazina e dell’aloperidolo, tutti gli altri antipsicotici formano metaboliti inattivi che vengono escreti tramite filtrazione glomerulare. Tutti gli antipsicotici hanno un’elevata lipofilia che ne giustifica l’elevato legame farmaco-proteico e il facile attraversamento della barriera emato-encefalica; presentano inoltre un’emivita variabile compresa tra le 10 e le 30h fatta eccezione per l’ARIPIPRAZOLO che ha un’emivita compresa tra le 75 e 150h e della QUETIAPINA che ha invece emivita tra le 3 e le 6h. N.B : La ASENAPINA è l’unico antipsicotico che viene assunto per via sublinguale . Indicazione terapeutiche Indicazioni antipsicotici convenzionali Gli antipsicotici convenzionali trovano largo uso durante: 1. Episodi acuti schizofrenici 2. Sindromi schizo-affettive 3. Fase maniacale del disturbo bipolare 4. Psicosi senili 5. Sono inoltre utilizzati nella corea di Huntington, nell’autismo e nei disturbi psicotici indotti da sostanze d’abuso. Come già detto, la schizofrenia si presenta con sintomi positivi e sintomi negativi: molto spesso affinchè avvenga un miglioramento della sintomatologia positiva della schizofrenia si necessita di alte dosi di farmaci con benefici che sono spesso solo transitori; gli antipsicotici convenzionali sono tuttavia incapaci di limitare la sintomatologia negativa e di garantire un miglioramento delle capacità neuro cognitive . Indicazioni antipsicotici non convenzionali Gli antipsicotici non convenzionali hanno indicazioni terapeutiche molto simili a quelle degli antipsicotici convenzionali ma, rispetto a questi ultimi, riescono ad intervenire anche sulla sintomatologia negativa e sui disturbi neuro cognitivi che affliggono i pazienti schizofrenici. In origine la Clozapina e gli altri antipsicotici non convenzionali venivano somministrati solo in caso di fallimento della terapia con i farmaci convenzionali mentre attualmente possono essere considerati farmaci di prima scelta soprattutto nei casi in cui il soggetto schizofrenico presenti una sintomatologia di tipo negativo. Possono inoltre essere somministrati come farmaci di prima scelta anche in caso di: 1. Soggetti con gravi discinesie. 2. Soggetti affetti da Parkinson che sviluppano disturbi psicotici in seguito a terapia con L-dopa. Reazioni avverse Antipsicotici convenzionali I neurolettici convenzionali presentano tra reazioni avverse: 1. Sindromi extrapiramidali: distinte in: a) ACUTE: dovute ad un prolungato blocco dei recettori D2 che causa una progressiva up-regulation delle vie dopaminergiche. Tra queste ricordiamo:  ACATISIA: l’acatisia rappresenta la comparsa di un disagio interiore che spinge a movimenti afinalistici degli arti inferiori con continua necessità di muoversi e alzarsi dalla sedia.  DISTONIE: le distonie invece si presentano entro poche ore (10% dei casi) o pochi giorni (90% dei casi) dall’inizio del trattamento come contrazioni dei muscoli del tronco (fino all’opistotono),del collo (torcicollo spastico),della mandibola (trisma o dislocazione) , della lingua e in taluni casi anche della muscolatura liscia gastrointestinale

 PARKINSONISMI: il parkinsonismo è invece una reazione avversa che si sviluppa con una frequenza di casi minore rispetto alle precedenti , consiste nella comparsa di rigidità e di bradicinesie ed in alcuni casi anche di tremore. b) TARDIVE: tra cui:  Discinesie.  Sindrome maligna da neurolettici che si manifesta con ipertermia , segni extrapiramidali, alterato stato di coscienza , acidosi metabolica, iperpotassemia, incremento dei globuli bianchi e del CPK, aritmie e dispnea. La causa di tale sindrome appare correlata al progressivo ed intenso blocco della trasmissione dopaminergica-ipotalamica con conseguente disfunzione del centro regolatore a cui si accompagna blocco dopaminergico striatale con conseguente rigidità muscolare ed ipertermia.Si cura con Dantrolene, così come l’ipertermia maligna, in quanto entrambe legate a un importante rilascio di Ca.  Sindrome del coniglio: con tremore periorale.  Torsioni di punta con conseguenti aritmie ventricolari maligne (ragion per cui va sempre eseguito un ECG in corso di terapia onde valutare la lunghezza dell’intervallo QT che qualora risulti aumentato rappresenta un campanello d’allarme per la comparsa di tali aritmie). 2. Aumento ponderale. 3. Iperprolattinemia: sia gli antipsicotici convenzionali che i non convenzionali possono portare ad iperprolattinemia, questo perché in condizioni fisiologiche il rilascio di prolattina è inibito dai recettori D2, bloccando tale recettore si assiste quindi ad un progressivo aumento di tale ormone con conseguente ginecomastia, amenorrea, galattorrea, diminuzione della libido, impotenza e infertilità. 4. Visione offuscata, xerostomia, ritenzione urinaria, ipotensione ortostatica (per azione sui recettori muscarinici, istaminici e adrenergici). 5. Peggioramento dei sintomi negativi e appiattimento del tono emotivo. Interazioni: tutti i farmaci e le sostanze neurodeprimenti (oppiacei, alcolici, narcotici ecc). I neurolettici non convenzionali rispetto ai convenzionali presentano una minor incidenza di reazioni extrapiramidali o di sindrome maligna da neurolettici . Tuttavia possiamo avere: 1. Agranulocitosi: soprattutto la Clozapina, che può predisporre ad una maggior incidenza di infezioni opportunistiche e si presenta soprattutto nelle donne nei primi tre mesi di terapia. 2. Crisi convulsive, miocardiopatie, scialorrea: soprattutto clozapina. 3. Sindrome metabolica: a causa delle disregolazioni che comportano a livello del sistema della leptina . In paziente cronicamente trattati con tali farmaci si ha infatti un aumento della leptina con conseguente aumento dell’intake di alimenti e quindi progressivo aumento di peso. 4. Iperinsulinemia a causa della stimolazione di alcuni recettori muscarinici altamente espressi sulle β-cells pancreatiche. 5. Ipotensione ortostatica: dovutaagli effetti adrenolitici sui recettori adrenergici. 6. Allungamento tratto QT: soprattutto ziprasidone. FARMACI ANTIDEPRESSIVI E STABILIZZANTI DELL’UMORE La più recente classificazione DSM prevede la distinzione di almeno3 categorie di disturbi dell’umore e affettivi ossia : 1. Disturbo depressivo: a sua volta classificato in Disturbo depressivo maggiore, Disturbo distmico e Disturbo depressivo di natura non meglio identificata. 2. Disturbo bipolare: descritto come la successione tra una fase di sturbo depressivo e una fase di disturbo maniacale. Per fare diagnosi di DB bisogna avere almeno un episodio maniacale della durata di 4 gg. 3. Disturbi dell’umore di lieve entità: ossia tutti i disturbi che non classificabili nelle altre due classi possono condizionare la qualità di vita del paziente

Clinica: il disturbo depressivo è un disturbo caratterizzato dall’associazione di almeno due sintomi quali: 1. Umore depresso 2. Sensazione di vuoto 3. Tristezza 4. Insonnia 5. Agitazione 6. Capacità ridotta di concentrazione 7. Ridotta capacità di svolgere ordinarie attività quotidiane, per un periodo > di 2 settimane. Qualora coesistano più di 5 di questi sintomi il paziente viene inquadrato come “DEPRESSO MAGGIORE”. La peculiarità del disturbo depressivo è la periodicità, quindi l’episodio acuto di malattia se non trattato regredisce spontaneamente con elevate probabilità che questo si ripresenti a distanza dalla prima manifestazione. Per definire un soggetto bipolare devono associarsi ad almeno 2 dei sintomi sopra descritti + almeno 2 sintomi maniacali tra cui: 1. 2. 3. 4. 5.

Eccesso di autostima Turbe del riposo e del sonno Maggiore loquacità Facile distraibilità Comportamenti aggressivi

Eziopatogenesi: nella genesi del disturbo depressivo un ruolo importante è affidato alla componente genetica tanto è vero che avere un parente diretto affetto da depressione incrementa di almeno 3 volte il rischio di sviluppare una sindrome depressiva. Ipotesi monoaminergica nella genesi del disturbo depressivo: ridotto funzionamento della trasmissione serotoninergica, noradrenergica e in minor misura dopaminergica. Recenti studi hanno infatti dimostrato che in seguito all’utilizzo di farmaci o altre sostanze che diminuiscono i depositi di catecolammine, come la RESERPINA (farmaco originariamente antipertensivo , ma che ha un importante effetto nel diminuire l’immagazzinamento vescicolare di tali monoamine), il soggetto svilupperà una sindrome depressiva . Tale osservazione è stata poi ampliata e rafforzata dall’evidenza che le prime classi di farmaci efficaci nel trattamento della depressione facilitavano la neurotrasmissione monoaminergica .I nuclei cerebrali che risentono maggiormente del deficit di monoamine sono il nucleo del rafe, il paraventricolare , dell’accumbens e i nuclei dell’ipotalamo. Nella genesi del disturbo depressivo recentemente sono state proposte altri possibili fattori scatenanti quali ad esempio una disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che appare iperfunzionante nel 50% dei pz depressi e alterazioni di fattori neurotrofici quali il BDNF, che è invece prodotto in misura minore con effetti atrofici sulla corteccia cerebrale dei soggetti depressi. Trattamento: ad oggi disponiamo di un ottimo corredo farmacologico nel trattamento dei vari disturbi depressivi e dell’umore; tuttavia, gli effetti terapeutici di questi farmaci si sviluppano dopo settimane dall’inizio della terapia, nonostante i livelli di farmaco efficaci nel sangue e nel cervello si raggiungano dopo poche somministrazioni. Ciò suggerisce che intervengano dei meccanismi adattativi affinchè si manifesti l’effetto ( cambiamenti di espressione di recettori accoppiati a proteine G, attivazionedi chinasi, fattori di trascrizione ecc). L’obiettivo della terapia è la risoluzione dei sintomi, un miglioramento dell’integrazione dei soggetti depressi con l’ambiente esterno e chiaramente evitare recidive e ricadute in seguito alla sospensione del trattamento. Le classi di farmaci utilizzati sono:

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Strutturalmente sono amine secondarie o terziarie agiscono mediante l’inibizione della ricaptazione delle amine biogene. A questa classe appartengono farmaci quali l’INIPRAMINA , DESIPRAMINA , AMITRIPTILINA E CLOMIPRAMINA . la loro denominazione deriva dalla caratteristica struttura a 3 anelli e sono stati ideati come farmaci antipsicotici con palesi analogie alle FENOTIAZINE.Oggi vengono utilizzati nel trattamento standard della depressione nelle sue varie forme. Farmacodinamica: agiscono inibendo la ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Farmacocinetica: sono farmaci assunti principalmente per via orale, presentano un ottimo assorbimento gastrointestinale con picco ematico entro le 2/8h . Sono molto lipofilici e ciò giustifica il loro elevato legame farmacoproteico e l’attraversamento della barriera emato-encefalica. Vengono metabolizzati a livello epatico dove subiscono reazioni di demetilazione , ossidazione e formazione di metaboliti attivi che legano le proteine plasmatiche e aumentano l’emivita del farmaco. I passaggi finali prevedono invece idrossilazione e coniugazione con acido glucuronico, con formazione di composti inattiviche vengono eliminati attraverso le urine e, in minima parte, per via fecale. Reazioni avverse: dipendono dall’interazione con altri sistemi recettoriali quali: 1. Recettori colinergici M1: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata. 2. Recettori istaminergici H1: sedazione, sudorazione, aumento ponderale. 3. Recettori adrenergici α1: ipotensione posturale, vertigini e tachicardia riflessa. 4. Effetti cardiaci: con allungamento del QRS> 100 ms, con blocco di branca. 5. Facile overdose con depressione della funzionalità respiratoria. Controindicazioni: Vanno evitati nei soggetti che assumono inibitori delle Mao con cui hanno un effetto sinergico e quindi possibile causa di sindrome serotoninergica caratterizzata da tremore , clonie, iperiflessia , convulsioni e coma . Vanno inoltre evitati nei pazienti con ipertrofia prostatica (in quanto il blocco dei recettori muscarinici è già di per se causa di ritenzione urinaria), in pazienti con blocchi di branca, glaucoma, diabete ed epilessia. INIBITORI DELLE MAO Rispetto agli antidepressivi triciclici hanno indicazioni molto più limitate , vengono infatti utilizzati nel trattamento della depressione atipica ossia una forma depressiva caratterizzata da : letargia, astenia , alterazione del ciclo sonno-veglia, un tono di sottomissione rispetto all’ambiente esterno. Scoperti per caso negli anni 50, quando osservarono che l’Iproniazide, un farmaco ani-tubercolare, migliorava l’umore dei pazienti. Tale effetto era dovuto all’inibizione del sistema enzimatico delle monoamino ossidasi deputato al catabolismo delle monoamine . Vengono divisi in 2 classi: 1. Inibitori irreversibili: Il prototipo degli inibitori irre...