Samenvatting Metabolisme Schuit PDF

Preview

Summary

Samenvatting van de te kennen hoofdstukken in het vak Metabolisme en Voeding: leerstof van F. Schuit...

Description

2016-2017

David Shen

2e bachelor Geneeskunde

SAMENVATTING METABOLISME SCHUIT HOOFDSTUK 6: G LYCOGEENMETABOLI SME, GLUCONEOGENESE EN PENTOSEFO SFAAT WEG 6.9 GLY COGE N OSE N Type I-glycogenose (Ziekte van Von Gierke) Defect Glucose-6-fosfatase (lever) - Hepatomegalie - Hypoglycemie Type II-glycogenose (Ziekte van Pompe) Enzymdefect lysosomen (lysosomale stapelingsziekte) Type III-glycogenose (Ziekte van Cori) Enkel buitenste takken glycogeen beschikbaar voor fosforylase (korte buitenste takken) Type IV-glycogenose (Ziekte van Andersen) Abnormaal weinig vertakt glycogeen (lange takken) - Aftakeling levercellen → leverfalen & levercirrose Type V-glycogenose (Ziekte van McArdle) Defect fosforylase spieren - Spierkrampen door abnormale stijging van ADP in arbeidende spieren Type VI-glycogenose (Ziekte van Hers) Defect fosforylase lever Type VII-glycogenose (Ziekte van Tarui) Defect fosfofructokinase spieren (glycolysedefect) - Stapeling normaal glycogeen in witte spiervezel Type (VIII/)IX-glycogenose Defect fosforylasekinase (regulatoire deficiëntie) Type 0-glycogenose Defect glycogeensynthase (geen opslag glycogeen → geen stapelingsziekte) 6.10 P E N T OSE FOSFA AT WE G 6.10.5 VIER VE RSCHILLENDE MODA LITEITE N VAN WE RK IN G VAN DE P EN TOSE FOSFAATWEG Modaliteit 1: vorming 2NADPH en CO2 voor reducerend vermogen van reducerende buffer glutathion met glutathionperoxidase Modaliteit 2: aansluiting glycolyse in lipidesynthetiserende cellen (vorming acetyl-CoA) Modaliteit 3: RNA-synthese voor celdeling Modaliteit 4: DNA-synthese voor celdeling Familiale glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie Non-sferocytische hemolytische bloedarmoede (defect glucose-6-fosfaatdehydrogenase) - NADPH-productie via X-gebonden G-vorm glucose-6-fosfaatdehydrogenase - Minder herstel oxidatieve schade door zuurstof G6PD-deficiënte RBC zijn meer resistent tegen infectie door malariaparasiet (Plasmodium falciparum) - Haldane-hypothese: beschermende factor, selectief voordeel Favisme (eten van favabonen) - Ernstige acute hemolytische crisis en icterus door G6PD-deficiëntie vanwege oxidatieve stress - Geen symptomen bij niet-deficiënte G6PD mensen

2016-2017

David Shen

HOOFDSTUK 9: A MINOZ UURMETABOLISME 9.2 E SSE N T IË L E E N N IE T-E SSE N T IË LE A MIN OZ U RE N 9.2.1 A FBRAA K VAN KOOLSTOFSK ELE T VAN AMIN OZU REN Essentiële AZ:

Niet-essentiële AZ:

Aromatische ringen: Phe, Trp Vertakte alifatische AZ: Ile, Leu, Val Basische AZ: His, Lys, Arg (bij kinderen) + Met, Thr Ala, Arg, Asp, Asn, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr

Auxotroof (alle AZ synthetiseren) vs. heterotroof 9.2.2 DE NOVO SY NT HESE VAN N IET-E SSENT IË LE AMIN OZUREN Serum-aminotransferasen ↗ = acute levercellulaire schade Vit. B12 essentiëel voor:

- Methionineregeneratie - Isomerisatie methylmalonyl-coA → succinyl-CoA

Geactiveerde CH3-cyclus:

- Histonen-/DNA-methylering - Gemethyleerde 5' CAP mRNA - Noradrenaline → adrenaline - Cholinesynthese

[homocysteïne]plasma ~ risico hart- en vaatziekten [S-adenosylhomocysteïne]plasma (remmer SAM-methyleringen) ~ risico hart- en vaatziekten Vit. B6, foliumzuur & Vit. B12 (methionineregeneratie) ↗ ~ [homocysteïne]plasma ↘ Methoxitasis = werking methyleringen: [homocysteïne]plasma ↗ = defect

2e bachelor Geneeskunde

2016-2017

David Shen

2e bachelor Geneeskunde

9.3 A MIN OZU U RK ATA BOLIS ME 9.3.1 A FBRAA K VAN HET KOOLSTOFSKELET VA N AMINOZURE N Afbraak C-skelet in mitochondriën Fenylkenonurie (defect fenylalaninehydroxylase) - Opstapeling fenylalanine (hyperfenylalaninemie) - Tekort tyrosine (hypotyrosinemie) - Irreversibele hersenontwikkelingachterstand - Behandeling: eiwitarm diëet - Guthrie-test (druppel bloed) bij neonatale screening (samen voor hypothyreoïdie, andrenogenitaal syndroom) Hyperfenylalaninemie - Hersenen: competitie bloed-hersenbarrière met tryptofaan en tyrosine - Lever: vorming fenylpyruvaat, uitscheiding in urine (fenylketonurie) Hypotyrosinemie - Neuronen: geen voorloper beschikbaar voor dopamine en noradrenaline - Melanocyten: minder biosynthese melanine (→ lichtere pigmentatie) Alkaptonurie (defect homogentisaat-1,2-dioxygenase) - Opstapeling homogentisaat - Ochronosis: afzetting pigment in kraakbeen, ligamenten, pezen, oogwit - Arthriris: gewrichtsontsteking Zeldzame fenylketonurie (defect quinoïddihydropteridinereductase) - Geen aanmaak tetrahydrobiopterine (cofactor fenylalaninehydroxylase, tryptofaanhydroxylase) Tyrosinemie (defect fumarylacetoacetase of tyrosine-aminotransferase) - Zelfmutilatie, leverbeschadiging, mentale retardatie - Behandeling: levertransplantatie 9.3.2 STIK STOF VA N AMINOZUURDE GRA DATIE WORDT GEËLIMIN EE RD ALS U RE UM Hyperammoniëmie - Hersenuitval (hepatische encefalopathie, cerebraal oedeem, gestegen intracraniale druk, hepatische coma, dood) Glutaminecyclus: metabole zonatie met takenverdeling tussen gespecialiseerde periportale en pericentrale hepatocyten - Periportaal: detoxificatie ammoniak tot ureun (glutamine → glutamaat & alpha-ketoglutaraat) - Pericentraal: detoxificatie overblijvende ammoniak (gutamaat → glutamine) Arginine-citrullinecyclus: opgenomen arginine beschermen tegen arginase 1 in lever - Dunne darm: arginase 2 (omzetting in citrulline, niet opgenomen door lever, doorheen bloedbaan naar nier) Citrullinemie (defect argininosuccinaat synthase 1 of argininosuccinaat lyase of arginase 1) - Oorzaak: inborn error of herpes-simplexvirus - Behandeling: levertransplantatie of eiwitarm diëet 9.4 VA N A M IN OZU RE N A FGE LE IDE STOFFE N 9.4.2 CREATINE , CARNITIN E EN CARN OSINE Creatine & carnitine: dragers van energierijke fosfaten en geactiveerde vetzuren Creatine opgenomen in vlees, afgebroken in nieren, creatinesupplementen → spierprestatie opdrijven Carnosine: aanwezig in skeletspieren Creatinedeficiëntiesyndroom (defect glycineamidinotransferase of guanidoacetaat N-methyltransferase) - Mentale retardatie en gedragsstoornissen

2016-2017

David Shen

2e bachelor Geneeskunde

9.4.3 HEE MSY NTHESE Delta-aminolevulinaatsynthase in lever en erythorcyten in beenmerg(flux-beperkende stap door feed-backinhibitie heem) Loodintoxicatie - Pica van loodhoudende verf (door peuters), loodhoudende benzine - Vertragend effect op heemsynthese - Chronische loodvergiftiging: vervorming RBC Hepatisch cutane porfyrie (defect porfyrinogeendecarboxylase) - Opstapeling porfyrines huid (fotosensitiviteit, huidletsels) Congenitale erythrocytenporfyrie (defect delta-aminolevulinaatsynthase, uroporfyrinogeen-III-synthase, ferrochelatase) - Opstapeling metabolieten, fotosensitieve huid, rode verkleuring urine Acute intermittente porfyrie (acute hepatische vorm) (defect heemsynthese) - Buikkrampaanvallen en neurologische/psychiatrische stoornissen - Tijdens crisis: veel delta-aminolevulinaat en porfobilinogeen aangemaakt in lever ALAD-porfyrie (defect delta-aminolevulinaat dehydratase) - Gebrekkige polymerisatie dimeren-tetrameren-hexameren-octameren ALAD-enzymen 9.4.4 HEE MAFBRAAK RBC leeft 120 dagen: evenwicht heemsynthese beenmerg ↔ heemafbraak milt Blauwe plekken: geel/groen na enkele dagen door lokale afbraak heem tot bilirubine. Kleur urine, gal, faeces = tetrapyrrolstructuur Bilirubine = natuurlijke oxidans: [bilirubine] ~ 1/risico op artherosclerose Heemijzer Fe3+: reticulo-endotheliale systeem opslaan dmv ferritine in milt. Afgestaan aan transferrine in het bloed, terggebracht naar beenmerg (receptorgemediëerde endocytose RBC) Verlies in urine, bloedverlies (menstruatie) en huidschilfering. Niet-geconjugeerd bilirubine (apolair) bindt aan albumine, daarna aan ligandine. Polair bilirubinedigluruconide (leverparenchymcellen) via galkanaaltjes naar dunne darm. Urobiline → urine, stercobiline → faeces. Hemosiderose en hemochromatose: overdreven opstapeling van ijzer Icterus (geelzucht) - Oorzaak: overdreven hemolyse of gestoorde excretie bilirubine (leverstoornis/galwegen) - Opstapeling geeloranje bilirubine: scalera (oogwit) - Leverparenchymstoornis: stijging niet-geconjugeerde, albumine-gebonden bilirubine in plasma - Verstopping galwegen: stijging bilirubineglucuronide - Bleke stoelgang (gebrek stercobiline) - Diagnose dmv diazoniumzout (Van den Bergh-test): Directe test: bloed vrij circulerende bilirubinediglucuronide meten Indirecte test: bloed albumine-gebonden bilirubine meten na apolair oplosmiddel Kernicterus - Oorzaak: incompatibiliteit Rhesusfactor zwangere vrouw ↔ foetus - Rh-negatieve imuuncellen vernietigen Rh-positieve foetale RBC - Vrij bilirubine slecht geconjugeerd, passeert door bloed-hersenbarrière, stapeling in ganglia etc → mentale retardatie Crigler-Najjar-syndroom (defect bilirubine-UDP-glucuonyltransferase) - Ernstige neonatale kernicterus zonder rhesusincompatibiliteit - Fluxdaling enzym Gilbert-syndroom (defect bilirubine-UDP-glucunoyltransferase) - Milde neonatale kernicterus zonder rhesusincompatibiliteit - Promotormutaties, minder expressie enzym

2016-2017

2e bachelor Geneeskunde

David Shen

9.4.5 P OLYAMINE N Opname van polyaminen uit darm (voedsel en productie door microflora in darm) Regeling van groei en proliferatie (fluxcontrole ornithine decarboxylase, complementair aan fosfaat DNA, impact 'open' structuur DNA) Snelle vernietiging ODC (ODC-antizym begeleidt naar proteasoom & rem opname polyaminen door cel) [polyaminen] ~ ODC-antizym expressie ODC-antizyminhibitor Kanker: ODC-antizymexpressie onderdrukt, ODC-antizyminhibitorexpressie verhoogd Langetermijngeheugen: onderhouden door autofagie polyaminen Agmatine (< decarboxylatie arginine): neurotransmitterachtige effecten Afrikaanse slaapziekte (bacterie Trypanosoma) - Parasitering polyaminemetabolisme van gastheer - Behandeling: rem polyamineweg 9.4.6 STIK STOFMON OXIDE (N O) nNOS: neuronen - Calmoduline als regulatorische subeenheid - NO-productie door activatie NMDA GluR → [Ca2+] ↗, verandering neuronaal gedrag - NO intracellulair → guanylaat cyclase → cGMP → PKG iNOS: imuuncellen - Lage basale expressie, stimulatie cytokinen (interleukin-1, γ-interferon) - Beschadiging naburige cellen (parasieten Leishmania, bacillen Mycobacterium tuberculosis) eNOS: endotheelcellen - Relaxatie gladde spiercellen vaatwand - EDRF (endothelium-derived relaing factor): dezelfde chemische structuur - Dezelfde signaaltransductiecascade als nNOS - Farmaceutica: NO-donoren ter verlaging bloeddruk (natriumnitroprusside, nitroglycerine) - Sildenafil (Viagra): PDE-type 5 inhibitor (afbraak cGMP) 9.4.7 CATECHOLAMINE N Dopamine: hypothalamus & nigrostriatale neuronen in hersenstam (substantia nigra) → motoriek & kortetermijngeheugen Ziekte van Parkinson - Vroegtijdig sterven van nigrostriatale neuronen - Slecht-gevouwen, toxisch eiwit alpha-synucleïne Adrenerge receptoren: Effect: α1: Gq → stimulatie PLC Lever (metabool) α2: GI → inhibitie AC Vasoconstrictie β1: GS → stimulatie ACHartstimulatie β2: GS → stimulatie ACBronchodilatatie β3: GS → stimulatie ACLipolyse vetcellen

Agonist: Methoxamine Clonidide Dobutamine Terbutaline

Antagonist: Prazosine Yohimbine Atenolol Butoxamine

2016-2017

David Shen

2e bachelor Geneeskunde

9.4.8 MELANINE Bescherming UV-beschadeging DNA keratinocyten. Pigment in huid, haar, iris, retina en substantia nigra. Eumelanine: donkerbruin - zwart Feomelanine: geel - roodbruin Aminozuurtransporteropname in melanosomen van melanocyten Regeling dmv melanocortine-1-receptor op PM melanocyten - Basale activiteit - Activatie door alpha- en beta-melanocortine (< pro-opiomelanocortine) Pro-opiomelanocortine: lokaal hormoon onder impuls van UV-stralen (expressie p53 ↗): stimulatie cAMP-productie → eumelanine Agouti signaling protein: inverse agonist melanocortine-1-receptor: onderdrukking basale (constitutieve) cAMP-productie → feomelanine GPR134 receptor: maturatie melanosomen in de cel Regeling melaninevorming door UV-licht Verband dosis UV-blootstelling van de huid ↔ risico op huidkanker Albinisme - Oculocutane vorm (OCA): defect tyrosinase - Oculaire vorm (OC): defect GPR134 receptor 9.4.9 SEROTON IN E EN ME LATON INE Serotonine (5-HT): 14 serotoninereceptoren, spectrum van neuropsychologische effecten - Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's): [5-HT]synapsspleet ↗ = depressieve gemoedstoestand ↘ - Enterochromaffiene cellen darmwand: motiliteit, opname aangemaakte serotonine door bloedplaatjes (voorraad) - Bloedvaten: vasoconstrictie - Leverregeneratie, botmassa, lichaamsmetaolisme, celproliferatie, voortplanting, melkproductieonderdrukking etc. Melatonine: circadiaan ritme dmv lichtinval op retina Serotonine-N-acetyltransferase in pijnappelklier (corpus pinealis): circadiaan ritme - Lichtinval op retina veroorzaakt rem noradrenerge stimulatie cAMP-productie voor gentranscriptie → secretie 's nachts Chronobiologie: gelijkstelling metabolisme (fotosynthese) ↔ lichtcyclus dmv paren van transcriptiefactoren - Clock/Bmal stimuleert Period/Chryptochrome - Period/Chryptochrome onderdrukt Clock/Bmal 9.4.10 GLUTA MIN E, GLU TAMA AT E N GABA GABA: inhibitorische NT in neuronen & beta-cellen pancreas Glutamaat: excitatorische NT, niet-permeabel door bloed-hersenbarrière Astrocyten: glutamaatproductie (< glucose/alanine) GABA-shunt astrocyten: GABA gerecycleerd tot succinnaat, naar alpha-ketoglutaraat, naar glutamaat Glutamaatdehydrogenase 2 (glucose → glutamaat): hersenspecifiek, recycling glutamaat en GABA door astrocyten Natriumglutamaat (smaakversterker voor umami)

2016-2017

David Shen

2e bachelor Geneeskunde

9.4.11 THYROX INE Stimulatie follikelcellen schildklier door hypofysair thyroid stimulating hormone (TSH) op TSH-receptoren - Verhoogde genexpressie - Verhoogde secretie thyroglobuline - Verhoogde pinocytoseopname thyroglobuline - Verhoogde lysosomale vertering thyroglobuline Thyroxine gesecreteerd in extracellulaire ruimte via bloedbaan naar doelwitcfellen - Thyroid hormone binding globuline - Transthyretine Activatie T4 tot T3 - Verwijdering één van vier jodiumatomen - Schildklierhormoonreceptor (THR): heterodimeer met retinoïnezuurreceptoren (nucleaire hormoonreceptorfamilie) - Verhoging basale metabolisme door expressie van UCP's en ontkoppeling oxidatieve fosforylering (warmteproductie) Hyperthyreoïdie (te snelle schildkliefucntie) - Slecht warmte verdragen, hoge lichaamstemperatuur Hypothyreoïdie (te lage schildklierfunctie) - Slecht koude verdragen, makkelijk afkoelen 9.4.12 HISTAMINE Mastcellen huid en basofiele granulocyten (WBC): mediator van inflammatie Maag: maagzuursecretie ↗ Huid: vasodilatatie & vaatpermeabiliteit ↗ (→ roodheid & ontsteking) Systemische allergische shock - Anaphylactische shock (sterke bloeddrukdaling) Lokale allergische reacties - Allergische rinitis (slijmvliezen neusholte) - Allergische conjunctivitis (ogen) - Urticaria (huid) - Astma (ademhalingswegen) Receptorspecifieke antihistaminica: ongemoeid laten maagzuursecretie

2016-2017

David Shen

2e bachelor Geneeskunde

HOOFDSTUK 10: N UCLEOTIDENMETA BOLISME 10.1 HO MEOSTA SE VA N RIB O- E N DE SOX Y RIBON U CL EOT IDE N Ribonucleotiden (XTP, XDP en XMP) zijn talrijker dan corresponderende desoxyribonucleotiden (dXTP, dXDP en dXMP) Omzetting is fluxbeperkende stap: ribonucleotidereductase (op het niveau van XDP) Gecomparimenteerd - Adenine-nucleotidetranslocator: ratio [ATP/ADP] in mitochondrionale matrix lager dan cytoplasma - [dXTP] lager in kern (verbruik) dan cytoplasma 10.2 P U RIN E SY N T HE SE 10.2.1 DE NOVO PURIN ESYN THESE Purineskelet: C = O (< CO2) 2 C (< formyl-THF) N (< aspartaat) 2 N (< glutamine) C = C - N (< glycine) PRPP (5"-fosforibosyl-1'-pyrofosfaat) (< pentose-fosfaatweg) als startpunt purinesynthese Purinosoom: multi-enzymcomplex dat kan associëren/dissociëren naargelang behoefte purinesynthese Negatieve fedback-inhibitie: - IMP, AMP en GMP op (ribose-5-fosfaat → PRPP →PRA) - AMP en GMP op (IMP → adenylosuccinaat/xanthylaat) AICAR (amino-imidazol-carboxamide-ribonucleotide) als purine-5'-mononucleotideanaloog activator AMP-sensitive proteïnekinase - Foute regulatie = onstaat obesitas & diabetes 10.2.2 SALVAGE WE G VAN PU RINESY NT HESE Lesh-Nyhan-syndroom (defect hypoxanthine-guaninefosforibosyltransferase) - Gedaalde salvageweg = stimulatie de novo purinesynthese (→ opstapeling toxische intermediairen) - Opstapeling AICAR in hersencellen met activatie AMP-kinase (→ neurologische stoornissen) - Psychomotorische achterstand, automutilatie, hyperurikemie, jicht en nierstenen - Behandeling tegen hyperurikemie: allopurinol Gain-of-function de novo-purinesynthese (defect PRPP-synthetase) - Hyperurikemie - Negatieve feed-back verloren en PRPP op hoog tempo aangemaakt Loss-of-function de novo-purinesynthese (defect adenylosuccinaatlyase) - Stapeling adenylosuccinaat (→ psychomotorische achterstand en autisme 10.2.3 AN TIMETABOLIET EN VAN PU RIN ESY NTHESE Medicament: Allopurinol

Grijpt in op metabolisme van: Purine

Doel: Voorkomen nieuwe jichtcrisis door remming xanthinedehydrogenase

Acyclovir Valacyclovir Azathioprine

Purine Purine Purine

(nucleotiden katabolisme) Herpes-simplex virus (HSV-2) remming door virale polymerase rem HIV en HSV-2 rem Immunosupressie bij bv. orgaantransplantatie

2016-2017

David Shen

2e bachelor Geneeskunde

10.3 P Y RIMI DIN E SY N T HE SE Allosterische feed-backinhibitie CTP: trifunctioneel GART (globale pyrimidinesynthese) & CTP-synthetase (evenwicht UTP ↔ CTP) Orotaatacidurie (defect UMP-synthase) - Opstapeling orotaat door niet-verwerking in UMP en urine-uitscheiding - Behandeling: diëet met extra UMP Malaria (Plasmodium faciparum) - Bevat geen pyruvaatdehydrogenase en citraatsynthase, parasiteert op ATP gastcellen - Oxidatieve fosforylering voor pyrimidinebiosynthese - Krijgt energierijke elektronen via dihydro-orotaatdehydrogenase (doelwit voor antimalariamiddelen) 10.4 SY N T HE SE VA N DN A -BOU WST E N E N 10.4.1 REDUCTIE VAN RIBOSE Ribonucleotidereductase als drugtarget tegen virus/tumorgroei: - Gemcitabine (cytosine-analoog): pancreas- en longkanker - Arabinoside (cytosine-analoog) en clofarabine (leukemie) 10.4.3 AN TIMETABOLIET EN VAN PYRIMIDIN ESYN THE SE Medicament: Ribavirine

Grijpt in op metabolisme van: Pyrimidine

Doel: Onderdrukking chronische Hepatitis C infecties en respiratoir syncytiëel virus

Fluorouracil (5-FU) Methotrexaat Trimethoprim Pyrimethanine

Pyrimidine Pyrimidine Pyrimidine Pyrimidine

Chemotherapie door zelfmoordinhibitie thydilaat synthase Chemotherpaie (competitive inhibitie DHF-reductase), rheumatoide arthritis Cytostaticum bacterieën (rem DHF-reductase) voor baceteriële infecties Cytostaticum malariaparasieten (rem DHF-reductase)

Colchicine/NSAID's ter bestrijding acue jichtcrisis (Podagra) Toxiciteit: - Beenmerg: verminderde hematopoëse; bloedarmoede, leukopenie, hypoplakketose - Crypten darmmucosa Tumorresistentie dmv genamplificatie DHF-reductase in minichromosomen of chromosoomcluster 10.5 K ATA BOLIS ME VA N N U CLE OT IDE N Jicht (gout/koningsziekte) (neerslag mononatriumuraat) - Omgevingsfactoren (purinen, alcoholconsumptie), leeftijd, geslacht (man >50 jaar) en erfelijkheid (uitscheiding urinezuur nier) - In samenkomst met diabetes, obesitas en metabool syndroom - Hoe hoger [urinezuur]plasma, hoe meer kans op chronische jicht - Primaire vormen van jicht: interactie predisponerende genen ↔ omgevingsfactoren - Secundaire vormen van jicht: gestegen productie (kanker) en afbraak (stralingsbehandeling) van purinen of defect nierexcretie - Naaldvormige kristallen in gewrichten, onder huid en nieren; hyperurikemie - Acute jichtcrisis: podagra (ontsteking eerste metatarsofalangeale gewricht) - Chronische jicht: tophi (chronische arthritis) & nierfalen - Behandeling: colchicine (remming polymerisatie microtubuli), NSAID's (niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen), verandering levenstijl & allopurinol (remmen XHD) ADA-SCID (severe combined immunodeficiency) (adenosinedeaminasedeficiëntie) - Recombinant enzym - T...