Sem4 - Metabolizm-lipidów PDF

Preview

Summary

Seminarium z biochemii...

Description

Metabolizm lipidów Charakterystyka lipidów 1.

związki organiczne o znaczeniu biologicznym



kwasy tłuszczowe i ich pochodne



cholesterol i jego pochodne



witaminy rozpuszczalne w tłuszczach

2.

nierozpuszczalne w wodzie

3.

w środowisku wodnym tworzą zróżnicowane struktury: pęcherzyki, liposomy, błony

4.

lipidy o charakterze estrów podlegają w organizmie procesom hydrolizy

Działanie kwasów tłuszczowych

Właściwości kwasów tłuszczowych

Zapotrzebowanie na tłuszcz dla każdego organizmu jest inne, jednak zaleca się, aby dzienne spożycie tłuszczów stanowiło 25-30 % dziennego zapotrzebowania na kalorię w diecie podstawowej. Niedobór tłuszczu w diecie może być przyczyną suchości skóry, stanów zapalnych skóry, osłabienia odporności, zaburzeń hormonalnym (kwasy tłuszczowe wchodzą w skład hormonów płciowych). Natomiast nadmiar tłuszczu prowadzi o otyłości i innych poważnych problemów zdrowotnych np. miażdżycy. Metabolizm lipidów

Od spożycia do przyswojenia lipidów mija ok. 12 godzin. Gdy posmakujemy tłuszcze mózg do ciała wysyła sygnał w postaci endokannabinoidów (substancja psychoaktywna podobna do występującej w marihuanie). Endokannabinoidy trafiają w mózgu do części zwanej wyspą. Tam one działają na receptory zwiększając chęć spożywania tłuszczy. Dlatego ciężko jest odmówić sobie kolejnych partii frytek czy chipsów. Takiej reakcji nie wywołują ani białka ani węglowodany. Tłuszcz trawiony jest głównie w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita grubego.

Spożycie węglowodanów powoduje wydzielenie insuliny (w celu zbicia poziomu cukru w organizmie), która ma wpływ na tępo odkładania się tłuszczu do komórek, czy też zahamowania rozkładu komórek tłuszczowych. Insulina jednak pobudza transport aminokwasów, więc działa silnie antykatabolicznie jeśli chodzi o białka. Tłuszcze są ważnym dostawcą energii dla organizmu - pokrywają nawet do 50% dziennego zapotrzebowania na energię. Są niezbędne do prawidłowego wchłaniania rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, E i K. Chociaż trawienie tłuszczów rozpoczyna się już w jamie ustnej i żołądku, są to jednak procesy o małym nasileniu. Decydująca faza trawienia zaczyna się dopiero w dwunastnicy. W żołądku dokonuje się natomiast przygotowanie do trawienia, czyli dokładne rozmieszanie treści pokarmowej i rozproszenie spożytego tłuszczu do niewielkich kropli. Faza ta zwana jest fazą emulsyfikacji. Po wlaniu się z żołądka do dwunastnicy papka pokarmowa miesza się z żółcią, która ma bardzo silne właściwości zmniejszania napięcia powierzchniowego. Żółć działa więc na tłuszcz podobnie jak dobry płyn do mycia naczyń, co tworzy tzw. emulsję złożoną z bardzo drobnych kropelek tłuszczu. Następnie do światła dwunastnicy zostają wydzielone produkowane w trzustce enzymy: lipaza trzustkowa, fosfolipaza i esterazy. Zadaniem ich jest rozłożenie wiązań chemicznych złożonych tłuszczów. Efektem rozkładu (hydrolizy) jest mieszanina elementarnych składników tłuszczów - kwasów tłuszczowych. Dopiero w tej postaci tłuszcz może być wchłaniany ze światła jelita do krwi i wykorzystywany przez organizm. Niestrawione resztki pokarmowe są wydalane w postaci kału podczas defekacji. Do dwunastnicy wydzielana jest również żółć zawierająca sole żółciowe, których zadaniem jest zemulgowanie tłuszczów, co czyni je bardziej podatnymi na działanie lipazy. Tłuszcze są trawione przez lipazę trzustkową (wraz z kolipazą), która działa tylko w fazie wodnej, więc tylko na powierzchni. W wyniku trawienia powstają wolne kwasy tłuszczowe i 2-monoacyloglicerol, które są formowane wraz z kwasami żółciowymi w micele. W tej formie są one transportowane do rąbka szczoteczkowego enterocytów i tam wchłaniane.

. Trawienie i wchłanianie lipidów W żołądku: -lipaza żołądkowa trawi niewiele TAG do 1,2-DAG i KT. Chętniej trawione są lipidy krótkie i nienasycone Kwasy tłuszczowe(KT) krótko- i średnio-łańcuchowe wchłaniane są przez ścianę żołądka do żyły wrotnej, gdzie wiązą się z albuminą osoczową i idą do wątroby, lub są wchłaniane przez komórki i spalane. KT długołańcuchowe idą do dwunastnicy. W jelicie cienki: Wątroba produkuje żółć, pęcherzyk żółciowy ją zagęszcza. Żółć powoduje emulgację lipidów i pokrycie nimi cząstek pokarmu, zobojętnienie treści, wydalanie cholesterolu, kwasów żółciowych i barwników żółciowych. Zawiera: Lipaza trzustkową, trypsyna aktywuje i kolipaza pomaga lipazie. Hydrolizuje tłuszcze zemulgowane TAG do 2-MAG Esteraza cholesterolowa aktywowana solami kwasów żółciowych rozkłada estry cholesterolu, który wchłaniamy. Trzustkowa fosfolipaza aktywowana trypsyną i rozkłada glicerofosfolipidy w lizofosfolipidy – wspomaga trawienie. Wchłanianie: 1-MAG – ulega dalszej hydrolizie 2-MAG – wchodzi do szlaku monoacyloglicerolowego(MAG) i staje się TAG dzięki syntetazie acylo-CoA. KT krótko i średnio łańcuchowe – tworzy acylo-CoA(zużycie ATP do AMP), który jest wykorzystywany do resyntezy TAG. Glicerol z jelita - idzie do żyły wrotnej Glicerol powstały w enterocytach – przechodzi do glicerolo-3-fosforany i jest używany do syntezy TAG.

Transport TAG i cholesterolu w krwi: TAG z jelita wchodzą w składnik chylomikronów (największe lipoproteiny - Lp) limfy i wędrują przewodem piersiowym, a nastęnie do układu krwionośnego. Lp=chylomikrony składa się z: -lipidowego rdzenia (TAG i estry cholesterolu) -warstwy powierzchownej (fosfolipidy i wolny chlesterol) -apolipoproteiny B(apoLp ) TAG z wątroby wysyła je w postaci VLDL(Lipoproteina bardzo małej gęstości) Chylomikrony i VLDL w krwioobiegu zyskują apoC i apoE. Wchłanianie TAG przez komórki ciała: Naczynia włośniczkowe mają LPL(lipazy lipoproteinowej), która pozwala na wchłanianie TAG do komórki. Kofaktorami hydroliz są fosfolipidy i apoC II. Pobiera 90% TAG i apoC z chylomikronu. ApoC staje się HDL (Lipoproteina wysokiej gęstości), ApoE pozostaje z chylomikronem i VLDL. Jeśli zostaną wychwycone przez wątrobę zostają hydrolizowane, jęsli nie zostaną schywytane to staję się LDL(Lipoproteina niskiej gęstości), które nadal może ulec degradacji w wątrobie. HDL syntetyzowane jest też w wątrobie. Wzrost syntezy TAG i wydzielanie VLDL występuje w stanie sytości, przy karmieniu węglowodanami (zwł. fruktozą), przy wysokim poziomie WKT, przy spożywaniu etanolu oraz przy wzroście stosunku insulina : glukagon.

Transport lipidów – lipoproteiny

Kwasy tłuszczowe o krótkich i średnio długich łańcuchach (do 12 węgli) oraz glicerol wchłaniają się z jelita do krwi i żyłą wrotną przedostają się do wątroby. Natomiast kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu węglowym, cholesterol, monoglicerydy oraz glicerol zamieniane są w ścianie jelita w triglicerydy; tworzą się chylomikrony i lipoproteiny VLDL (połączenia z białkami). Związki te uwalniane są do układu limfatycznego, skąd przechodzą do krwiobiegu i dalej tętnicami do tkanek. Lipoproteiny (jako transportery) dostarczają triglicerydy, cholesterol i fosfolipidy do wątroby, zapasowej tkanki tłuszczowej oraz pozostałych tkanek. Uwalnianie kwasów tłuszczowych z triglicerydów zawartych w lipoproteinach odbywa się z udziałem lipazy lipoproteinowej. Uwolnione kwasy tłuszczowe po przejściu przez błonę komórki mogą zostać wykorzystane jako materiał energetyczny lub do syntezy nowych triglicerydów, które gromadzą się w cytoplazmie w postaci kropelek tłuszczu albo zostają użyte do budowy membran.

Do odkładania tłuszczu przez nasz organizm w postaci tkanki tłuszczowej dochodzi w momencie nadmiaru substancji odżywczych, a więc wtedy, gdy nasz organizm nie jest w stanie wykorzystać w pełni spożytej przez nas energii w postaci jedzenia. W takim przypadku dochodzi do odłożenia tłuszczu. Bez względu na to czy są to tłuszcze, węglowodany czy białka. Jedyną różnicą między tymi makroskładnikami jest to że zarówno białka jak i tłuszcze (w porównaniu do węglowodanów) muszą przebyć „dłuższą” drogę, żeby mogły być wykorzystane w postaci energii przez nasze mięśnie lub odłożone Lipoproteiny Lipoproteina – to wielkocząsteczkowy kompleks zbudowany z: 

hydrofobowego rdzenia lipidowego, który zawiera estry cholesterolu i trójglicerydy oraz



polarnej powłoki zawierającej fosfolipidy, wolny cholesterol i

białka, określane mianem apoliporotein, które odgrywają ważną rolę w metabolizmie i transporcie lipidów. Wyróżniamy cztery frakcje lipoprotein osocza krwi: 

dużej zawartości trójglicerydów:



chylomikrony



VLDL



o dużej zawartości cholesterolu:



HDL, LDL

Lipazy - grupa enzymów należących do hydrolaz. Hydrolazy wykazują niewielką specyficzność i katalizują rozkład estrów, utworzonych przez kwasy o krótkim i długim łańcuchu, nasycone i nienasycone, oraz alkohole mające łańcuch krótki lub długi, jedno- lub wielowodorotlenowe. Rodzaje lipaz - Lipazy (EC 3.1.1. ): 

lipaza językowa (lipaza kwasostabilna)



lipaza żołądkowa



lipaza wątrobowa



lipaza trzustkowa- najwazniejsza



lipaza jelitowa



lipaza lipoproteinowa



lipaza hormonozależna



esteraza cholesterolowa



fosfolipazy (A-D)



sfingomielinazy

Lipazy (Hydrolazy estrów karboksylowych) zawierają katalityczną triadę Ser-Asp/Glu-His Mobilizacja kwasów tłuszczowych w adipocytach jest indukowana hormonalnie.

Synteza wolnych kwasów tłuszczowych 1.

lokalizacja: cytoplazma

2.

substraty: acetylo-CoA, NADPH+H+

3.

źródła acetylo-CoA: białka, lipidy, węglowodany

4.

źródła NADPH+H+: cykl pentozofosforanowy, enzym jabłczanowy

5.

enzym: syntaza kwasów tłuszczowych

Transport acetylo – CoA Acetylo-CoA, który powstaje w mitochondrium, zostaje przeniesiony do cytozolu w postaci cytrynianu, po kondensacji ze szczawiooctanem. W cytozolu liza cytrynianowa zależna od ATP rozszczepia cytrynian do acetyloCoA i szczawiooctanu. Następnie szczawiooctan p rzekształcany jest do jabłczanu, a ten następnie zostaje przekształcony do pirogronianu, który wraca do mitochondrium. Podczas dekarboksylacji jabłczanu powstaje NADPH, który wykorzystywany jest w biosyntezie kwasów tłuszczowych. Dodatkowy NADPH potrzebny do tej syntezy pochodzi ze szlaku pentozofosforanowego.

Biosynteza kwasów tłuszczowych 

Biosynteza kwasów tłuszczowych - liponeogeneza



Reakcje biochemiczne, prowadzące do powstania kwsaów tłuszczowych z jednostek acetylo-CoA.



Synteza kwasów tłuszczowych zachodzi w cytozolu.



Przeciętny dorosły człowiek jest zdolny do syntezy 2 mg kwasów tłuszczowych w ciągu minuty, w przeliczeniu na 1 kg masy ciała.

Synteza nasyconych kwasów tłuszczowych o parzystej liczbie atomów węgla. Pierwszym etapem syntezy jest karboksylacja acetylo-CoA do malonylo-CoA, katalizowana przez karboksylazę acetylo-CoA. Następnie acetylo-CoA łączy się z białkowym nośnikiem grup acylowych (ACP), w wyniku czego powstaje acetylo-ACP , a z malonylo-CoA powstaje malonylo-ACP. Następnym etapem są cykle elongacji, które można podzielić na 4 fazy (kondensacja, redukcja, odwodnienie, redukcja). Pierwszy z cykli wygląda następująco: 1. Kondensacja 2-węglowego acetylo-ACP i 3-węglowego malonylo-ACP do 4-węglowego acetoacetylo-ACP. Podczas tej reakcji zostaje odłączony jeden ACP oraz CO2. Enzym katalizujący ten etap to enzym kondensujący acylomalonylo-ACP 2. Redukcja acetoacetylo-ACP do D-3-hydroksybutyrylo-ACP, podczas której wykorzystywana jest jedna cząsteczka NADPH. Enzym - reduktaza beta-ketoacylo-ACP. 3. Odwodnienie D-3-hydroksybutyrylo-ACP do krotonylo-ACP. Enzym- dehydrataza 3-hydroksyacylo-ACP. 4. Redukcja krotonylo-ACP do butyrylo-ACP, podczas której zostaje wykorzystana kolejna cząsteczka NADPH. Enzym: reduktaza enoilo-ACP W następnym obrocie cyklu kondensacji ulega 4-węglowy butyrylo-ACP i malonylo-ACP, w wyniku czego powstaje związek 6-węglowy. Cykle zachodzą, aż do powstania 16-węglowego palmitoilo-ACP, który nie może być dalej wydłużany i pod wpływem enzymu tioesteraza enzymu ulega hydrolize do palmitynianu i ACP. Synteza nasyconych kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla W biosyntezie nasyconych kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla zamiast malonylo-ACP występuje propionylo-ACP. Podczas elongacji kwasów tłuszczowych zawierających więcej niż 16 atomów węgla, wydłużany kwas tłuszczowy związany jest z CoA, a nie z ACP. U eukariotów tworzenie wiązań podwójnych w cząsteczkach acetylo-CoA zachodzi dzięki enzymom zawartym w siateczce śródplazmatycznej gładkiej. Reakcja wygląda następująco: nasycony acylo-CoA + NADH + H + + O2 → jednonienasycony acylo-CoA + NAD+ + 2 H2O Aby wytworzyć kwas wielonienasycony, reakcja ta musi zostać powtórzona. U ssaków nie występują enzymy katalizujące reakcje tworzenia wiązań podwójnych przy atomie węgla dalszym niż C-9, dlatego nie są one zdolne do syntezy kwasu linolowego ani linolenowego. Kwas arachidonowy może być tworzony z kwasu linolowego, wyjątkiem jest rodzina kotów, u których taka przemiana jest niemożliwa ze względu na brak odpowiedniego układu enzymatycznego. Utlenianie kwasów tłuszczowych- β-oksydacja 1.

lokalizacja: cytoplazma

2.

substraty: acetylo-CoA, NADPH+H+

3.

źródła acetylo-CoA: białka, lipidy, węglowodany

4.

źródła NADPH+H+: cykl pentozofosforanowy, enzym jabłczanowy

5.

enzym: syntaza kwasów tłuszczowych

WTF?

Proces β-oksydacji zachodzi w macierzy mitochondrilanej u eukariotów i w cytozolu u prokariotów. Transport przez błonę wewnętrzną mitochondrium poprzedzony jest aktywacją kwasu tłuszczowego, polegającą na utworzeniu przez niego wiązania tioestrowego z CoA i powstaniem acylo-CoA. Transport cząsteczek acylo-CoA zawierających łańcuchy mające do 10 atomów węgla zachodzi bezpośrednio przez błonę mitochondrialną. Cząsteczki o dłuższych łańcuchach przechodzą przez wewnętrzną błonę mitochondrium po sprzężeniu z cząsteczką karnityny. Bierze w tym udział acylotransferaza karnitynowa I znajdująca się na zewnętrznej powierzchni wewnętrznej błony oraz acylotransferaza karnitynowa II umiejscowiona na wewnętrznej powierzchni błony (od strony matriks).

Karnityna Karnityna jest czwartorzędową zasadą amoniową tworzoną z aminokwasów lizyny i metioniny. W komórkach służy jako przenośnik kwasów tłuszczowych z cytozolu do mitochondriów, podczas rozkładu tłuszczów w celach energetycznych. Jest w sprzedaży jako suplement diety.

Nazwa systematyczna : kwas 3-hydroksy-4-(trimetylo-amonio) butanowy Acetylo-CoA 

Grupa acetylowa jest grupą funkcyjną o wzorze chemicznym -C (O) CH3. Grupa acylowa jest także grupą funkcyjną o wzorze chemicznym –C (O) R, gdzie grupa R jest łańcuchem bocznym kwasu tłuszczowego. Jest użyteczny w produkcji energii poprzez konwersję do acetylo-CoA.



Acetylo-CoA lub acetylo-koenzym A jest ważną cząsteczką zaangażowaną w metabolizm białek, węglowodanów i lipidów. Jest przydatny w dostarczaniu acetylowej grupy funkcyjnej do cyklu Krebsa do produkcji energii. Tam acetylo-CoA utlenia się, wytwarzając ATP.



Acetylo-CoA powstaje z połączenia kilku aminokwasów, pirogronianu i kwasów tłuszczowych. Acetylowanie CoA daje acetylo CoA, a dzieje się to poprzez glikolizę węglowodanów i β-utlenianie kwasów tłuszczowych. Ta cząsteczka ma wiązanie tioestrowe, które jest wysoce reaktywne ze względu na wysoką zawartość energii. Hydroliza tego wiązania tioestrowego jest egzoergiczna (uwalnia energię do otoczenia).

Po wprowadzeniu acetylo-CoA do cyklu Krebsa, utlenia się do dwutlenku węgla (CO2) i wody (H2O). I to utlenianie uwalnia energię, która jest następnie wychwytywana jako cząsteczki ATP i GTP. Jeden acetylo-CoA pomaga wytworzyć 11 ATP i jeden GTP Acylo-CoA 

Acyl CoA jest ważną cząsteczką stosowaną w metabolizmie kwasów tłuszczowych. To grupa koenzymów. Ten związek ma koenzym A przyłączony do łańcucha kwasu tłuszczowego. Jest to związek tymczasowy, który łatwo rozkłada się na koenzym i kwas tłuszczowy.



Związek Acyl CoA jest bardzo ważny w produkcji energii przez zwierzęta, ponieważ przekształca się w acetylo CoA i wchodzi w cykl Krebsa w celu wytworzenia ATP i GTP.



β-utlenianie acylo-CoA powoduje wytwarzanie acetylo-CoA.



Podczas tworzenia acylowej cząsteczki CoA kwas tłuszczowy podlega dwuetapowej reakcji aktywacji kwasu tłuszczowego. Synteza Acylo-CoA katalizuje tę reakcję. W pierwszym etapie kwas tłuszczowy wypiera grupę difosforanową cząsteczki ATP (cząsteczka ATP jest cząsteczką trifosforanu) i w ten sposób wytwarza AMP (monofosforan adenozyny). W drugim etapie koenzym A wypiera część AMP cząsteczki, tworząc acylowy CoA.

ß-oksydacja nasyconych kwasów tłuszczowych β-oksydacja (β-oksydacja Knoopa) – szereg reakcji przekształcenia kwasów tłuszczowych w -

acetylokoenzym A (acetylo-CoA) w przypadku kwasów tłuszczowych o parzystej liczbie węgli oraz

-

acetylo-CoA i propionylo-CoA, gdy liczba atomów węgla jest nieparzysta.

-

Reakcje β-oksydacji polegają na takich przemianach by rozczepić "dłuższy" acylo-CoA na acetylo-CoA i acylo-CoA "krótszy", po czym rozpocząć proces od początku, aż do momentu gdy powstają dwie cząteczki acetylo-CoA w przypadku kwasów tłuszczowych o parzystej liczbie węgli lub propionylo-CoA i acetylo-CoA w

przypadku kwasów o nieparzystej liczbie węgli. β-oksydacja obejmuje następujące reakcje, zachodzące cyklicznie: -

1. Utlenianie (za pomocą dehydrogenazy acylo-CoA) acylo-CoA do trans-Δ2-enoilo-CoA z wytworzeniem FADH2.

-

2. Uwodnienie trans-Δ2-enoilo-CoA do 3-hydroksyacylo-CoA za pomocą enzymu hydrataza enoilo-CoA.

-

3. Utlenienie 3-hydroksyacylo-CoA do 3-ketoacylo-CoA za pomocą dehydrogenazy hydroksyacylo-CoA i wytworzeniem NADH.

-

4. Tiolaza 3-ketoacylo-CoA przez drugą cząsteczkę CoA i wytworzenie acylo-CoA skróconego o dwa atomy węgla oraz acetylo-CoA. Katalizatorem tej reakcji jest β-ketotiolaza.

-

Cząsteczka acylo-CoA następnie ponownie ulega reakcjom 1-4.

-

Jeśli kwas tłuszczowy miał parzystą liczbę atomów węgla, to pod koniec ostatniego cyklu acylo-CoA ma 4 atomy węgla i jest rozszczepiany na 2 cząsteczki acetylo-CoA. W przypadku kwasów o nieparzystej liczbie węgla, acylo-CoA zawiera 5 atomów węgla i rozszczepia się na trzywęglowy propionylo-CoA oraz dwuwęglowy acetylo-CoA. U kręgowców propionylo-CoA przekształcany jest poprzez metylomalonylo-CoA do bursztynylo-CoA, który może zostać włączony do cyklu kwasów trójkarboksylowych Krebsa (w innych organizmach propionylo-CoA może być np. katabolizowany do octanu).

-

U roślin powstały acetylo-CoA wchodzi w cykl glioksalowy, w wyniku którego zostaje przekształcony w szczawiooctan.

β-oksydacja nienasyconych kwasów tłuszczowych angażuje dodatkowe enzymy, nieuczestniczące w βoksydacji nasyconych kwasów tłuszczowych. Jeśli kwas tłuszczowy posiada wiązania podwójne przy nieparzystych atomach węgla, β-oksydacja zachodzi tak samo, jak w przypadku kwasów nasyconych do momentu pojawienia się w trzecim cyklu cis-Δ3-enoilo-CoA. Związek ten zostaje wtedy przekształcony przy udziale izomerazy w trans-Δ2-enoilo-CoA, który ulega dalszym reakcjom. W przypadku kwasów wielonienasyconych, mających wiązania podwójne przy parzystych atomach węgla, na jednym z etapów βoksydacji powstaje 2,4-dienoilowy związek pośredni, który jest przekształcany przez reduktazę 2,4-dienoiloCoA w cis-Δ3-enoilo-CoA, który następnie zostaje przekształcony przez izomeraz...